汪澤，李顯勇，王國俊，汪明群（1.內江市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川內江61100；2.內江市第二人民醫(yī)院感染科，四川內江61100；.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州66000；.宜賓市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川宜賓6000）

復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片對慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者肝功能及膽紅素的影響

汪澤1＊，李顯勇2#，王國俊3，汪明群4（1.內江市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川內江641100；2.內江市第二人民醫(yī)院感染科，四川內江641100；3.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州646000；4.宜賓市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川宜賓644000）

目的：觀察復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片對慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者肝功能及膽紅素的影響。方法：選取2015年1－12月內江市第二人民醫(yī)院、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、宜賓市第一人民醫(yī)院收治的110例慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者，按分層區(qū)組隨機方法分為對照組和觀察組，各55例。對照組患者給予恩替卡韋片0.5 mg，po，qd；觀察組患者在此基礎上給予復方鱉甲軟肝片2.0 g，po，tid。兩組患者均連續(xù)治療12個月。觀察兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分，肝功能指標[包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉移酶（GGT）]、血清膽紅素[包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）]、肝纖維化指標[包括層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）和Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）]和肝瞬時彈性硬度（FS）水平，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組脫落2例，對照組脫落3例。治療前，兩組患者中醫(yī)證候評分、肝功能指標、血清膽紅素、肝纖維化指標和FS水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫(yī)證候評分和TBIL、IBIL、LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C、FS水平均明顯降低，DBIL水平明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組患者AST、ALT水平明顯降低，ALP、GGT水平明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者不良反應發(fā)生率（9.09%）與對照組（10.91%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者，可改善其肝功能指標及膽紅素水平，抑制肝纖維化，且安全性較好。

慢性乙型肝炎；瘀血阻絡證；復方鱉甲軟肝片；恩替卡韋片；肝功能；肝纖維化；膽紅素

乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA病毒，我國的HBV感染率約為60%～70%，其感染具有慢性化的特點[1]。慢性乙型肝炎的臨床治療主要采用抗病毒藥物，如阿德福韋酯、拉米夫定、恩替卡韋等，但長期療效不佳。中醫(yī)藥治療在慢性乙型肝炎治療中顯示出獨特的優(yōu)勢。復方鱉甲軟肝片的主要成分為鱉甲（制）、莪術、赤芍、當歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍根和連翹等，可用于慢性乙型肝炎肝纖維化，以及早期肝硬化屬瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡證，結合基礎抗病毒治療方案能顯著抑制患者肝纖維化以及轉化生長因子-β誘導的纖維化[2]。鑒于此，本研究觀察了復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片對慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者肝功能及膽紅素的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中慢性乙型肝炎診斷標準[3]者；（2）符合《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》中肝纖維化診斷標準[4]者；（3）丙氨酸轉氨酶（ALT）輕度異常，乙型肝炎e抗原（HBeAg）（－），HBV DNA（+），肝組織活檢纖維化S2級以上，或炎性壞死G2級以上；（4）中醫(yī)診斷為瘀血阻絡證，氣血虧虛，熱毒未盡證候者；（5）年齡21～60歲。

排除標準：（1）合并嗜肝病毒、免疫性肝病、代謝性肝病者；（2）嗜酒者；（3）對本研究所用藥物成分過敏者；（4）對恩替卡韋耐藥者；（5）哺乳期或妊娠期婦女。

脫落標準：（1）未按本研究治療方案用藥者；（2）服用其他抗病毒藥、抗肝纖維化藥者；（3）出現(xiàn)嚴重不良反應，且不能耐受者；（4）影像學檢查提示病情進展者；（5）失訪者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取2015年1－12月內江市第二人民醫(yī)院、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、宜賓市第一人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者110例，按分層區(qū)組隨機方法分為對照組和觀察組，各55例。其中，對照組患者男性33例，女性22例；年齡23～55歲，平均年齡（40.54±10.02）歲；平均病程（17.83±6.42）個月。觀察組患者男性35例，女性20例；年齡25～53歲，平均年齡（41.54±5.83）歲；平均病程（18.02±7.15）個月。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg，po，qd抗病毒；觀察組患者在此基礎上給予復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批準文號：國藥準字Z19991011，規(guī)格：每片重0.5 g）2.0 g，po，tid。兩組患者均連續(xù)治療12個月。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分，包括食欲、乏力、腹脹脘悶、疼痛、口干而苦、惡心嘔吐等多個項目，以每項0～3分進行評分，分值越高說明該項癥狀越嚴重[5]。（2）觀察兩組患者治療前后肝功能指標[包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、ALT、堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉移酶（GGT）]和血清膽紅素[包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）]水平。于患者入院、治療結束后第2天晨起空腹抽取靜脈血，采用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU 5400型全自動生物化學分析儀及其配套試劑檢測上述指標。（3）觀察兩組患者治療前后肝纖維化指標[包括層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）和Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測]和肝瞬時彈性硬度（FS，采用B超檢測）水平。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

