文/ Christian Knopf, Axel Friese

實(shí)現(xiàn)更優(yōu)秀過(guò)程的關(guān)鍵

文/ Christian Knopf, Axel Friese

過(guò)程分析技術(shù)（PAT）如今已經(jīng)滲透到藥品生產(chǎn)的每個(gè)方面——加強(qiáng)對(duì)過(guò)程的理解、達(dá)成更高的過(guò)程可靠性，以及減少?gòu)U品：PAT技術(shù)能夠達(dá)成這些目標(biāo)，并能做得更好。

自從美國(guó)食品藥品管理局（FDA） 早 在2003年決定在藥品生產(chǎn)當(dāng)中結(jié)合更多的過(guò)程分析技術(shù)以來(lái)，相關(guān)情形已經(jīng)有了很大改變。但是，PAT倡導(dǎo)活動(dòng)的目標(biāo)并沒(méi)有改變：直至今日，其目標(biāo)仍然是優(yōu)化藥品生產(chǎn)和增進(jìn)對(duì)過(guò)程的理解。在這段時(shí)期當(dāng)中，市場(chǎng)上出現(xiàn)了適合這一應(yīng)用領(lǐng)域且品類(lèi)豐富的技術(shù)和傳感器產(chǎn)品?？傮w來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA的這項(xiàng)倡導(dǎo)活動(dòng)并沒(méi)有對(duì)儀表類(lèi)型做出任何明確的區(qū)別對(duì)待，只要儀表輸出信號(hào)可用于獲取有關(guān)關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)和質(zhì)量屬性的結(jié)論即可。從這方面來(lái)講，過(guò)程分析技術(shù)與“普通”測(cè)量技術(shù)之間的界限是完全不定形的。

在許多情況下，即使造粒過(guò)程當(dāng)中一套簡(jiǎn)單的產(chǎn)品溫度測(cè)量系統(tǒng)也能與依照PAT的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)運(yùn)作。一些更為精密的光學(xué)測(cè)量手段，諸如拉曼(Raman)光譜測(cè)量或近紅外線(xiàn)（NIR）測(cè)量，都屬于藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的著名技術(shù)；但是，可以觀(guān)察到，這一類(lèi)型復(fù)雜系統(tǒng)在生產(chǎn)例行應(yīng)用的接受速度相對(duì)較為緩慢。這是因?yàn)槠浼夹g(shù)實(shí)施、方法開(kāi)發(fā)和校驗(yàn)均非常昂貴，而高昂的成本正在打消許多生產(chǎn)經(jīng)理投資于PAT解決方案的念頭。盡管實(shí)時(shí)測(cè)量可以加快過(guò)程進(jìn)度和保留資源。

但是，許多公司正在重新思考自己在這一理念方面的定位。全力投入在研究和創(chuàng)新的制藥公司特別能意識(shí)到PAT儀表的益處，并且正在就其應(yīng)用開(kāi)展深入的工作。例如，這方面的工作已經(jīng)促使NIR技術(shù)成為了一些應(yīng)用的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，如混合器監(jiān)測(cè)應(yīng)用。而且，在近5年以來(lái)，這已經(jīng)為Glatt Integrated Process Solutions公司的PAT解決方案帶來(lái)了急劇的需求增長(zhǎng)。Glatt公司是一家一體化過(guò)程解決方案專(zhuān)業(yè)廠(chǎng)商，其解決方案用于粉末固體產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、加工和制造，這家公司在過(guò)程鏈條的每一個(gè)環(huán)節(jié)上都為客戶(hù)提供著支持。多年以來(lái)，這家公司一直在致力于做好過(guò)程分析技術(shù)。采用過(guò)程分析方法的優(yōu)點(diǎn)特別清晰明了：加強(qiáng)對(duì)過(guò)程的理解、達(dá)成更高的過(guò)程可靠性，以及達(dá)到可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。這些好處在實(shí)時(shí)測(cè)量當(dāng)中最容易看到：首先，在過(guò)程開(kāi)發(fā)、過(guò)程轉(zhuǎn)移和過(guò)程優(yōu)化期間可以節(jié)約各類(lèi)資源。

圖片來(lái)源∶ Glatt, Graphic∶ Sch?fer

其次，由于可以在過(guò)程運(yùn)行當(dāng)中，針對(duì)參數(shù)設(shè)置值的影響做出直接監(jiān)測(cè)并實(shí)時(shí)顯示，就可以更快速地識(shí)別確定最優(yōu)工藝參數(shù)。因此，許多客戶(hù)還會(huì)使用PAT技術(shù)來(lái)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案；也就是說(shuō)，那些FDA所要求的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

持續(xù)性獲益于PAT技術(shù)

