RSUME、HIF-1α小泛素化與侵襲性垂體腺瘤相關(guān)性☆

涂偉楊越陳真黃玲沈曉黎祝新根

·論 著·

RSUME、HIF-1α小泛素化與侵襲性垂體腺瘤相關(guān)性☆

涂偉*楊越*陳真*黃玲*沈曉黎*祝新根*

目的 研究RWD結(jié)構(gòu)小泛素化增強子（RWD containing sumoylation enhancer，RSUME）增強小泛素化分子（small ubiquitin related modifiers，SUMO）競爭性抑制泛素蛋白B（ubiquitin B，UBB）對缺氧誘導(dǎo)因子1α （hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α）的降解作用與侵襲性垂體腺瘤的相關(guān)性。方法 采用免疫組化、qPCR檢測38例非侵襲性垂體腺瘤、38例侵襲性垂體腺瘤以及10例正常垂體包膜中RSUME、SUMO-1、UBB、HIF-1α在蛋白質(zhì)和mRNA兩個水平上的表達(dá)，并進(jìn)行比較，并采用western blot檢測HIF-1α及其小泛素化及泛素化情況，并分析不同類型垂體腺瘤中HIF-1α的SUMO-1表達(dá)的差異。結(jié)果 侵襲性垂體腺瘤中RSUME、HIF-1α的mRNA以及HIF-1α的SUMO化水平明顯高于非侵襲性垂體腺瘤及正常垂體組織（P＜0.01）；非侵襲垂體腺瘤中RSUME、HIF-1α的mRNA以及HIF-1α的SUMO化水平均高于正常垂體組織（P＜0.01），而侵襲性垂體腺瘤中HIF-1α的泛素化明顯低于非侵襲性垂體腺瘤及正常垂體組織（P＜0.01），非侵襲垂體腺瘤中HIF-1α的泛素化低于正常垂體組織（P＜0.01）。不同類型的垂體腺瘤中HIF-1α的SUMO化的表達(dá)沒有明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 RSUME可能通過增強HIF-1α的SUMO化的作用競爭性抑制泛素化與垂體腺瘤血管的新生及腫瘤的侵襲相關(guān)。

RWD結(jié)構(gòu)小泛素化增強子 小泛素化分子 缺氧誘導(dǎo)因子 侵襲性垂體腺瘤

垂體腺瘤可分為功能型垂體腺瘤及無功能型垂體腺瘤，部分垂體腺瘤可向周圍組織結(jié)構(gòu)侵襲被定義為侵襲性垂體腺瘤，侵襲性垂體腺瘤是介于非侵襲性垂體腺瘤及垂體癌之間的過渡型，侵襲型垂體腺瘤具有較高的浸潤性及復(fù)發(fā)率。目前已知侵襲性垂體腺瘤的發(fā)生與血管新生密切相關(guān)。泛素化可促進(jìn)腫瘤侵襲因子如缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α）的降解，但RWD結(jié)構(gòu)小泛素化增強子（RWD containing sumoylation enhancer，RSUME）可通過增強小泛素化分子 1 （small ubiquitin related modifiers，SUMO）的表達(dá)競爭性抑制泛素化蛋白B（ubiquitin B，UBB）對HIF-1α的降解作用，促進(jìn)腫瘤血管新生，然而其侵襲的分子學(xué)機制尚不明確[1]。本研究收集了2013年1月至2014年12月垂體腺瘤標(biāo)本76例，研究RSUME、SUMO-1、UBB、HIF-1α在侵襲性垂體腺瘤中的表達(dá)，并探討其與垂體腺瘤侵襲的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①既往無垂體手術(shù)史；②近期無激素服用；③無重大的基礎(chǔ)疾病史 （無心、肝及肺等重要臟器疾患，肝腎功能正常）；④MRI提示垂體腺瘤，術(shù)前激素水平、術(shù)后病理報告證實為垂體腺瘤。納入南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2013年1月至2014年 12月垂體腺瘤樣本 76例。依據(jù)侵襲性垂體腺瘤的判斷標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合術(shù)前MRI檢查依據(jù)Hardy-Wilson分類法Ⅳ級以上或Knosp分類法Ⅲ級或Ⅳ級；②術(shù)中見垂體腺瘤侵襲周圍組織結(jié)構(gòu)；③術(shù)后HE染色符合侵襲性垂體腺瘤。其中侵襲性垂體腺瘤（侵襲組）和非侵襲性垂體腺瘤（非侵襲組）各38例，其中男32例，女44例，年齡28～70歲，平均（50±12）歲，見表1。垂體腺瘤標(biāo)本依據(jù)Hardy-Wilson分類法及Knosp分類法分為侵襲組及非侵襲組，各標(biāo)本分為三部分，一部分甲醛固定用于免疫組化；一部分放置RNA保存液，后轉(zhuǎn)入-80℃冰箱，行qPCR實驗；一部分保存至-80℃冰箱行western blot檢測。對照組：垂體囊腫切除術(shù)得到的正常垂體包膜10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無垂體（鞍區(qū)）手術(shù)史；②近期無激素服用；③無重大的基礎(chǔ)疾病史（無心、肝及肺等重要臟器疾患，肝腎功能正常；④MRI檢查提示為垂體囊腫。

