趙蕊，肖濤，王亞麗，劉力宏，雷霆

?

具有核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉緩釋微球的制備及釋藥性能

趙蕊1，肖濤2，王亞麗1，劉力宏2，雷霆1

(1. 中南大學(xué)粉末冶金國家重點實驗室，長沙 410083；2. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長沙 410011)

以液體石蠟作為油相，Span-80為乳化劑，戊二醛為交聯(lián)劑，采用乳化交聯(lián)法制備載硫酸慶大霉素的明膠緩釋微球，將載藥明膠緩釋微球和海藻酸鈉以一定的質(zhì)量比加入異辛烷中，用CaCl2交聯(lián)海藻酸鈉，制備具有核/殼結(jié)構(gòu)的載硫酸慶大霉素的明膠/海藻酸鈉緩釋微球，分別考察微球的形態(tài)和粒徑，測定其包封率、載藥量和體外釋放曲線。結(jié)果表明：明膠/海藻酸鈉緩釋微球呈圓球形，表面光滑無皺、形態(tài)規(guī)整，粒徑約為109mm，硫酸慶大霉素的載藥量為29.32 μg/mg，包封率為58.64%，在磷酸鹽緩沖液(PBS)中14 d的累積釋放量為60.69%，表明核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉緩釋微球有顯著的緩釋性能，具有良好的潛在應(yīng)用前景。

核/殼結(jié)構(gòu)；明膠/海藻酸鈉微球；乳化交聯(lián)法；硫酸慶大霉素；緩釋

微球作為藥物緩釋載體能夠滿足臨床的不同需求而成為當前國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點[1?2]。具有生物相容性和降解性，又有一定機械強度和穩(wěn)定性的高分子材料在微球的應(yīng)用中起到了非常重要的作用[3]。明膠是一種來源豐富的天然高分子材料，有著與膠原極為相似的氨基酸結(jié)構(gòu)，因此，明膠繼承了膠原優(yōu)異的生物功能, 具有良好的生物相容性和生物降解性，是制備藥物載體的主要原料，明膠微球具有良好的緩控釋放藥物的功能而被廣泛研究[4?5]。海藻酸鈉是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的天然高分子多糖碳水化合物[6]。海藻酸鈉有良好的生物降解性、生物相容性以及生物粘附性，來源豐富且成本低廉，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、食品工業(yè)和日用化工業(yè)[7]。在生物醫(yī)學(xué)方面，將海藻酸鈉微球作為包埋藥物、蛋白與細胞的載體，能夠起到防止包覆物突釋，控制包覆物釋放速度的作用[8]。目前研究最廣泛的是單一成分的載藥微球，如聚乳酸微球[9]、殼聚糖微球[10?11]和明膠微球[12]等，其結(jié)構(gòu)相對疏松，釋放過程中，小分子藥物容易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，難以實現(xiàn)良好的緩釋效果。為此，采用共混改性法制備的復(fù)合微球如殼聚糖/明膠微球[13]、殼聚糖/海藻酸鈉微球[14]、海藻酸鈉/羥基磷灰石復(fù)合微球[15?16]以及三元納米羥基磷灰石/殼聚糖/明膠微球[17]等則表現(xiàn)出更有利的小分子藥物的包埋和緩釋效果。本文以硫酸慶大霉素作為模型藥物，將藥物負載于明膠微球作為核，再包覆一層海藻酸鈉作為殼層，制備一種具有核/殼結(jié)構(gòu)的載硫酸慶大霉素的明膠/海藻酸鈉微球，以期進一步減緩藥物釋放速率，減小累積釋放量。這種具有核/殼結(jié)構(gòu)的載藥微球的研究還鮮見文獻報道，希望本研究工作能為藥物緩釋提供一種更為可行和有效的新途徑。

1 實驗

1.1 實驗材料

明膠(化學(xué)純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，海藻酸鈉(化學(xué)純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，慶大霉素（USP，Cassion Laboratories，USA），戊二醛(50%)(分析純，成都市科龍化工試劑廠)，Span-80(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠)，吐溫80(分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)，液體石蠟(分析純，天津市致遠化學(xué)試劑有限公司)，異辛烷(分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，氯化鈣(分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 制備方法