目前，PAT技術(shù)主要應(yīng)用于過(guò)程控制：關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以實(shí)時(shí)顯示，這樣，如果過(guò)程期間超出了預(yù)先確定的限值，設(shè)備操作者就可以有充裕的時(shí)間對(duì)過(guò)程進(jìn)行干預(yù)。最后，PAT還可以加入到控制回路當(dāng)中，在產(chǎn)品具體目標(biāo)值達(dá)到時(shí)啟動(dòng)特定的過(guò)程階段，讓操作者可以達(dá)到可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量水平。過(guò)程分析事實(shí)上是集成智能化先進(jìn)過(guò)程指導(dǎo)戰(zhàn)略不可或缺的要素之一。為了降低用戶(hù)的技術(shù)實(shí)施、方法開(kāi)發(fā)和校驗(yàn)成本，Glatt公司在過(guò)程分析方法的開(kāi)發(fā)進(jìn)程中與各個(gè)專(zhuān)業(yè)公司開(kāi)展了合作。通過(guò)這樣的合作，Glatt公司與合作伙伴Innopharma Technology、Parsum、Sentronic和Tews Elektronik合作提供了一體化PAT解決方案，這一方案滿(mǎn)足了固體產(chǎn)品生產(chǎn)的所有當(dāng)前要求：例如，可測(cè)定和顯示產(chǎn)品水份、粒徑及其分布，還有化學(xué)成份和藥品混合物的濃度以確定混合過(guò)程的均勻度。

Innopharma Technology開(kāi)發(fā)了一套直接成像系統(tǒng)，用于對(duì)顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內(nèi)的分布進(jìn)行實(shí)時(shí)、非破壞性的測(cè)量。Parsum作為一家顆粒物測(cè)量技術(shù)專(zhuān)業(yè)廠(chǎng)商，開(kāi)發(fā)了IPP 80型探頭，用于測(cè)量制藥過(guò)程當(dāng)中粉末劑、片劑或粒劑內(nèi)的粒徑分布。

這臺(tái)光譜儀采用了Sentronic公司的漫射近紅外線(xiàn)反射光譜技術(shù)，并且多年來(lái)針對(duì)這項(xiàng)技術(shù)在制藥業(yè)的應(yīng)用進(jìn)行了持續(xù)優(yōu)化。用于過(guò)程實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的一套Tews Elektronik公司微波技術(shù)系統(tǒng)連續(xù)測(cè)量著顆粒物和粒劑的表面水份和核心水分，并且不受其粒徑、顏色或密度變化的影響。這些精密測(cè)量結(jié)果能以毫秒級(jí)速度取得。

合作伙伴及其經(jīng)驗(yàn)

融入系統(tǒng)制造的一體化解決方案

圖片來(lái)源∶ Innopharma

圖片來(lái)源∶ Parsum

圖片來(lái)源∶ Sentronic

圖片來(lái)源∶ Tews Electronic

Innopharma Technology公司開(kāi)發(fā)了一套直接成像系統(tǒng)，為顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內(nèi)的分布提供一種實(shí)時(shí)、非破壞性的測(cè)量手段。這家公司還開(kāi)發(fā)了用于水份測(cè)量和成份含量測(cè)量的近紅外線(xiàn)（NIR）系統(tǒng)。

Parsum為系統(tǒng)提供了在線(xiàn)顆粒物探頭，并擁有15年以上的制藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，已有300多套系統(tǒng)在全球各地投入使用。Parsum的測(cè)量技術(shù)由于采用了在線(xiàn)分散方法，所以特別良好地適用于流化床設(shè)備。專(zhuān)為制藥業(yè)開(kāi)發(fā)的探頭（IPP 80-P）符合所有法規(guī)要求。

Sentronic公司自1993年創(chuàng)建以來(lái)，一直在光譜儀領(lǐng)域開(kāi)展業(yè)務(wù)。其主要聚焦于近紅外線(xiàn)（NIR）波段漫反射率技術(shù)的應(yīng)用。由于針對(duì)固體生產(chǎn)所典型的工藝步驟來(lái)說(shuō)，漫射近紅外線(xiàn)反射光譜儀都屬于優(yōu)異的應(yīng)用技術(shù)，因此多年以來(lái)，相關(guān)系統(tǒng)解決方案一直在針對(duì)制藥行業(yè)的嚴(yán)格要求持續(xù)優(yōu)化。Sentronic公司目前已成為眾多各種規(guī)模制藥公司在PAT技術(shù)實(shí)施領(lǐng)域各個(gè)環(huán)節(jié)的合作伙伴。

Tews Elektronik一直在與Glatt公司合作開(kāi)發(fā)一款可供流化床系統(tǒng)和干燥器在線(xiàn)使用的顆粒物/粒劑水份實(shí)時(shí)測(cè)量系統(tǒng)。本套PAT系統(tǒng)就是在Tews公司為制藥應(yīng)用深入開(kāi)發(fā)的微波系統(tǒng)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)成功的。這家公司在本市場(chǎng)已經(jīng)活躍了45年以上，并且是水份測(cè)量設(shè)備的全球領(lǐng)先制造商之一，已有超過(guò)6 000套系統(tǒng)正在使用當(dāng)中。

PAT的最佳價(jià)值實(shí)現(xiàn)時(shí)機(jī)