1.2 熒光定量PCR檢測RSUME、HIF-1α基因表達(dá)水平 取適量新鮮垂體腺瘤組織與1mL總RNA抽提試劑用組織均漿器混勻，并按步驟加入氯仿、異丙醇、無水乙醇提取總RNA；按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，得到cDNA；配制PCR反應(yīng)液：2μL cDNA，上下游引物各1μL（引物：選擇表達(dá)穩(wěn)定的腦膜瘤β-actin作參照物，引物由上海生物工程公司合成。RSUME上游引物：5＇-TACCTGGTATCTCGATTAACTCTGAAC-3＇，下游引物：5＇-TCAGTATTATTTTACCCATGAACATCA-3＇，擴(kuò)增片段 348 bp；HIF-1α上游引物：5＇-CATAGAACAGACAGAAAAATCTCATCC-3＇，下游引物：5＇-TTAACTTGATCCAAAGCTCTGAGTAAT-3＇，擴(kuò)增片段450 bp；β-actin上游引物：5＇-ACGGGGTCACCCACACTGTGC-3＇，下游引物：5＇-CTAGAAG CATTTGCGGTGGACGAT G-3＇，擴(kuò)增片段659 bp）。SYBR○Premix Ex TaqTMⅡ10μL，添加去離子水使總體積達(dá)到20 μL。進(jìn)行Real Time PCR反應(yīng)：第一步，95℃預(yù)變性30 s；第二步，95℃5 s，60℃30 s循環(huán)40次。根據(jù)公式 ΔCt=Ct目的基因-Ctβ-actin和ΔΔCt=ΔCt處理組-ΔCt對照組統(tǒng)計結(jié)果，結(jié)果以 2-ΔΔCt表示，相對表達(dá)值為1。

1.3 免疫組化 取甲醛固定的垂體腺瘤組織，石蠟包埋，3%H2O2阻斷過氧化物酶活性10min，PBS沖洗3次，5%胎牛血清孵育20min，分別加入兔抗人SUMO-1（Anbo Biotechnology Company）、HIF-1α抗體4℃過夜孵化，PBS再次沖洗3次；加入生物素?；?，孵育2h，PBS沖洗3次；加入辣根過氧化物酶標(biāo)記生物素孵育2h，DAB顯色。陰性對照組（一抗處加入PBS）。封片拍照后采用美國Media Cybernetic公司設(shè)計的Image-Pro-Plus 6.0圖像分析軟件，測5個視野的積分吸光度（integral optical density，IOD）值及圖片去除空白的面積，兩者相比即可得出該圖片的平均IOD值，以此作為免疫反應(yīng)強度指標(biāo)。

半定量分析，其結(jié)果均由副教授以上專業(yè)人士判定。表達(dá)判定方法：隨機選擇4個高倍視野（×400倍），根據(jù)染色細(xì)胞數(shù)及染色強度進(jìn)行半定量分析，將染色結(jié)果分為陰性、弱陽性、陽性、強陽性。評分方法：①根據(jù)染色強度評分，陰性0分，弱陽性1分，陽性2分，強陽性3分；②根據(jù)染色細(xì)胞數(shù)評分[3]，陰性表達(dá)0分，染色細(xì)胞數(shù)＜10%計1分，10%~50%計2分，＞50%計3分。根據(jù)染色強度與陽性細(xì)胞數(shù)的乘積：0~2分（-），3~4分（+），5~7（++），8~9（+++）。

