郭 鑫 孫 雪 任紅霞

102例膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎分析

郭 鑫 孫 雪 任紅霞

目的 分析102例膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生情況，探討其與預(yù)后的關(guān)系，以加強對膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的診治。 方法 對2009年1月至2016年6月山西省兒童醫(yī)院行Kasai手術(shù)并統(tǒng)一術(shù)后治療方案的102例膽道閉鎖患兒進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)作的時間、次數(shù)及頻率，術(shù)后是否遵囑服藥、治療情況及療效等，分析膽管炎與自體肝存活率、黃疸消退率及肝功能恢復(fù)等預(yù)后情況的關(guān)系。 結(jié)果 術(shù)后未發(fā)生膽管炎組及膽管炎發(fā)作組2年累計自體肝存活率分別為65.5%和41.1%（P=0.030）。早期膽管炎發(fā)作組和晚期膽管炎發(fā)作組其2年累計自體肝存活率分別為22.2%和52.2%（P=0.013）。早期膽管炎發(fā)作組和晚期膽管炎發(fā)作組的黃疸消退率分別為33.3%和67.4%（P=0.007）。早期膽管炎發(fā)作組和晚期膽管炎發(fā)作組的肝功恢復(fù)良好率為44.4%和73.9%（P=0.023）。頻發(fā)膽管炎組與偶發(fā)膽管炎組的2年自體肝生存率分別為19.4%和57.1%（P=0.002），頻發(fā)膽管炎組和偶發(fā)膽管炎組的黃疸消退率分別為38.7%和66.7%（P=0.001），頻發(fā)膽管炎組和偶發(fā)膽管炎組的肝功能恢復(fù)良好率分別為45.2%和76.2%（P= 0.008）。 結(jié)論 膽管炎尤其早期、頻發(fā)膽管炎影響自體肝存活率、黃疸消退率及肝功能恢復(fù)，最終影響膽道閉鎖預(yù)后。提高醫(yī)患雙方對膽道閉鎖術(shù)后膽管炎的認識，加強對膽管炎的防治，對提高膽道閉鎖生存率有重要意義。

膽道閉鎖；膽管炎；預(yù)后

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是發(fā)生于嬰兒期膽道系統(tǒng)的進行性炎性病變，其發(fā)病率約為1∶9 000～1∶20 000，目前Kasai手術(shù)是公認的治療膽道閉鎖的有效方式，Kasai手術(shù)不僅可以緩解肝臟進行性損傷，同時也能推遲肝移植手術(shù)時間，降低肝移植手術(shù)風(fēng)險，提高患兒生存率［1-2］。膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，也是影響預(yù)后的重要因素［2-3］。本文通過對在本院行Kasai手術(shù)治療且隨訪資料完整的102例患兒進行統(tǒng)計，分析其膽管炎的發(fā)生情況和對預(yù)后的影響，總結(jié)防治膽管炎的經(jīng)驗與體會，以加強對膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的診治。

材料與方法

一、臨床資料

收集山西省兒童醫(yī)院2009年1月至2016年6月收治的術(shù)中確診為膽道閉鎖并行Kasai術(shù)的132例患兒臨床資料，將其中102例隨訪資料完整病例納入研究對象，本組隨訪率77.27%。102例患兒均經(jīng)腹腔鏡探查，其中43例行膽道造影確診為膽道閉鎖，其余患兒術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽囊及肝外膽管均纖維化，無法造影。102例均中轉(zhuǎn)開腹行Kasai手術(shù)。手術(shù)由同一主任醫(yī)師完成，術(shù)中留置腹腔引流管，術(shù)后統(tǒng)一治療方案，包括術(shù)后禁食5 d、開始進食后服熊去氧膽酸、中藥、激素等保肝、利膽、退黃、對癥支持治療，術(shù)后常規(guī)以頭孢三代以上抗生素靜脈消炎治療1個月，再口服抗生素2～3個月預(yù)防膽管炎的發(fā)生。

二、術(shù)后隨訪情況

該組患兒均要求術(shù)后每月復(fù)查1次，3個月后病情穩(wěn)定改為每2～3個月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括化驗血常規(guī)、全血生化、凝血系列、腹部彩超等。1歲后每年行胃鏡檢查。

三、膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

排除典型呼吸道、消化道疾病，若患兒出現(xiàn)以下任意一項癥狀即視為膽管炎發(fā)作：出現(xiàn)其他原因不能解釋的高熱、煩躁哭鬧；皮膚鞏膜黃染加重或退而復(fù)現(xiàn)；大便顏色變淺或再次出現(xiàn)陶土色；血清膽紅素升高，總膽紅素和直接膽紅素升高；血常規(guī)提示白細胞和中性粒細胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原明顯升高［4］。

