武鳳梅+王浩

摘 要：目的：建立一種珍菊降壓片工藝制備方法和鹽酸可樂定含量、分散度檢測(cè)，確定一條最佳生產(chǎn)工藝路線和工藝參數(shù)，為珍菊降壓片中主要成分為鹽酸可樂定含量均勻度達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求提供依據(jù)。結(jié)果：確定該產(chǎn)品生產(chǎn)過程分散工藝參數(shù)控制，珍菊降壓片質(zhì)量穩(wěn)定。結(jié)論：該工藝方法制備珍菊降壓片質(zhì)量穩(wěn)定，可作為珍菊降壓片生產(chǎn)工藝參考。

關(guān)鍵詞：珍菊降壓片；鹽酸可樂定；分散工藝；質(zhì)量研究

珍菊降壓片為中西藥復(fù)方制劑，主要組成成分為野菊花膏粉、珍珠層粉、鹽酸可樂定、氫氯噻嗪、蘆丁及CMS-Na、微晶纖維素。在臨床上具有降壓效果平穩(wěn)，療效確切，具有較好的市場(chǎng)占有率。

珍菊降壓片的產(chǎn)品處方中鹽酸可樂定具有中樞降壓作用，且其含量少，每片僅為30μg，是整片產(chǎn)品的1/9000，但療效作用強(qiáng)，由于加入量比例懸殊，而且鹽酸可樂定在制粒及加熱過程中容易被復(fù)雜的中藥提取成分撲捉，以致測(cè)定含量偏低（已有大量事實(shí)佐證），產(chǎn)品生產(chǎn)工藝對(duì)鹽酸可樂定的含量及含量均勻度尤為關(guān)鍵。為此我們從珍菊降壓片生產(chǎn)過程中鹽酸可樂定的分散工藝以及鹽酸可樂定含量均勻度測(cè)定方法進(jìn)行了研究，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、完善檢驗(yàn)細(xì)節(jié)，解決檢驗(yàn)鹽酸可樂定的含量及含量均勻度工藝及檢驗(yàn)過程的影響因素。具體實(shí)驗(yàn)內(nèi)容如下：

1 鹽酸可樂定分散工藝優(yōu)化

1.1 生產(chǎn)設(shè)備

JHZ-250C高效濕法顆粒機(jī)（浙江鍵牌藥業(yè)機(jī)械制造有限公司）、YK-160搖擺顆粒機(jī)（常州市常溪干燥設(shè)備有限公司）、1-SC-040沸騰干燥機(jī)（常州恒干干燥設(shè)備有限公司）、HZD-2000自動(dòng)提升料斗混合機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）、ZPT-40壓片機(jī)（北京翰林航宇科技發(fā)展股份公司）

1.2 物料

野菊花膏粉、珍珠層粉、鹽酸可樂定、氫氯噻嗪、蘆丁、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉。

1.3 制備工藝

原制備工藝描述：取野菊膏、珍珠層粉、氫氯噻嗪、蘆丁混勻；另加70%乙醇適量溶解鹽酸可樂定，將乙醇液均勻拌入上述混合粉中，反復(fù)攪拌后，制成顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑適量，壓制成26000片，包薄膜衣，即得。

改進(jìn)工藝：采取液-固二次分散的方法。

混合：氫氯噻嗪（100目）、蘆?。?00目）、微晶纖維素（100目）、羧甲淀粉鈉（100目）、珍珠層粉（120目）及野菊膏（100目）倍量稀釋混合均勻。置于三維混合機(jī)中混合30分鐘。置于濕法制粒機(jī)中攪拌與制粒同時(shí)開啟干混3分鐘。

制軟材：稱取干燥至恒重的處方量鹽酸可樂定，用94%乙醇溶解（需要攪拌4-6分鐘），用蠕動(dòng)泵加于上述只開啟攪拌槳的濕法制粒機(jī)的混合物料中。再用15mL94%乙醇分2次洗滌玻璃棒和容器，洗滌液體加入到軟材中，混合2分鐘，得軟材。

制粒：將濕法制粒機(jī)的攪拌與制粒同時(shí)開啟濕法制粒5分鐘；再將濕法制粒機(jī)中顆粒全部轉(zhuǎn)移至制粒機(jī)（24目）中，反復(fù)制粒3次，得顆粒。