1.4 蛋白印跡法檢測SUMO-1、UBB、HIF-1α蛋白的表達(dá)水平 取新鮮垂體腺瘤組織按照總蛋白提取試劑盒說明書提取總蛋白，利用生物分光光度計比色分析總蛋白含量。80mV電壓下在10% SDS-PAGE電泳2 h。PVDF膜在250mA下轉(zhuǎn)膜30min～80min。5%脫脂奶粉封閉液中室溫下封閉2 h或4℃過夜封閉，TBST洗膜3次。分別加入目的蛋白一抗 （兔抗人SUMO-1、UBB多克隆抗體Anbo Biotechnology Company；兔抗人HIF-1α多克隆抗體 cell signaling technology，均已 1：1000稀釋）、β-actin(1∶5000稀釋)一抗，4℃過夜孵育；洗膜3次后加入二抗(1∶5000稀釋)。依據(jù)ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒操作說明進(jìn)行顯影、定影。利用凝膠圖像分析系統(tǒng)對膠片進(jìn)行灰度掃描和凈光密度值分析。結(jié)果以目的蛋白/內(nèi)參的IOD比值表示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。各組間數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法，計量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 垂體腺瘤中SUMO-1、HIF-1α蛋白表達(dá)及定位情況 免疫組化如圖1所示：SUMO-1蛋白非侵襲組（A）及侵襲組（B）的陽性著色主要定位分布于垂體腺瘤細(xì)胞胞漿中。HIF-1α蛋白非侵襲組（C）及侵襲組（D）的陽性著色主要定位分布于垂體腺瘤細(xì)胞胞漿或（和）細(xì)胞核中。侵襲性垂體腺瘤中SUMO-1較非侵襲性垂體腺瘤明顯增多（表2，χ2=13.689，P=0.034），并且侵襲性垂體腺瘤中HIF-1α表達(dá)較非侵襲性垂體腺瘤明顯增多 （表2，χ2=14.678，P=0.023）。

圖1 不同級別垂體腺瘤組織中SUMO-1、HIF-1α免疫組織化學(xué)染色結(jié)果(×400)。A：非侵襲性垂體腺瘤SUMO-1染色；B：侵襲性垂體腺瘤SUMO-1染色；C：非侵襲性垂體腺瘤HIF-1α染色；D：侵襲性垂體腺瘤HIF-1α染色

表1 垂體腺瘤與患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 垂體腺瘤中RSUME、HIF-1α基因表達(dá)水平

qPCR檢測 RSUME、HIF-1α的 mRNA水平，RSUME、HIF-1α在侵襲性垂體腺瘤中mRNA表達(dá)明顯增加（表3，F(xiàn)=145.605，F(xiàn)=597.222，P＜0.01）。

2.3 垂體腺瘤中SUMO-HIF-1α、UBB-HIF-1α蛋白的表達(dá)水平Western blot檢測正常組、非侵襲組及侵襲組的蛋白表達(dá)水平，與正常組及非侵襲組相比，侵襲性組中SUMO-HIF-1α蛋白表達(dá)明顯增加（圖2，表3，F(xiàn)=33.835，P＜0.01），而侵襲性垂體腺瘤中UBB-HIF-1α蛋白明顯低于非侵襲性垂體腺瘤及正常垂體組織 （表3，F(xiàn)=32.470，P＜0.01）。

2.4 垂體腺瘤中SUMO-HIF-1α蛋白的表達(dá)水平

依據(jù)患者垂體腺瘤的類型分類，根據(jù)單因素方差分析示各組之間SUMO-HIF-1α蛋白的表達(dá)存在差異性（圖3，表4，F(xiàn)=3.319，P=0.011）。通過SNK組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)生長激素型垂體腺瘤組、泌乳素型垂體腺瘤組、促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體腺瘤組、甲狀腺激素型垂體腺瘤組以及無功能型垂體腺瘤組之間的SUMO-HIF-1α的表達(dá)水平均無明顯差異性（P＞0.05），但其SUMO-HIF-1α的蛋白表達(dá)均高于對照組（表4，P＜0.01）。