四、分組

1.早期與晚期膽管炎：將術(shù)后1個月內(nèi)發(fā)生的的膽管炎稱為早期膽管炎；1個月后發(fā)生的膽管炎稱為晚期膽管炎。

2.頻發(fā)與偶發(fā)膽管炎：術(shù)后半年內(nèi)膽管炎發(fā)作3次及3次以上，為頻發(fā)膽管炎，少于3次，為偶發(fā)膽管炎。

3.黃疸明顯消退指標(biāo)：術(shù)后1個月內(nèi)患兒大便顏色變?yōu)辄S色，皮膚鞏膜黃染明顯消退，血清膽紅素下降術(shù)前的1／3以上。

4.肝功能恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后6個月評價肝功能。恢復(fù)良好組：Kasai手術(shù)術(shù)后半年內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降為術(shù)前指標(biāo)的30%，膽汁引流通暢；恢復(fù)稍差組：Kasai手術(shù)術(shù)后半年內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降未達術(shù)前的30%，或指標(biāo)不降反升，術(shù)后皮膚鞏膜黃染無減退甚至較前加重，大便仍為白色，出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥等。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法制作生存分析，兩生存曲線間比較采用Log-rank法，計數(shù)資料采用頻數(shù)分析，兩組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

102例患兒術(shù)后未發(fā)生膽管炎組29例（28.4%），膽管炎發(fā)作組73例（71.6%），其2年累計自體肝存活率、黃疸消退率、肝功能恢復(fù)良好率存在差異，且有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。未發(fā)生膽管炎組與膽管炎發(fā)作組分別有3例（10.3%）與25例（34.2%）未按治療方案服藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.594，P＜0.05）。膽管炎發(fā)生組中，平均每個患兒膽管炎發(fā)作3.5（1～12）次，平均治療時間為13.8（3～60）d。

早期膽管炎發(fā)作組27例（26.5%），晚期膽管炎發(fā)作組46例（45.1%），其6個月、1年、2年累計自體肝存活率在兩組間比較存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

頻發(fā)膽管炎組31例（42.5%），偶發(fā)膽管炎組42例（57.5%）。頻發(fā)膽管炎組與偶發(fā)膽管炎組的2年自體肝生存率、黃疸消退率、肝功能恢復(fù)良好率在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

頻發(fā)膽管炎組和偶發(fā)膽管炎組的肝功能恢復(fù)良好率分別為35.5%和81.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.595，P＜0.05），具體見表1。其中頻發(fā)膽管炎者在早期膽管炎發(fā)作組中占63.0%，高于其在晚期膽管炎發(fā)作組中的比例30.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.368，P＜0.05）。早期膽管炎發(fā)作組與晚期膽管發(fā)作炎組生存曲線如圖1，經(jīng)log-rank檢驗，早期膽管炎組生存曲線高于晚期膽管炎組（χ2=5.069，P＜0.05）。頻發(fā)膽管炎組與偶發(fā)膽管炎組生存曲線如圖2，經(jīng)log-rank檢驗，頻發(fā)膽管炎組生存曲線高于偶發(fā)膽管炎組（χ2=16.831，P＜0.05）。

表1 Kasai術(shù)后膽管炎與預(yù)后［n（%）］Table 1 Clinical data of102 cases with BA after Kasai operation

圖1 早期與晚期膽管炎的生存曲線比較Fig．1 Survival curve of early versus late episode of cholangitis

圖2 頻發(fā)與偶發(fā)膽管炎的生存曲線比較Fig．2 Survival curve of continual versus occasional episode of cholangitis

討 論

Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生機制目前尚無統(tǒng)一定論，近年來研究表明膽管炎的發(fā)生機制主要與肝內(nèi)膽管發(fā)育異常導(dǎo)致的膽汁引流不暢、空腸膽支蠕動異常導(dǎo)致腸內(nèi)容物反流、腸內(nèi)微生態(tài)的改變造成細菌移位、術(shù)后激素的應(yīng)用抵抗力低下等因素有關(guān)［2］。當(dāng)出現(xiàn)膽道不全梗阻、膽汁引流不暢，腸道功能紊亂等原因時，均可使肝支內(nèi)細菌繁殖，出現(xiàn)膽管炎癥狀。一旦出現(xiàn)膽管炎，使用抗生素、激素、保肝利膽、對癥支持是目前認可的治療方法。本文回顧性分析Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)生情況，探討膽管炎與自體肝存活率、黃疸消退率、肝功能恢復(fù)良好率的關(guān)系，以進一步提高診治水平。