1.2.1 明膠微球的制備

采用乳化交聯(lián)法制備明膠微球。配置質(zhì)量濃度為20%的明膠溶液作為水相，置于60℃的水浴鍋中預(yù)熱，配置含有0.05 g/mL Span-80的液體石蠟溶液作為油相，置于三口燒瓶中，水油相的體積比為1:6。將預(yù)熱的明膠溶液逐滴加到油相中，邊滴加邊攪拌，滴加完后乳化10 min，迅速將三口燒瓶轉(zhuǎn)移到0 ℃的冰水浴中，20 min后，滴加0.4 mL戊二醛(50%)交聯(lián)1 h。取出溶液，加入體積比為5:1的丙酮/水溶液，靜置，過濾出下層淡黃色明膠微球，將過濾出的明膠微球置于丙酮溶液中，在5 ℃以下的環(huán)境中固化24 h，先用丙酮/水溶液洗滌，再分別用丙酮和蒸餾水充分洗滌，室溫干燥，過篩并分裝。

1.2.2 載藥明膠微球的制備

用PBS(pH=7.4)緩沖溶液配置50 μg/mL的硫酸慶大霉素溶液，然后準確稱量3 mg明膠微球，浸泡于30 mL上述硫酸慶大霉素PBS溶液中，室溫下?lián)u床振蕩48 h。10000 r/min離心10 min，用PBS溶液清洗明膠微球3遍，收集硫酸慶大霉素明膠微球，干燥后備用。

1.2.3 核殼結(jié)構(gòu)載藥明膠/海藻酸鈉微球的制備

配置2%的海藻酸鈉溶液，離心后過濾，作為水相待用。配置含有5% Span-80和0.5%吐溫80的異辛烷溶液作為油相，在油相中加入載藥明膠微球(明膠微球與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1:15)，攪拌均勻，置于三口燒瓶中在40 ℃水浴鍋中預(yù)熱10 min后，高速乳化10 min。取水油相的體積比為1:1，將海藻酸鈉溶液逐滴加入油相中，邊滴加邊攪拌，攪拌30 min后，逐滴加入8%的CaCl2溶液并繼續(xù)攪拌乳勻30 min，用無水乙醇和蒸餾水充分洗滌，室溫干燥后過篩，備用。

1.3 明膠/海藻酸鈉微球表征方法

用Nova Nano SEM230場發(fā)射掃描電鏡(SEM)觀察微球的表面形貌，用Micro?Plus型激光粒度分析儀測定微球的粒徑以及粒徑分布，采用美國Nicolet? 6700型傅里葉變換紅外光譜進行FTIR 分析(KBr壓片法)，用U5100型紫外分光光度計測定硫酸慶大霉素的吸光特性。

1.4 硫酸慶大霉素明膠/海藻酸鈉微球的載藥量與包封率

1.4.1 標準曲線的繪制

準確稱量硫酸慶大霉素0.02，0.03，0.04，0.05和0.06 g，分別置于100 mL容量瓶中，加入少量0.02 mol/L的PBS(pH=7.4)緩沖溶液使其充分溶解后，再繼續(xù)緩慢加入緩沖液定容至刻度，分別配置濃度為200，300，400，500和600 μg/mL的硫酸慶大霉素溶液。精密吸取上述5種溶液各1 mL于10 mL的容量瓶中，加入3 mL濃硫酸在100 ℃水浴30 min，冷卻，然后加入約3 mL的PBS緩沖液，充分振蕩搖勻，冷卻后繼續(xù)加入PBS緩沖液定容至刻度。測定各標準溶液在232 nm下的紫外吸收值，繪制硫酸慶大霉素溶液濃度與吸光度的標準曲線。

1.4.2 載藥量和包封率的測定

制備載藥明膠微球時，收集離心液和PBS清洗液，取收集液1 mL，加入濃硫酸，水浴30 min，測定溶液在232 nm下的紫外吸收值，從標準曲線中獲得對應(yīng)的硫酸慶大霉素濃度，記為1，投入的硫酸慶大霉素的總量記為0，明膠微球的質(zhì)量記為g，載藥量()和包封率()的計算公式如下：

=(0?1)/g(1)

=(0?1)/0×100% (2)

