周芳，董亞琳（1.西安航天總醫(yī)院藥劑科，西安710100；.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，西安710061）

ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素分析

周芳1＊，董亞琳2（1.西安航天總醫(yī)院藥劑科，西安710100；2.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，西安710061）

目的：探討重癥監(jiān)護病房（ICU）發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素，為ICU多重耐藥菌的防控提供參考。方法：采用回顧性研究方法，選擇2011年1月－2015年12月西安航天總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）ICU醫(yī)院感染患者246例，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果分為非多重耐藥菌感染組（140例）和多重耐藥菌感染組（106例），分析多重耐藥菌組患者多重耐藥菌的檢出和耐藥情況，并采用單因素分析和二元Logistic回歸分析對發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素進行探討。結(jié)果：2011－2015年，106例多重耐藥菌感染患者共分離出多重耐藥菌435株，以革蘭氏陰性菌為主（占89.43%），且整體耐藥情況較為嚴重。單因素分析顯示，ICU住院時間、低蛋白血癥、急性腦血管疾病、腎功能異常、有創(chuàng)機械通氣時間、動靜脈置管時間、留置導(dǎo)尿管時間、留置胃管時間、應(yīng)用抗菌藥物種類、應(yīng)用抗菌藥物時間、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物、應(yīng)用第三代頭孢菌素與多重耐藥菌醫(yī)院感染有關(guān)（P＜0.05）；二元Logistic回歸分析顯示，急性腦血管疾病、應(yīng)用抗菌藥物種類、應(yīng)用抗菌藥物時間是ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染的獨立危險因素[比值比分別為2.816、1.582、1.265，95%置信區(qū)間分別為（1.540，5.151），（1.085，2.306），（1.131，1.415）]。結(jié)論：對ICU多重耐藥菌感染的高?；颊?，應(yīng)采取積極的防控和干預(yù)措施，以降低多重耐藥菌醫(yī)院感染發(fā)生率，提高醫(yī)療質(zhì)量。

重癥監(jiān)護病房；多重耐藥菌；醫(yī)院感染；危險因素

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛使用，細菌耐藥性不斷發(fā)展，尤其在重癥監(jiān)護病房（Intensive care unit，ICU），病原菌的耐藥率遠遠超過醫(yī)院病原菌的整體耐藥水平，且呈現(xiàn)高度耐藥、多重耐藥的態(tài)勢，是醫(yī)院多重耐藥菌（Multidrug-resistant organism）檢出率最高的病區(qū)[1]。多重耐藥菌是指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時耐藥的病原菌。該菌的耐藥情況嚴重，甚至出現(xiàn)無抗菌藥物可用、僅可進行增強免疫力、加強對癥治療及護理等窘境，給臨床治療帶來了極為嚴峻的挑戰(zhàn)[1]。本研究回顧性分析了2011年1月－2015年12月西安航天總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）ICU發(fā)生醫(yī)院感染患者的病歷資料，探討ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素，以期為其防控提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2011年1月－2015年12月我院ICU發(fā)生醫(yī)院感染的患者246例，根據(jù)其藥敏試驗結(jié)果，分為非多重耐藥菌感染組（140例）和多重耐藥菌感染組（106例）。納入標準：依據(jù)原衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》[2]篩選，且有明確的病原學診斷。排除標準：同一患者病原學檢查同時有非多重耐藥菌和多重耐藥菌感染、轉(zhuǎn)入ICU前或轉(zhuǎn)出ICU后發(fā)生醫(yī)院感染的病例。

1.2 資料收集

采用回顧性研究方法，收集患者的相關(guān)資料，包括（1）基本情況：性別、年齡、ICU住院時間、急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分；（2）基礎(chǔ)疾?。菏欠窕杳?、合并低蛋白血癥、慢性肺部疾病、惡性腫瘤、心血管疾病、急性腦血管疾病、糖尿病、外傷或手術(shù)后、肝功能異常、腎功能異常；（3）侵入性操作：有創(chuàng)機械通氣時間、動靜脈置管時間、留置導(dǎo)尿管時間、留置胃管時間；（4）抗菌藥物的使用情況：應(yīng)用抗菌藥物種類、應(yīng)用抗菌藥物時間、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物、應(yīng)用第三代頭孢菌素；（5）其他相關(guān)藥物的使用情況：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥。