膽道閉鎖術(shù)后膽管炎是影響患兒自體肝生存時間的重要影響因素。目前大多數(shù)學(xué)者將術(shù)后1個月作為區(qū)分Kasai術(shù)后早期和晚期膽管炎的界限。早期膽管炎與吻合口局部水腫、壞死、肉芽組織增生，導(dǎo)致阻塞開放的細小膽管，膽汁排除受阻有關(guān)；而晚期膽管炎更多考慮與患兒自身膽管發(fā)育異常造成的進行性小膽管破壞有關(guān)［4-5］。在本研究中，從生存曲線可以看出，早期膽管炎發(fā)作組的生存曲線在術(shù)后2年內(nèi)明顯較晚期膽管炎發(fā)作組陡峭，而晚期膽管炎發(fā)作組曲線相對平緩，從數(shù)據(jù)上也看出，早期膽管炎組6個月、1年、2年自體肝生存率與晚期膽管炎之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合兩者結(jié)果說明：術(shù)后早期出現(xiàn)膽管炎較晚期對自體肝生存率有更大的影響。本研究結(jié)論與鐘志海等人的研究一致［6］。

膽管炎的每一次發(fā)生都會損害肝功能，加速肝臟纖維化，并導(dǎo)致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，而治療膽管炎的同時各種藥物也會加重肝臟負擔(dān)，影響患兒預(yù)后［7］。從生存曲線可以看出：頻發(fā)膽管炎組的生存曲線全程都較偶發(fā)膽管炎組陡峭，說明術(shù)后頻發(fā)膽管炎提示預(yù)后不良，從數(shù)據(jù)上看，頻發(fā)膽管炎組的黃疸清除率及肝功能恢復(fù)良好率均較偶發(fā)膽管炎組低。Chung PK［8］等在文獻中也提出，膽管炎的反復(fù)發(fā)作是引起術(shù)后3年內(nèi)患兒死亡的獨立危險因素。另外，本研究早期膽管炎發(fā)作組的患兒在術(shù)后頻發(fā)膽管炎的概率較晚期膽管炎發(fā)作組明顯增高，部分患兒因反復(fù)發(fā)生膽管炎而持續(xù)發(fā)熱、黃疸消退不明顯、肝功能異常加重而無法出院。WuET［9］等在文章中提出，膽管炎發(fā)生的時間、頻率與黃疸清除率相關(guān)，與本研究結(jié)果相符。

本研究在術(shù)后治療及隨訪中發(fā)現(xiàn)，膽管炎的發(fā)生與患兒家屬的依從性有很大關(guān)系，隨訪膽管炎發(fā)作組患兒，很多家長并未按照醫(yī)囑服藥，或在病情好轉(zhuǎn)后自行停藥、減藥，尤其是抗生素類藥物，導(dǎo)致膽管炎發(fā)作。通過隨訪本研究還發(fā)現(xiàn)，膽管炎發(fā)作后及時就診的患兒，常常在1～2周內(nèi)病情即得到控制，而未能及時正確治療的患兒，尤其在當(dāng)?shù)剌斠褐委?～5 d熱退后停藥的患兒，往往停藥2～3 d后再次發(fā)熱，這些患兒正規(guī)治療的時間往往較長。值得一提的是，本組生存時間5年以上的患兒中有5例在術(shù)后半年中曾反復(fù)發(fā)生膽管炎，3例曾留置深靜脈，膽管炎期間當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或診所甚至懂醫(yī)的家屬都曾靜脈個體化用藥防治膽管炎達3～6個月。因此，5年后存活的患兒是因為家長有堅定的治療信念，且家庭有一定的經(jīng)濟保障，幫助了患兒渡過膽管炎的高發(fā)期、重癥期。相比之下，在本研究中有6例早期膽管炎患兒在診斷后或治療過程中，因信心、經(jīng)濟等方面的原因自動出院，或放棄治療，這6例患兒全部于出院后2個月內(nèi)死亡。在國外，對于出生后診斷為膽道閉鎖的患兒，須及時向家長宣教疾病知識，以使患兒家長提前做好心理和經(jīng)濟上的準(zhǔn)備［10］，而我國的醫(yī)療制度和經(jīng)濟形勢更需向家長客觀、詳細地交代?？傊?，在膽管炎的診治過程中，預(yù)后與患兒家長對疾病的認識以及治療信心、經(jīng)濟狀況等有很大關(guān)系。因此，在術(shù)后的治療中要加強對術(shù)后膽管炎重要性的宣教，避免因依從性差而引起的一些可以避免的膽管炎發(fā)作或治療上的不足，進一步影響手術(shù)效果。