1.5 硫酸慶大霉素明膠/海藻酸鈉微球的體外釋放 性能

準確稱取30 mg硫酸慶大霉素明膠/海藻酸鈉微球，置于30 mL PBS緩沖液中，進行磁力攪拌。在1 h，2 h，4 h，8 h，12 h，24 h，3 d，7 d和14 d時間點停止磁力攪拌，稍作靜置后，取1 mL上清液，同時向樣品中補充同體積的緩釋液。將取出的上清液在2000 r/min離心10 min后，取出離心液，經(jīng)硫酸處理后，用紫外分光光度計測定溶液在232 nm下的紫外吸收值，由標準曲線得到對應(yīng)取樣時間點樣品溶液中硫酸慶大霉素的含量。計算出硫酸慶大霉素的緩釋累計百分比，并繪制體外緩釋曲線。

2 結(jié)果與討論

2.1 明膠微球以及核/殼結(jié)構(gòu)明膠/海藻酸鈉微球的 形態(tài)和粒徑

在種子乳液聚合法中，當種子聚合與后續(xù)聚合采用不同的單體時，可以得到核/殼結(jié)構(gòu)顆粒。本研究采用類似于種子乳液聚合法的方法，將明膠微球加入含有乳化劑的油相中，明膠微球被乳化劑包裹形成“種子”，后續(xù)加入的海藻酸鈉以明膠微球為核，形成核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球。采用掃描電鏡觀察所制備的明膠微球和明膠/海藻酸鈉微球的表面形貌，結(jié)果如圖1所示。從圖1(a)可見，明膠微球呈圓球形，大小分布較為均勻，分散性較好，球體表面光滑無皺褶，微球之間無團聚粘連的現(xiàn)象。圖1(b)和(c)分別為明膠微球與海藻酸鈉的質(zhì)量比分別為1:10和1:15時所制備的核/殼結(jié)構(gòu)微球的電鏡照片。從圖1(b)可以看出，當質(zhì)量比為1:10時，存在部分海藻酸鈉未完全包覆的明膠微球，部分微球形狀不規(guī)則，扭曲；當質(zhì)量比為1:15時，海藻酸鈉將明膠微球完全包覆，得到完整的具有核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球，微球表面光滑，球形度好，海藻酸鈉包覆明膠微球后的球徑略有變大。

明膠微球和核/殼結(jié)構(gòu)明膠/海藻酸鈉微球的激光粒度分布如圖2所示。從圖中可知，明膠微球粒徑呈正態(tài)分布，大部分微球分布在52.43~132.73 μm范圍內(nèi)，平均粒徑約為91 μm，核/殼結(jié)構(gòu)明膠/海藻酸鈉微球的粒徑主要分布在72.61~151.37 μm范圍內(nèi)，平均粒徑約為109 μm，較明膠微球的粒徑略有增大，這一粒度分布結(jié)果與圖1的電鏡照片結(jié)果一致。

圖1 明膠和明膠/海藻酸鈉微球的SEM照片

圖2 明膠和明膠/海藻酸鈉微球的激光粒度分布

圖3 明膠微球的能譜分析

2.2 明膠/海藻酸鈉微球的能譜分析和紅外光譜分析

圖3所示為對明膠微球指定區(qū)域掃描的能譜分析，結(jié)果顯示明膠微球主要含有C，N和O元素，這與明膠的多肽結(jié)構(gòu)組成元素是一致的。由前面形貌表征結(jié)果可知，當明膠微球與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1:10時，海藻酸鈉并不能完全包覆明膠微球，對包覆不完全的微球的殼層和核部位分別進行能譜分析，結(jié)果如圖4所示。圖4(b)和(c)分別是未包覆完全的微球的內(nèi)層和外層能譜分析結(jié)果。從圖4(b)可見，未包覆完全的明膠/海藻酸鈉微球的內(nèi)層含有7.71%(質(zhì)量分數(shù)，下同)的N元素，說明微球內(nèi)層作為核的部分是明膠微球。相比于單純明膠微球中19.22%的N含量，較低的N含量是由于在其表面存在海藻酸鈉包覆層的緣故，雖然海藻酸鈉還沒有形成完整的殼層。進一步從圖4(c)發(fā)現(xiàn)，未包覆完全的明膠/海藻酸鈉微球的外層也含有N元素，含量為1.75%，說明外層主要是海藻酸鈉殼層，而海藻酸鈉的組成中不含有N元素，因此，殼層中檢測出的N元素只能來自于作為核的明膠微球，之所以能譜中檢測出N元素，是由于X射線有較深的穿透距離，穿透殼層到達了明膠核層部分。