1.3 病原菌培養(yǎng)與藥敏試驗

由檢驗科細菌室醫(yī)務(wù)人員按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[3]要求，采用ATB Expression微生物鑒定/藥敏分析儀（法國BioMerieux SA公司）進行病原菌培養(yǎng)與鑒定。藥敏試驗采用紙片擴散（K-B）法，M-H瓊脂培養(yǎng)基和藥敏紙片分別由鄭州安圖生物工程股份有限公司、溫州泰康生物科技有限公司提供。藥敏試驗結(jié)果判定參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）標準[4]，多重耐藥菌的判斷參照《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義：國際專家建議》[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2003表格錄入數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，方差齊性采用Levene檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗（計量資料符合正態(tài)分布并滿足方差齊性）或t’檢驗（方差不齊）；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素分析采用單因素分析和二元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 多重耐藥菌的分布情況

2011－2015年，我院ICU 106例多重耐藥菌感染患者共檢出多重耐藥菌435株，以革蘭氏陰性菌為主，占89.43%（389/435）。檢出數(shù)量排名前5位的分別為多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRPA）、多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌（ESBL KP）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌（ESBL E.coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。2011－2015年我院ICU多重耐藥菌的分布情況見表1。

表12011 －2015年我院ICU多重耐藥菌的分布情況（株）Tab 1 Distribution of multidrug-resistant organisms in ICU of our hospital from 2011 to 2015（stain）

2.2 多重耐藥菌的耐藥情況

藥敏試驗結(jié)果顯示，多重耐藥菌對多數(shù)常用抗菌藥物的耐藥率均較高，整體耐藥情況較為嚴重。MDRPA對多黏菌素B、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢吡肟較為敏感，MDRAB多黏菌素B及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉較為敏感，ESBL KP和ESBL E.coli對碳青霉烯類、丁胺卡那霉素、含酶抑制劑和第四代頭孢菌素較為敏感，MRSA對萬古霉素、利奈唑胺及替考拉寧較為敏感，耐藥率均低于30%。排名前5位的多重耐藥菌對常用抗菌藥物的耐藥情況見表2。

表2 排名前5位的多重耐藥菌對常用抗菌藥物的耐藥情況（%%）Tab 2 Drug resistance of top 5 multidrug-resistant organisms in the list of detected amount to common antibiotics（%%）

2.3 多重耐藥菌醫(yī)院感染的危險因素分析

2.3.1 單因素分析對26個ICU發(fā)生多重耐藥菌感染的疑似危險因素（X1～X26）進行單因素分析。結(jié)果顯示，ICU住院時間（X3）、低蛋白血癥（X6）、急性腦血管疾?。╔10）、腎功能異常（X14）、有創(chuàng)機械通氣時間（X15）、動靜脈置管時間（X16）、留置導(dǎo)尿管時間（X17）、留置胃管時間（X18）、應(yīng)用抗菌藥物種類（X19）、應(yīng)用抗菌藥物時間（X20）、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用（X21）、應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物（X22）、應(yīng)用第三代頭孢菌素（X23）等13個因素與多重耐藥菌醫(yī)院感染有關(guān)（P＜0.05）。ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染危險因素的單因素分析見表3。