3 討論

KIM等[4]研究表明，HIF-1的高表達(dá)影響侵襲性垂體腺瘤的生長。低氧條件下HIF-1為廣泛存在于人體中的一種二聚體轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1由HIF-1α和HIF-1β亞基組成[3]，其功能的發(fā)揮主要依賴HIF-1α的作用。HIF-1α參與人體的生長、發(fā)育以及一些病理反應(yīng)，為腫瘤代謝、血管新生及轉(zhuǎn)移的重要因子。血管新生為侵襲性垂體腺瘤生長的主要因素，血管新生依賴血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的作用，而HIF-1為VEGF的上游因子。常氧環(huán)境下HIF-1α蛋白很快會被降解，但由于腫瘤生長旺盛，常處于缺氧狀態(tài)，因此垂體腺瘤中HIF-1α具有較高表達(dá)，并且HIF-1α可隨著垂體腺瘤侵襲性的增加而表達(dá)增強 （圖1，表2，χ2=14.678，P= 0.023）。通過腫瘤不斷的生長及血管的新生，正常供血難已維持腫瘤生長的需求，此時腫瘤會誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，以代償腫瘤的缺氧狀態(tài)。同時HIF-1α也可通過調(diào)控下游靶基因VEGF進(jìn)一步促進(jìn)血管新生，增強腫瘤侵襲性。本研究證實：侵襲性垂體腺瘤中HIF-1α蛋白及mRNA的表達(dá)均高于非侵襲性垂體腺瘤及正常垂體組織（圖1，P= 0.02，表3，F(xiàn)=597.22，P＜0.01）,提示HIF-1α可能與垂體腺瘤的侵襲性相關(guān)。然而泛素化-蛋白酶體的泛素化作用可迅速將 HIF-1α降解[5]，因此HIF-1α與垂體腺瘤侵襲作用的機制并不完全，HIF-1α的作用需要RSUME介導(dǎo)的SUMO化的修飾競爭型抑制泛素化[6]。

表2 SUMO-1、HIF-1α免疫組織化學(xué)半定量分析結(jié)果

表3 SUMO-HIF-1α、UBB-HIF-1α的蛋白水平以及RSUME、HIF-1α的mRNA表達(dá)水平

泛素分子（UBB）具有標(biāo)記靶蛋白，誘導(dǎo)靶蛋白降解的作用，常氧狀態(tài)下HIF-1α?xí)黄錁?biāo)記，并迅速降解。SUMO分子與UBB具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)，卻具有相反的作用，且兩者之間存在競爭性抑制。SUMO擁有三種蛋白亞型，其主要作用亞型為SUMO-1[7]，SUMO-1可競爭性抑制泛素化阻斷蛋白質(zhì)的泛素化-蛋白酶體降解途徑，增加HIF-1α的穩(wěn)定性，SUMO化的作用首先需要SUMO-1分子被泛素活化酶E1激活，形成成熟的SUMO-1蛋白，然后與泛素結(jié)合酶E2（Ubc9）結(jié)合，最后用泛素連接酶E3與靶蛋白結(jié)合增強底物蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性及活性[8]。本研究證實在HIF-1α泛素化位點的修飾中，隨著SUMO分子表達(dá)的增強，UBB分子的表達(dá)也相應(yīng)下降（圖2，表3，F(xiàn)=32.470，P＜0.01）。這可能與HIF-1α序列中的泛素化位點Lys391和Lys477的SUMO化競爭性抑制泛素化并阻斷蛋白質(zhì)的泛素化-蛋白酶體降解途徑相關(guān)[9-10]。