圖4 明膠/海藻酸鈉微球不同部位的能譜分析

將明膠微球、海藻酸鈉微球以及明膠/海藻酸鈉微球進行紅外光譜分析，結(jié)果如圖5所示。從圖中可見，海藻酸鈉上存在大量的羧羥基(COO—H)，由于分子間氫鍵的形成，COO—H伸縮振動在波數(shù) 3426 cm?1處出現(xiàn)一個寬而強的吸收峰[18]，1628 cm?1處為海藻酸鈉羰基的紅外特征吸收峰，在1084 cm?1處的吸收峰為吡喃環(huán)化合物C—O—C的伸縮振動。明膠的N—H伸縮振動在3426 cm?1處出現(xiàn)寬的紅外吸收帶，此外，在波數(shù)為1628 cm?1和1506cm?1處還觀察到明膠結(jié)構(gòu)中酰胺Ⅰ帶(C=O基團的伸縮振動)和酰胺Ⅱ帶(NH彎曲振動)的吸收峰，酰胺Ⅲ帶的吸收峰(N—H伸縮振動)出現(xiàn)在波數(shù)1223 cm?1處。核殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球保留了明膠和海藻酸鈉的特征吸收峰，如在 1627 cm?1和1530 cm?1處出現(xiàn)酰胺Ⅰ帶和酰胺Ⅱ帶的吸收峰，海藻酸鈉的C—O—C伸縮振動從波數(shù)1084 cm?1移動到1094 cm?1，表明海藻酸鈉的醚鍵和明膠的氨基之間有氫鍵形成[19]，這些特征峰的存在證明核殼結(jié)構(gòu)微球中含有明膠和海藻酸鈉成分。

由微球經(jīng)海藻酸鈉包覆后的粒徑增大和微球的能譜分析與紅外光譜分析結(jié)果可知，該方法制備的微球含有明膠以及海藻酸鈉，并結(jié)合對包覆不完整的微球不同部位的能譜分析結(jié)果，說明制備的明膠/海藻酸鈉微球具有核/殼結(jié)構(gòu)。

圖5 三種微球的紅外光譜圖

2.3 明膠/海藻酸鈉微球的載藥性能及體外緩釋

采用紫外分光光度計，分別測出濃度為20，30，40，50和60 μg/mL的硫酸慶大霉素的吸光度，繪制出標準曲線，并得出回歸方程，結(jié)果如圖6所示。

圖6 硫酸慶大霉素的標準曲線

收集明膠微球在硫酸慶大霉素PBS溶液中搖床振蕩48 h后的上清液，檢測其吸光度從而計算出上清液中硫酸慶大霉素的含量，得到明膠微球的載藥量為29.32 μg/mg，包封率為58.64%。將體外釋放過程中載藥明膠微球和載藥明膠/海藻酸鈉微球各個時間點樣品的紫外吸光度帶入回歸方程，計算出清液中硫酸慶大霉素的含量并獲得累計釋放百分比。表1和表2所列分別為明膠微球和核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球各對應(yīng)時間點取樣清液的吸光度以及累計釋放百分比，并繪制硫酸慶大霉素的釋放曲線，結(jié)果如圖7所示。由圖中可看出，載藥明膠/海藻酸鈉微球在前24 h的累計釋放量為27.6%，當釋放時間達到14 d時，累計釋放量僅為60.69%，而單純的載藥明膠微球在前24 h的累積釋放量達到38.86%，出現(xiàn)初期突釋現(xiàn)象，同樣釋放14 d的累計釋放量達到80.74%。因此與單純的載藥明膠微球相比，載藥明膠/海藻酸鈉微球?qū)α蛩釕c大霉素的釋放速率較為緩慢平穩(wěn)，說明核殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球擁有更好的緩控釋放藥物的效果。類似的結(jié)果在復(fù)合微球的載藥釋放研究中也有文獻報道，如卞麗紅等[20]將紫杉醇/海藻酸鈉微球用殼聚糖再次包覆，制備出紫杉醇/海藻酸/殼聚糖微囊，體外釋放結(jié)果顯示紫杉醇從單純海藻酸鈉微球中釋放的速率高于微囊。楊星軍等[21]采用層層自組裝技術(shù)在海藻酸鈉核心球的表面依次包覆殼聚糖、海藻酸和殼聚糖，制備了多層海藻酸鹽?殼聚糖緩釋微球，體外釋藥平穩(wěn)持續(xù)，無明顯突釋。一般認為，微球釋放藥物是透過微囊化的載體材料發(fā)生的物理擴散過程，藥物釋放初期的突釋現(xiàn)象是由粘附于載體材料表面藥物的快速釋放引起，以后的釋放是藥物按照濃度梯度從微球內(nèi)部遷移到微球表面釋放的結(jié)果，遵守擴散控制機制。本工作制備的明膠/海藻酸鈉微球具有核殼結(jié)構(gòu)，一方面作為核層的載藥明膠微球表面的部分細小孔道一定程度上由于海藻酸鈉殼層的包覆而封閉，導(dǎo)致硫酸慶大霉素的擴散通道減少；另一方面由于海藻酸鈉殼層作為阻滯層的存在[22]，延長了藥物擴散釋放的路徑，使藥物通過明膠和海藻酸鈉膜層的滲透性下降, 表面粘附藥物的快速釋放受到抑制，從而可減緩藥物分子的釋放速率，有效延長釋放時間。