2.3.2 二元Logistic回歸分析將13個多重耐藥菌醫(yī)院感染的可能危險因素（X3、X6、X10、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23）引入二元Logistic回歸模型進行分析。結(jié)果顯示，急性腦血管疾?。╔10）、應(yīng)用抗菌藥物種類（X19）、應(yīng)用抗菌藥物時間（X20）為多重耐藥菌醫(yī)院感染的獨立危險因素[比值比（OR）分別為2.816、1.582、1.265，95%置信區(qū)間（CI）分別為（1.540，5.151）、（1.085，2.306）、（1.131，1.415），P＜0.05]，Logistic回歸模型為Logit（P）＝－2.306+1.035X10+0.459X19+0.235X20。ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染危險因素的二元Logistic回歸分析見表4。

表3 ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染危險因素的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of risk factors for nosocomial infection of multidrug-resistant organisms in ICU

表4 ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染危險因素的二元Logistic回歸分析Tab 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for nosocomial infection of multidrug-resistant organisms in ICU

3 討論

隨著重癥醫(yī)學的發(fā)展，以及診療技術(shù)、手段和藥物治療方法的進步，ICU在危重患者救治方面發(fā)揮著非常重要的作用。但由于ICU收治的為急危重癥患者，死亡率仍然較高。相關(guān)報道顯示，醫(yī)院感染的發(fā)生與患者死亡率密切相關(guān)，相比非醫(yī)院感染患者，醫(yī)院感染患者的死亡率增加2.48倍，已成為嚴重影響患者安全和醫(yī)療質(zhì)量的重要因素[6]。而ICU由于其特殊性，醫(yī)院感染的發(fā)生率明顯高于普通病房，且病原菌的耐藥水平也遠遠高于醫(yī)院病原菌的整體耐藥水平[1]。多重耐藥菌的耐藥水平更高，給臨床治療和患者生命安全帶來了極為嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，應(yīng)高度重視ICU多重耐藥菌的防控，采取相應(yīng)措施以降低多重耐藥菌感染的發(fā)生。

2011－2015年，我院ICU所分離的多重耐藥菌以革蘭氏陰性菌為主，占89.43%，位列前5名的多重耐藥菌分別為MDRPA、MDRAB、ESBL KP、ESBL E.coli和MRSA，與文獻[7-9]基本一致。2014－2015年，我院ICU MDRAB的檢出量上升速度明顯快于MDRPA。因此，ICU應(yīng)提高警惕，防止MARAB的院內(nèi)傳播。

查閱相關(guān)文獻可知，ICU發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染的常見危險因素主要包括患者基本情況、合并基礎(chǔ)疾病、侵入性操作、抗菌藥物應(yīng)用及其他相關(guān)藥物的使用等5個方面，共涉及27個因素[10-16]。其中，其他藥物方面還包括免疫抑制劑的使用，但由于我院所備藥品中尚無免疫抑制劑，故未對該因素進行考察。因此，本研究共納入了26個疑似危險因素并對其進行研究。單因素分析顯示，ICU住院時間、低蛋白血癥、急性腦血管疾病、腎功能異常、有創(chuàng)機械通氣時間、動靜脈置管時間、留置導(dǎo)尿管時間、留置胃管時間、應(yīng)用抗菌藥物種類、應(yīng)用抗菌藥物時間、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用、應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物、應(yīng)用第三代頭孢菌素與多重耐藥菌感染有關(guān)。將上述13個因素引入二元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，急性腦血管疾病、應(yīng)用抗菌藥物種類、應(yīng)用抗菌藥物時間是我院ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染的獨立危險因素。