術(shù)后膽管炎可破壞已經(jīng)存在的膽管，引起膽汁分泌減少，加速肝纖維化進程。反復(fù)膽管炎及進行性肝纖維化是影響Kasai術(shù)后患兒長期生存的瓶頸［8，10］。西醫(yī)用短期抗生素聯(lián)合長期激素、保肝利膽藥物治療，但并不能阻止膽管炎的發(fā)生及肝臟進行性纖維化，還可能導(dǎo)致并發(fā)癥如上消化道出血、高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。目前多項研究表明，術(shù)后應(yīng)用抗生素與激素對于預(yù)防膽管炎的有效性尚沒有明確定論［11-12］。然而，有研究顯示在膽管炎的防治中，中醫(yī)中藥可通過多層次、多靶點的抗肝纖維化作用，以期延長小兒的生存時間及改善生活質(zhì)量。因此，探索膽道閉鎖Kasai術(shù)后的中醫(yī)病因及中醫(yī)治法治則，觀察中藥干預(yù)治療膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎的臨床療效，對提高膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒的生存率及生活質(zhì)量具有重大意義［13］。除此以外，有研究發(fā)現(xiàn)在Kasai術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用益生菌有助于減少膽管炎的發(fā)生，其具體效果有待于在臨床應(yīng)用中進一步觀察［14-15］。

總之，Kasai手術(shù)是治療膽道閉鎖的公認方法，其術(shù)后膽管炎的發(fā)生是影響手術(shù)預(yù)后的重要因素。2014年4月提出的《中國大陸地區(qū)膽道閉鎖診斷及治療（專家共識）》解讀，指出適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機、手術(shù)方式的改良、規(guī)范術(shù)后用藥方案、膽管炎的診斷及治療及肝臟移植，為膽道閉鎖治療的規(guī)范化、合理化提供了依據(jù)和保證，術(shù)后以《共識》為基礎(chǔ)，規(guī)范化治療，重視對患兒家長的宣教，積極防治膽管炎，對提高膽道閉鎖生存率有重要意義。

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Analysis of cholangitis in patients w ith biliary atresia after Kasai operation

Guo Xin，Sun Xue，RenHongxia.Department of Neonatal Surgery，Shanxi Provincial Children’s Hospital，Taiyuan 300013，China. Corresponding author：Ren Hongxia，E-mail：renhongxia100＠sina.com

Objective To explore the characteristics of cholangitis in patients with biliary atresia after Kasai operation and seek measures of improving the survival rate.M ethods A retrospective review was conducted for102 patients undergoing Kasaioperation between January 2009 and June 2016.Results The 2-year survival rates of cholangitis attack or notwere 41.1%and 65.5%（P=0.030）.The 2-year survival rates of early episode of cholangitis group（EC）and late episode of cholangitis（LC）group were 22.2%and 52.2%（P=0.013）.In EC and LC groups，jaundice subsiding rateswere33.3%and 67.4%（P=0.007）and liver function recovery rates 44.4%and 73.9%respectively（P=0.023）.The 2-year survival rates of continual episode of cholangitis group（CC）and occasional episode of cholangitis（OC）group were 19.4%and 57.1%（P=0.002）.In CC and OC groups，jaundice subsiding rateswere38.7%and 66.7%（P=0.001）and liver function recovery rates 45.2%and 76.2%respectively（P=0.008）.Conclusions The stage and frequency of cholangitis have statistically significant differences in the outcomes after Kasai operation.It is vital for surgeons to enhance the cognition and strengthen the prevention and treatment of cholangitis after Kasaioperation. Then it is feasible to improve the survival rate of biliary atresia.

Biliary Atresia；Cholangitis；Prognosis

2017—1—20）

（本文編輯：王愛蓮 仇 君）

郭鑫，孫雪，任紅霞.102例膽道閉鎖Kasai術(shù)后膽管炎分析［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（2）：146-150.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017. 02.010.

Citing this article as：Guo X，Sun X，Ren HX.Analysis of cholangitis in patientswith biliary atresia after Kasaioperation［J］.JClin Ped Sur，2017，16（2）：146-150.DOI：10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.010.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.010

山西省兒童醫(yī)院新生兒外科（山西省太原市，300013）

任紅霞，E-mail：renhongxia100＠sina.com