觀察組脫落2例，對照組脫落3例，脫落原因均為失訪，總脫落率為4.5%。最終納入統(tǒng)計的合格病例數(shù)為105例，其中觀察組53例，對照組52例。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3、6、12個月，兩組患者中醫(yī)證候評分均明顯降低，且觀察組明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）Tab 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2groupsbeforeandaftertreatment（±s，score）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s，分）Tab 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2groupsbeforeandaftertreatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療12個月9.81±1.47＊#11.38±1.63＊組別觀察組對照組n 53 52治療前14.59±1.61 14.30±1.48治療3個月11.25±1.63＊#12.68±1.82＊治療6個月10.40±1.82＊#12.07±1.74＊

2.3 兩組患者治療前后肝功能指標比較

治療前，兩組患者AST、ALT、ALP和GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者AST、ALT水平明顯降低，ALP、GGT水平明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

GGT19.71±14.07 28.41±11.28＊#18.37±15.14 22.15±12.02組別觀察組n 53對照組52時期治療前治療后治療前治療后AST29.69±9.88 22.73±9.24＊#28.48±7.81 26.98±8.60ALT35.46±14.08 26.68±14.23＊#34.02±13.86 36.58±22.30ALP61.76±26.51 79.95±22.53＊#65.59±21.88 68.07±21.46

2.4 兩組患者治療前后血清膽紅素水平比較

治療前，兩組患者TBIL、DBIL和IBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TBIL、IBIL水平明顯降低，DBIL水平明顯升高，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清膽紅素水平比較（±s，μmol/L）Tab 3 Comparison of serum bilirubin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μmol/ L）

表3 兩組患者治療前后血清膽紅素水平比較（±s，μmol/L）Tab 3 Comparison of serum bilirubin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μmol/ L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組IBIL10.45±6.79 7.03±5.81＊#9.91±4.30 9.21±3.73＊n 53對照組52時期治療前治療后治療前治療后TBIL13.95±6.03 10.07±5.72＊#12.37±5.54 12.91±4.89＊DBIL3.38±2.41 4.25±1.35＊#3.18±1.55 4.49±1.49＊

2.5 兩組患者治療前后肝纖維化指標和FS水平比較

治療前，兩組患者LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C、FS水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標和FS水平比較（±s）Tab 4 Comparison of liver fibrosis and FS levels between 2 groups before and aftertreatment（±s）

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標和FS水平比較（±s）Tab 4 Comparison of liver fibrosis and FS levels between 2 groups before and aftertreatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

FS，kPa10.81±3.54 5.03±1.51＊#10.76±3.70 6.05±1.75＊組別觀察組53 n對照組52時期治療前治療后治療前治療后LN，ng/mL 153.69±97.61 104.29±59.55＊#149.33±82.70 119.65±60.24＊HA，ng/mL 195.11±83.42 103.53±65.68＊#197.01±85.14 109.10±66.37＊PⅢP，ng/mL 101.68±63.56 62.09±35.52＊#102.84±65.41 68.71±39.05＊Ⅳ-C，ng/mL 126.20±97.52 54.58±63.21＊#125.03±99.61 84.43±65.69＊

2.6 不良反應

兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應主要表現(xiàn)為輕微納差和腹脹現(xiàn)象。觀察組患者不良反應發(fā)生率（5例，占9.09%）與對照組（6例，占10.91%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

乙型肝炎因HBV感染所致，主要經(jīng)血液傳播，受病毒種類、環(huán)境和宿主等因素影響較大，在HBV感染后存在不同臨床類型和結局[6]。慢性乙型肝炎主要包括HBeAg陽性和HBeAg陰性兩種類型，研究顯示即使患者出現(xiàn)血清轉換，并不代表其疾病痊愈[7]。部分患者因HBV基因的突變、復制，進而導致病情復發(fā)或隱匿進展，其肝硬化、肝癌風險顯著增加。目前，臨床采用抗病毒藥物進行治療取得了一定療效，藥物通過抑制HBV的DNA合成，進而發(fā)揮出其抗乙型肝炎的效果，但長期療效并不理想，且藥品的不良反應不容忽視[3]。