急性腦血管疾病尤其是腦出血、腦梗死患者發(fā)病初期多為昏迷狀態(tài)，其吞咽、咳嗽功能障礙，若病灶部位為腦干，則會導(dǎo)致呼吸中樞功能不全，加之患者長期臥床，不能自主活動，若不能及時翻身拍背、清理呼吸道分泌物，則極易導(dǎo)致分泌物墜積于肺部，促進病原菌尤其是各種條件致病菌的生長，繼而誘發(fā)醫(yī)院感染性肺炎。因此，肺炎是急性腦血管疾病最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為7%～22%[17]。同時，醫(yī)院感染尤其是肺炎的發(fā)生會進一步加重患者病情，延長患者住院時間，增加住院費用，提高病死率，影響預(yù)后。張越倫等[15]通過對北京、上海、長沙和廣西4地區(qū)22所“三甲”醫(yī)院多重耐藥菌醫(yī)院感染肺炎的危險因素進行研究，結(jié)果顯示，除入住ICU、侵入性操作、抗菌藥物應(yīng)用、慢性肺部疾病外，心腦血管疾病也是發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染肺炎的獨立危險因素，會增加患者發(fā)生多重耐藥菌醫(yī)院感染肺炎的風險[OR＝1.42，95%CI（1.15，1.74），P＜0.01]。秦媛怡等[16]的研究顯示，除使用抗菌藥物種類、病情轉(zhuǎn)歸外，合并腦血管疾病也是發(fā)生多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素[OR＝2.82，95%CI（1.56，5.10），P＜0.01]。Metheny NA[18]認為，誤吸分泌物是腦卒中意識障礙患者引起肺炎的主要原因之一。對急性腦血管疾病患者，誤吸可將大量口咽部及呼吸道未及時清理的分泌物吸入肺部，帶入各種機會致病菌，當患者對病原菌抵抗力較弱時，則可引發(fā)機會致病菌感染。我院ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染的106例患者中，合并急性腦血管疾病患者68例（其中腦梗死18例，腦出血35例，外傷致蛛網(wǎng)膜下腔出血15例），且均為入院第一診斷，占64.15%。因此，我院ICU應(yīng)高度重視急性腦血管疾病患者，采取相應(yīng)措施防止多重耐藥菌肺部感染的發(fā)生。

應(yīng)用抗菌藥物種類和應(yīng)用抗菌藥物時間也是我院ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染的獨立危險因素?？咕幬锏倪x擇性壓力被認為是誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性的一個重要原因，在耐藥菌的產(chǎn)生過程中起到了篩選優(yōu)勢耐藥菌的作用。細菌獲得性耐藥包括染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，且以后者最為常見。耐藥質(zhì)粒廣泛存在于各種致病菌中，可在菌株中橫向傳播，引起醫(yī)院感染的暴發(fā)流行[19]。此外，細菌中多種耐藥質(zhì)?？蓞f(xié)同作用繼而對不同類型抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致多重耐藥發(fā)生。周晴等[20]對外科ICU的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，廣譜抗菌藥物的應(yīng)用與MDRPA和泛耐藥銅綠假單胞菌的檢出率高度相關(guān)。Kerry ME等[21]將第四代頭孢菌素（頭孢吡肟）和第三代頭孢菌素（頭孢他啶和頭孢噻肟）輪換應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)減少第三代頭孢菌素的使用量可明顯降低耐頭孢他啶肺炎克雷伯菌、耐哌拉西林和頭孢他啶銅綠假單胞菌感染的發(fā)生率，其中耐頭孢他啶肺炎克雷伯菌感染發(fā)生率由上年同期的13%降低至3%，耐哌拉西林和頭孢他啶銅綠假單胞菌感染發(fā)生率分別由22%和25%下降到14%和15%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。除抗菌藥物種類外，應(yīng)用抗菌藥物時間也與細菌耐藥性密切相關(guān)。抗菌藥物只要使用了足夠的時間，細菌就會出現(xiàn)耐藥性，如青霉素使用25年后出現(xiàn)耐青霉素肺炎鏈球菌，氟喹諾酮類藥物在使用10年后出現(xiàn)耐藥腸桿菌。且細菌耐藥性不斷進化，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，耐藥性從低度耐藥逐步向中度或高度耐藥轉(zhuǎn)化。抗菌藥物應(yīng)用時間延長，相應(yīng)抗菌藥物消耗量隨即增加。Shlaes DM等[22]研究發(fā)現(xiàn)，MRSA的檢出率與萬古霉素的使用量密切相關(guān)；張麗華等[23]報道，增加第三代頭孢菌素的用藥頻度，可導(dǎo)致ESBL E.coli和ESBL KP檢出率的增加，分別由14.9%和11.5%上升至48.6%和33.0%。長期大量使用廣譜抗菌藥物，除增加細菌耐藥性外，還可導(dǎo)致二重感染的發(fā)生。王虎軍等[24]研究表明，長期、大劑量使用廣譜抗菌藥物可導(dǎo)致真菌感染率和抗真菌藥物的耐藥率明顯上升，其中特比奈芬的耐藥率高達86.05%，氟康唑和酮康唑的耐藥率分別為8.31%和13.62%。因此，ICU患者在治療過程中應(yīng)當嚴格掌握抗菌藥物的用藥指征，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整為相對窄譜、有針對性的抗菌藥物，進行目標性治療，減少抗菌藥物的使用品種及療程，以減少并延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展。

