胡純翼 李玥

摘要：有關(guān)物質(zhì)的控制是藥品安全保證的關(guān)鍵，是藥品研發(fā)與生產(chǎn)中風險控制意識的重要體現(xiàn)，藥品臨床使用中的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)，須嚴格控制。結(jié)合SFDA《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容，探討了雜質(zhì)限度確定的一般原則。

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系，因此雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。

雜質(zhì)可能產(chǎn)生的來源為：工藝過程（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體以反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)）、降解過程，所以雜質(zhì)研究的總體原則就是要結(jié)合在研產(chǎn)品具體工藝以及產(chǎn)品特點開展研究。首先，要結(jié)合具體工藝及產(chǎn)品特點來分析產(chǎn)品中可能產(chǎn)生何種雜質(zhì)，通過雜質(zhì)的分析對產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源及結(jié)構(gòu)情況有較為全面的了解；然后，在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，有針對性選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出及控制；最后，需綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結(jié)果確定合理的雜質(zhì)限度，從而保證藥品的質(zhì)量及安全性。

雜質(zhì)的檢測方法主要分為一般的物理或者化學方法；光譜法；生物法；色譜法。而在這些方法中色譜法具有專屬、準確、靈敏、簡潔這幾個優(yōu)勢。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法進行相互驗證。

當今藥品雜質(zhì)檢測主要采用高效液相色譜法：

（1） 峰面積歸一化法

（2） 不加校正因子的主成分自身對照法

（3） 加校正因子的主成分自身對照法

（4） 雜質(zhì)對照法

雜質(zhì)限度的確定：完全除去雜質(zhì)既不可能也沒必要，而是控制在安全、合理的范圍內(nèi)，這個允許的范圍就是雜質(zhì)限度通過系統(tǒng)、全面的研究，最終確定雜質(zhì)限度的基的范圍內(nèi)，這個允許的范圍就是雜質(zhì)限度通過系統(tǒng)、全面的研究，最終確定雜質(zhì)限度的基本原則是：盡可能的低；行得通的低

考慮的基本因素：

（1）雜質(zhì)的特性（毒性、生物活性）

（2） 安全性實驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及其表現(xiàn)

（3）藥品本身的穩(wěn)定性

（4）適當考慮大生產(chǎn)的可行性及批間的正常波動（GMP控制）

（5）檢測方法的重現(xiàn)性

在進行仿制藥品雜質(zhì)研究時，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進行詳細研究（首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品），分析其雜質(zhì)的種類與含量，與“在研產(chǎn)品”進行全面的質(zhì)量對比在進行仿制藥品雜質(zhì)研究時，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進行詳細研究（首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)

品），分析其雜質(zhì)的種類與含量，與“在研產(chǎn)品”進行全面的質(zhì)量對比 如果雜質(zhì)譜一致 根據(jù)已有國家標準制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度，或適當提高標準。

藥品雜質(zhì)能否被全面準確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與安全有效。

①關(guān)注雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗證。

②注意研究過程中所有批次樣品（包括各種生產(chǎn)規(guī)模）中的雜質(zhì)進行完整的記錄，為制訂雜質(zhì)限度提供重要的依據(jù)。

③確定雜質(zhì)限度時，要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行雜質(zhì)進行完整的記錄，為制訂雜質(zhì)限度提供重要的依據(jù)。

關(guān)注不同雜質(zhì)色譜行為的差異，重視梯度洗脫法在雜質(zhì)檢出和方法學驗證中的重要性 梯度洗脫法可以通過調(diào)節(jié)不同分析時間流動相組成，在較短時間內(nèi)有效檢出極性相差懸殊的系列物質(zhì)。藥物雜質(zhì)情況通常比較復(fù)雜，既有工藝和原料引入的雜質(zhì)和中間體，也可能包含各種因素的降解物、縮合物等共存物質(zhì)，通常都是未知物，其極性、油/水分配特性有時相差較大，等度洗脫法難以在較短時間完全洗脫所有雜質(zhì)，梯度洗脫往往可取得良好效果，合適的梯度洗脫法不僅可以優(yōu)化各物質(zhì)的保留時間，較短時間內(nèi)全部洗脫各種雜質(zhì)，同時，還可以改善峰形，提高檢測靈敏度。在國外的雜質(zhì)研究中廣為應(yīng)用，呈現(xiàn)出逐步取代等度洗脫的趨勢。

修訂原研廠方法，需慎重思考、全面調(diào)研 一般來講，原研廠對藥物雜質(zhì)經(jīng)過了比較系統(tǒng)深入的研究，針對雜質(zhì)的具體特點，有時采用不常用的色譜填料或組成復(fù)雜的流動相系統(tǒng)，或方法的分析時間較長，有時規(guī)定了最難分離物質(zhì)對分離度要求以保證方法的分離度等措施，來確保有關(guān)雜質(zhì)的有效檢出，在仿制研究時，需要理性分析原研廠分析方法的這些“缺憾”，謹慎思考新建方法的“優(yōu)勢”，規(guī)范進行方法改變前后分析結(jié)果的可比性研究。

確定雜質(zhì)限度的思路包括如下過程：通盤考慮、綜合設(shè)計，明晰擬進行動物安全性試驗樣品雜質(zhì)譜※比較動物安全性試驗用樣品中特定雜質(zhì)含量與臨床最大劑量下該雜質(zhì)的暴露量，確定該雜質(zhì)的安全窗※根據(jù)動物安全性試驗結(jié)果，控制臨床研究樣品的雜質(zhì)譜※根據(jù)臨床研究結(jié)果，確認樣品可接受的雜質(zhì)譜范圍※考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動、產(chǎn)品的穩(wěn)定性，選擇工藝相對成熟多批次、批量接近工業(yè)化具有一定代表性的樣品考查雜質(zhì)情況※確定雜質(zhì)限度（如：平均值+ 3×SD）。

國內(nèi)研究單位普遍對此未給予足夠重視，安全性試驗及臨床試驗樣品純而又純或根本不了解其雜質(zhì)情況，導(dǎo)致上市產(chǎn)品的雜質(zhì)情況缺乏充分的安全性驗證與評估，安全性風險得不到有效控制。

仿制藥的雜質(zhì)研究是求證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)是否“一致”的過程，可基于雜質(zhì)對比研究、文獻資料、安全性研究資料確定雜質(zhì)限度。通過對比研究，如果產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類與上市產(chǎn)品相同，含量不高于上市產(chǎn)品，一般可橋接上市產(chǎn)品的安全性，對于新出現(xiàn)雜質(zhì)或超量雜質(zhì)，需參照創(chuàng)新藥研發(fā)思路。其他類別新藥需要分析與其研發(fā)基礎(chǔ)-上市產(chǎn)品的異同，相同之處，可橋接其安全性基礎(chǔ)，不同之處，需分析這種不同和改變，對雜質(zhì)安全性將產(chǎn)生何種影響，并進行相應(yīng)研究，使產(chǎn)生的風險處于可控狀態(tài)。

綜上可見，藥品中的雜質(zhì)是否能被全面準確地控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控與安全性。雜質(zhì)研究應(yīng)關(guān)注雜質(zhì)檢測方法的選擇與驗證，注意對研究過程中所有批次樣品，包括安全性試驗或臨床試驗樣品、各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)是制訂雜質(zhì)限度的重要依據(jù)。雜質(zhì)限度的確定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性、合理性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。仿制藥品的雜質(zhì)研究要注意與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，以求證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性，充分保證產(chǎn)品的安全性。

（作者單位：天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司）