圖2 垂體腺瘤組織中SUMO-HIF-1α、UBB-HIF-1α的蛋白表達(dá)。I：對照組;II：非侵襲組;III：侵襲組

RWD結(jié)構(gòu)蛋白由RSUME編碼的195個氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)與泛素結(jié)合酶 E2（Ubc9）相似[11]。人體較多組織中均可檢測到RSUME的表達(dá)，特別是在垂體組織中具有較高的表達(dá)；CARBIANAGASHIMA等[6]學(xué)者認(rèn)為RSUME被證實具有促進(jìn)腫瘤侵襲的能力，其作用機制可能是由RSUME通過SUMO化促進(jìn)腫瘤血管新生[12-13]，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲。SUMO化的作用需要泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2以及泛素連接酶E3共同作用[14]。人體中缺少泛素結(jié)合酶E2，RSUME可編碼RWD結(jié)構(gòu)蛋白，通過替代E2酶的作用，促進(jìn)HIF-1α 的SUMO化，從而在侵襲性垂體腺瘤的增殖以及血管新生發(fā)揮重要作用[15-17]。本研究證實在侵襲性垂體腺瘤中的SUMO-1以及RSUME的表達(dá)均高于非侵襲性垂體腺瘤及正常垂體組織（圖1，P= 0.009，表 3，F(xiàn)=145.61，P＜0.05）。LI[5]等學(xué)者認(rèn)為SUMO化作用于HIF-1α轉(zhuǎn)錄后的水平，與mRNA的表達(dá)并不相關(guān)；但FOWKES[12]等學(xué)者認(rèn)為隨著垂體腺瘤侵襲性的增強，RSUME及HIF-1α的mRNA水平也會增加，本研究的結(jié)果與FOWKES等的研究結(jié)果一致,提示RSUME有可能通過增強HIF-1α的SUMO化的作用促進(jìn)垂體腺瘤的侵襲性，HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)可為侵襲性垂體腺瘤的生長、侵襲提供更好條件。同時實驗證明RSUME相關(guān)的SUMO-1的表達(dá)可能促進(jìn)垂體腺瘤的發(fā)生（表4，F(xiàn)=3.319，P=0.011），但與垂體腺瘤發(fā)生的類型無明顯關(guān)系。

RSUME作為侵襲性垂體腺瘤發(fā)病機制研究中發(fā)現(xiàn)的一個新的基因，其能通過增強人體垂體腺瘤中HIF-1α的SUMO化作用，促進(jìn)垂體腺瘤血管新生及腫瘤侵襲，RSUME作為侵襲性垂體腺瘤研究的一個新的靶點，對其更加深入的研究，將給侵襲性垂體腺瘤的防治研究提供一個新的思路。

表4 SUMO-HIF-1α的蛋白水平

圖3 不同類型垂體腺瘤組織中SUMO-HIF-1α的蛋白表達(dá)水平

[1]何偉,楊炎林,沈曉黎,等.RWD結(jié)構(gòu)小泛素化增強子與缺氧誘導(dǎo)因子-1α在AtT-20細(xì)胞的表達(dá)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2015,41(6):365-369.

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The relationship between RSUME and small ubiquitin related modifiers of HIF-1α with invasive pituitaryadenomas.

TU Wei,YANG Yue,CHEN Zhen,HUANG Ling,SHEN Xiaoli,ZHU Xingen.Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang,Jiangxi province,330006,China.Tel:0791-86311396.

Objective AIM:To study whether the RWD containing sumoylation enhancer（RSUME)enhanced small ubiquitin related modifiers (SUMO)to competitively inhibit Ubiquitin B (UBB)-mediated degradation of hypoxia hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α)and the invasive pituitary adenomas.Methods The expression of protein and mRNA levels of RSUME,SUMO-1,UBB and HIF-1α were detected by using immunohistochemistry,western blot and qPCR in 38 cases of non-invasive pituitary adenoma,38 cases of invasive pituitary adenomas and 10 cases of normal pituitary capsule.The expression of SUMO-1 was analyzed in different types of pituitary adenomas.Results The protein,and mRNA levels of RSUME,SUMO-HIF-1αwere significantly higher in the invasive pituitary adenomas than in the non-invasive pituitary adenomas and normal pituitary capsule(P<0.01).The protein and mRNA levels of RSUME, SUMO-HIF-1αwas higher in non-invasive pituitary adenomas than in normal pituitary capsule(P<0.01).However,theprotein levels of UBB-HIF-1α were significantly lower in the invasive pituitary adenomas than in the non-invasive pituitary adenomas and normal pituitary capsule(P<0.01).The protein of UBB-HIF-1α were lower in non-invasive pituitary adenomas than in normal pituitary capsule(P<0.01).The expression levels of SUMO were not significantly different among different types of pituitary adenomas(P>0.05).Conclusion RSUM may increase pituitary adenomas angiogenesis and promote tumor invasion through enhancement of SUMO of HIF-1α which competitively inhibits ubiquitination of HIF-1α.

RSUME SUMO HIF-1α Invasive pituitary adenomas

R733

A

2016-11-09）

（責(zé)任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.03.008

☆江西省自然科學(xué)基金（編號：20142BAB205032）；江西省教育廳科學(xué)基金（編號：14064）；江西省科技廳科技支撐計劃（編號：20133BBG70072）；國家自然科學(xué)基金（編號：30760258）資助

* 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（南昌330006）

通信作者（E-mail:shenxldoc@126.com）