綜上所述，防止并盡早識別多重耐藥菌醫(yī)院感染的發(fā)生，對提高ICU臨床治療效果具有非常重要的意義。對ICU多重耐藥菌感染的高危患者，應(yīng)采取積極的防控和干預(yù)措施，以降低多重耐藥菌醫(yī)院感染的發(fā)生率，提高醫(yī)療質(zhì)量。在后續(xù)研究中，課題組將對同時存在上述3種獨立危險因素的ICU患者采取積極干預(yù)措施（如完善ICU患者的護理工作、合理應(yīng)用抗菌藥物、與多重耐藥菌感染患者隔離等），并評價干預(yù)前后ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染發(fā)生率的變化，以對本研究結(jié)論進行更深入地探討，繼而為多重耐藥菌的防控提供參考。

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（編輯：張元媛）

Analysis of Risk Factors for Nosocomial Infection of Multidrug-resistant Organism in ICU

ZHOU Fang1，DONG Yalin2（1.Dept.of Pharmacy，Xi’an Aerospace General Hospital，Xi’an 710100，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University School of Medicine，Xi’an 710061，China）

OBJECTIVE：To explore the risk factors for nosocomial infection of multidrug-resistant organism（MDRO）in ICU，and to provide reference for preventing and controlling MDRO in ICU.METHODS：In retrospective study，246 patients with nosocomial infection from ICU of Xi’an Aerospace General Hospital（hereinafter referred to as“our hospital”）during Jan.2011-Dec.2015 were selected and divided into non-MDRO infection group（140 cases）and MDRO infection group（106 cases）.The detection and drug resistance of MDRO were analyzed in MDRO group.Univariate analysis and binary Logistic regression analysis were used to explore risk factors for nosocomial infection of MDRO.RESULTS：During 2011-2015，435 strains of MDRO wereisolated from 106 MDRO infection patients，in which Gram-negative bacteria accounted for 89.43%，showing severe drug resistance.Univariate analysis showed that the following 13 factors were related to nosocomial infection of MDRO，such as ICU admission time，hypoproteinemia，acute cerebrovascular diseases，renal abnormalities，mechanical ventilation time，arterivenous catheterization time，urethral catheterization time，indwelling gastric tube time，type and time of using antibiotics，combined use of antibiotics，application of carbapenems and the third generation caphalosporins（P＜0.05）.Binary Logistic regression analysis showed that acute cerebrovascular diseases，type and time of using antibiotics were the independent risk factors for nosocomial infection of MDRO in ICU[odds ratios were 2.816，1.582，1.265，95%CI were（1.540，5.151），（1.085，2.306），（1.131，1.415）].CONCLUSIONS：Some prevention and control measures should be taken actively for high-risk MDRO infection patients in ICU to reduce the incidence of nosocomial infection of MDRO and improve the quality of health care.

ICU；Multidrug-resistant organism；Nosocomial infection；Risk factor

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1916-05

2016-04-17

2016-07-08）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：029-85644174。E-mail：pig_zf1985@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.12