干燥、整粒、壓片，每片凈重0.265g。

使用改進(jìn)工藝生產(chǎn)得珍菊降壓片三批：20160901、20160902、20160903。

2 鹽酸可樂定含量及含量均勻度

2.1 儀器

高效液相色譜儀：型號(hào)：RID-10A，廠家：島津，配有四元梯度泵及UV檢測(cè)器。

2.2 試藥

鹽酸可樂定對(duì)照品，中國(guó)藥品生物制品檢定研究院，批號(hào)：100071-199905），乙腈（色譜純），純化水，氫氧化鈉試液，0.01mol/L鹽酸，等分析純?cè)噭?/p>

2.3 鹽酸可樂定含量檢測(cè)

照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2015年版第四部附錄0512）。

2.3.1 色譜條件

色譜柱：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.22%辛烷磺酸鈉（以磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.7，調(diào)節(jié)時(shí)保持pH在2.50-2.70之間，不宜超過2.70）-甲醇-乙腈（進(jìn)口或國(guó)藥品牌）（65：20：15）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。理論塔板數(shù)按鹽酸可樂定峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

2.3.2 對(duì)照品、供試品溶液的制備

（1）對(duì)照品溶液的制備

取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸可樂定對(duì)照品約10mg（可不干燥），精密稱定，置100mL容量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶解并稀釋至刻度。再精密吸取上述溶液適量，用0.01mol/L鹽酸稀釋成每1mL含鹽酸可樂定1μg對(duì)照品溶液。

（2）供試品溶液的制備

取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于1片量），置25mL的容量瓶中，加適量水使溶解，超聲處理10分鐘，加25mL水使溶解，超聲處理10min，冷卻并加水至刻度。

離心（3000r/min），輕取出離心管不得震動(dòng)，小漏斗7cm（快速）濾紙濾過。

精密加入氫氧化鈉試液5mL（振搖均勻），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后用0.01mol/L鹽酸20mL提取（第一次萃取強(qiáng)烈振搖10分鐘（近乳化），靜置分液；最后一次20mL鹽酸提取強(qiáng)烈振搖10分鐘（近乳化）分層后立即油水分離，其他步驟強(qiáng)烈振搖5分鐘即可），作為供試品液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定含量。

2.4 供試品含量均勻度測(cè)定

取本品15片（多5片備用），分別研細(xì)，用25mL水分多次，轉(zhuǎn)移至50mL的離心管中，振搖溶解，超聲處理10分鐘（超聲儀功率越大越好，否則延長(zhǎng)超聲時(shí)間。目測(cè)不得出干粉或不溶大固體團(tuán)塊），冷卻。

離心（3000r/min）10分鐘，輕取出離心管不得震動(dòng)，小漏斗7cm（快速）濾紙濾過。

精密加入氫氧化鈉試液5mL（振搖均勻），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后，用0.01mol/L鹽酸20mL提?。ǖ谝淮屋腿?qiáng)烈振搖10分鐘（近乳化），靜置分液；最后一次20mL鹽酸提取強(qiáng)烈振搖10分鐘（近乳化）分層后立即油水分離，其他步驟強(qiáng)烈振搖5分鐘即可），作為供試品液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定含量。

2.5 檢驗(yàn)結(jié)果

連續(xù)測(cè)定3批，結(jié)果見表1。

3 討論

（1）制劑中，用高濃度大劑量的乙醇溶解鹽酸可樂定，高濃度可完全避免復(fù)雜中藥成分對(duì)鹽酸可樂定的捕捉，大劑量可保證鹽酸可樂定混合均勻，將原1：9000的稀釋倍數(shù)變?yōu)?：3，解決了制劑制備工藝均勻度的問題。在原工藝基礎(chǔ)上只改變了溶劑的濃度和用量，基本遵循原工藝。（2）檢測(cè)中，過濾前PH影響濾紙對(duì)可樂定的吸附，可在制劑中加酸解決。（3）檢測(cè)中，鹽酸反萃取后靜置時(shí)的兩種平衡，可通過分層后立即進(jìn)行油水分離的方法解決。

參考文獻(xiàn)

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