表1 明膠微球各時間點樣品的吸光度以及釋放累計百分比

表2 核殼結(jié)構(gòu)微球各時間點樣品的吸光度以及釋放累計百分比

圖7 硫酸慶大霉素的體外釋放曲線

3 結(jié)論

1) 采用乳化交聯(lián)法制備的明膠微球有較好的球形度，表面光滑，粒度分布均勻。選取明膠微球與海藻酸鈉的質(zhì)量比為1:15，制得具有核/殼結(jié)構(gòu)的明膠/海藻酸鈉微球，微球表面光滑圓整，分散性好，平均粒徑為109 μm，對硫酸慶大霉素的載藥量為29.32 μg/ mg，包封率為58.64%。

2) 載藥明膠/海藻酸鈉微球釋放14 d的累計釋放量僅為60.69%，沒有出現(xiàn)初期突釋現(xiàn)象。

3) 核/殼結(jié)構(gòu)的載藥明膠/海藻酸鈉微球比單純載藥明膠微球表現(xiàn)出更小的釋放速率。

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(編輯 高海燕)

Preparation and drug release characteristics of gelatin/alginate microspheres with core/shell structure

ZHAO Rui1, XIAO Tao2, WANG Yali1, LIU Lihong2, LEI Ting1

(1. State Key Laboratory of Powder Metallurgy, Central South University, Changsha 410083, China; 2. The Secondary Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China)

The gentamycin sulfate-loaded gelatin microspheres were prepared by emulsion-crosslinking method choosing paraffin as oil phase, Span-80 as emulsifier and glutaraldehyde as crosslinking agent. The gentamycin sulfate-loaded gelatin/alginate microspheres with core/shell structure were prepared by adding the drug loaded gelatin microspheres and alginate with different mass ratio in isooctane and subsequently crosslinking through CaCl2. The characterization of surface morphology, particle size, entrapment efficiency, drug loading andin vitro release behavior were studied. The results show that the as-prepared gelatin/alginate microspheres are spherical and intact with smooth surface and possess a mean diameter of 109 μm. The drug loading and encapsulation efficiency of the gentamicin sulfate are up to 29.32 μg/mg and 58.64%, respectively. The cumulative rate of drug-release in PBS solution over 14 days is 60.69%, which indicates satisfactory sustained-release behavior of the gelatin/alginate microspheres with core/shell structure and promises application prospect.

core/shell structure; gelatin/alginate microspheres; emulsion-crosslinking method; gentamycin sulfate; sustained-release

O636

A

1673-0224(2017)02-221-07

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃) (2015AA033503)；中南大學(xué)粉末冶金國家重點實驗室開放基金資助項目

2016?06?23；

2016?09?28

雷霆，教授，博士。電話：15974242599；E-mail: tlei@mail.csu.edu.cn