這項(xiàng)技術(shù)測(cè)量混合均勻度的能力對(duì)混合過(guò)程特別有用：可用于確定最優(yōu)混合在什么時(shí)候達(dá)成，或者用于確定是否存在不符合期望的分隔效應(yīng)？粒徑和粒徑分布在諸如造粒、包衣或?；^(guò)程當(dāng)中尤顯重要。特別是在流化床包衣階段，粒徑變化一直是重要的PAT參數(shù)，因?yàn)樗幬锶芙馓匦耘c顆粒物的粒徑分布有著直接的關(guān)聯(lián)。在干燥過(guò)程當(dāng)中，產(chǎn)品殘留水份對(duì)過(guò)程終點(diǎn)時(shí)間和停機(jī)有著決定性的影響。同時(shí)，在連續(xù)過(guò)程當(dāng)中，PAT的應(yīng)用在2個(gè)方面具有重要意義：作為控制系統(tǒng)，PAT不僅能確保整個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程持續(xù)期間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致，而且能夠在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)排出那些不符規(guī)格的物料。在實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中，特別是包衣過(guò)程中的粒徑測(cè)量或轉(zhuǎn)子過(guò)程當(dāng)中的剩余水份測(cè)量，都證明了實(shí)時(shí)測(cè)量功能提供的優(yōu)點(diǎn)。

但是，操作者只有在控制系統(tǒng)的控制回路是閉環(huán)的情況下，才能充分享受PAT儀表帶來(lái)的益處。就Glatt公司的Modcos連續(xù)過(guò)程系統(tǒng)而言，早在開(kāi)發(fā)階段，就計(jì)劃將PAT技術(shù)集成到專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的軟件系統(tǒng)Glatt View Conti當(dāng)中。在連續(xù)運(yùn)行系統(tǒng)當(dāng)中，整個(gè)系統(tǒng)的產(chǎn)品可追溯性尤其重要。通過(guò)在關(guān)鍵過(guò)程步驟后在目標(biāo)區(qū)域采用PAT，可以檢測(cè)出不合規(guī)模的原料，并真正地在下游過(guò)程當(dāng)中全程追蹤，并在過(guò)程生產(chǎn)線(xiàn)的終端予以廢棄?？偠灾?，PAT工具能夠減少?gòu)U品數(shù)量、縮短過(guò)程用時(shí)，并有助于達(dá)成可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。

此外，在產(chǎn)品和過(guò)程開(kāi)發(fā)前期以及過(guò)程轉(zhuǎn)移期間應(yīng)用PAT技術(shù)可以減少這些開(kāi)發(fā)階段所耗費(fèi)的原料和時(shí)間資源。PAT還有助于提升自動(dòng)化程度和減少潛在操作者失誤的風(fēng)險(xiǎn)。最終，過(guò)程分析技術(shù)有利于實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)產(chǎn)品放行，從而為自動(dòng)化批次產(chǎn)品放行鋪平了道路。

訪(fǎng)談

過(guò)程和產(chǎn)品展望

? Knopf先生，批過(guò)程PAT儀表與連續(xù)過(guò)程的有什么差別？

CHRISTIAN KNOPF：就這兩者而言，PAT都可以用于過(guò)程控制和監(jiān)測(cè)用途。在批過(guò)程當(dāng)中，PAT可以用于啟動(dòng)特定過(guò)程階段或確定這些階段的終點(diǎn)。例如，如果在一個(gè)干燥過(guò)程當(dāng)中，殘余濕度達(dá)到了某個(gè)定義過(guò)的水平，則此項(xiàng)信息可以設(shè)置為干燥機(jī)的停機(jī)衡量標(biāo)準(zhǔn)。

? 這樣看來(lái)，在連續(xù)過(guò)程當(dāng)中，PAT更多涉及到產(chǎn)品質(zhì)量嗎？

CHRISTIAN KNOPF：在連續(xù)過(guò)程當(dāng)中，操作者想要并必須確保產(chǎn)品質(zhì)量在任何時(shí)候都保持穩(wěn)定一致。在最理想的狀況下，PAT儀表在連續(xù)過(guò)程當(dāng)中應(yīng)一直在線(xiàn)，也就是說(shuō)，一直在產(chǎn)品流體內(nèi)使用，這就是為什么有時(shí)候需要探頭連續(xù)運(yùn)行數(shù)周而不進(jìn)行清潔。這意味著要求具備自我監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)理念。在連續(xù)過(guò)程當(dāng)中，產(chǎn)品和過(guò)程信息可以在多個(gè)核查點(diǎn)確定，也意味著接受測(cè)量產(chǎn)品的信息覆蓋量非常大。不管哪些信息對(duì)質(zhì)量有著關(guān)鍵性的意義，PAT系統(tǒng)都可以用于特定的用途。

本文作者C. Knopf系PAT專(zhuān)家，A. Friese系Glatt公司營(yíng)銷(xiāo)部部長(zhǎng)。