中醫(yī)藥的治療可改善患者機體免疫，通過調節(jié)宿主因素來治療疾病，阻止疾病進展，促進康復，達到內外兼治的目的[8]。中醫(yī)藥在慢性肝病治療中應用較為廣泛，能多途徑、多系統(tǒng)、多層次、多時限、多靶點調控肝再生過程，有效維持肝再生和肝損傷間的平衡，促使肝功能、結構恢復正常[9]。復方鱉甲軟肝片是由鱉甲（制）、莪術、赤芍、當歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍根和連翹等組成的中成藥制劑，其軟堅散結、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血，具有良好緩解乙型肝炎患者肝纖維化的作用[10]。因此，本研究采用中成藥復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎患者。結果顯示，觀察組患者的中醫(yī)證候評分改善明顯優(yōu)于對照組，可見抗病毒治療基礎上加用復方鱉甲軟肝片能更好地改善患者的臨床癥狀。分析其作用機制，可能與復方鱉甲軟肝片抑制病毒的復制過程、有效促使受損肝組織修復、調節(jié)肝局部微循環(huán)、消退炎癥、調整肝結構、促使肝細胞再生有關[10]。夏暉等[11]研究顯示，復方鱉甲軟肝片具有阻斷早期肝纖維化，抑制貯脂細胞增殖，降低膠原蛋白合成，進一步溶解、吸收肝纖維化的效果。肝纖維化指標“四項檢查”（LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C）是診斷慢性肝病進展程度并判定療效的重要依據(jù)，能夠幫助衡量炎癥和肝纖維化程度。本研究結果顯示，觀察組患者肝纖維化指標和FS均明顯低于對照組，可見復方鱉甲軟肝片具有抑制肝組織纖維化的作用。本研究結果還顯示，觀察組患者的肝功能指標和血清膽紅素水平均優(yōu)于對照組，提示復方鱉甲軟肝片具有良好的保肝作用。安全性方面，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示加用復方鱉甲軟肝片并未增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡證型患者，可改善肝功能指標及膽紅素水平，抑制肝纖維化，且安全性較好。但本研究樣本量較小，結果有待大樣本研究的進一步證實。

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[3]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南：2015年更新版[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941-1960.

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（編輯：陶婷婷）

Effects of Compound Biejia Ruangan Tablets Combined with Entecavir Tablets on Liver Function and Hematoidin of Patients with Chronic Hepatitis B Blood Stasis Syndrome

WANG Ze1，LI Xianyong2，WANG Guojun3，WANG Mingqun4（1.Dept.of Pharmacy，Neijiang Second People’s Hospital，Sichuan Neijiang 641100，China；2.Dept.of Infection，Neijiang Second People’s Hospital，Sichuan Neijiang 641100，China；3.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；4.Dept.of Pharmacy，Yibin First People’s Hospital，Sichuan Yibin 644000，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Compound biejia ruangan tablets combined Entecavir tablets on liver function and hematoidin of patients with chronic hepatitis B（CHB）blood stasis syndrome.METHODS：Totally 110 patients with CHB blood stasis syndrome were selected from Neijiang Second People’s Hospital，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University and Yibin First People’s Hospital during Jan.-Dec.2015.They were divided into control group and observation group by stratified blocked randomitation，with 55 cases in each group.Control group was given Entecavir tablets 0.5 mg，po，qd；observation group was additionally given Compound biejia ruangan tablets 2.0 g，po，tid.Both groups

treatment for 12 months.TCM syndrome scores，the levels of liver function indexes（AST，ALT，ALP，GGT），serum bilirubin（TBIL，DBIL，IBIL），liver fibrosis indexes（LN，HA，PⅢP，Ⅳ-C）and Fibroscan（FS）were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：In observation group，2 patients withdrew from the study，and 3 patients of control group withdrew from the study.Before treatment，there was no statistical significance in TCM syndrome scores，the levels of liver function indexes，serum bilirubin，liver fibrosis indexes and FS between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，TCM syndrome scores，the levels of TBIL，IBIL，LN，HA，PⅢP，Ⅳ-C and FS in 2 groups were significantly decreased，while DBIL level was increased significantly，and the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of AST and ALT in observation group were decreased significantly，while the levels of ALP and GGT were increased significantly，and the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（9.09%）and control group（10.91%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For CHB blood stasis syndrome，Compound biejia ruangan tablets combined with Entecavir tablets can im-prove liver function indexes and bilirubin level，and inhibit liver fibrosis with good safety.

Chronic hepatitis B；Blood stasis syndrome；Compound biejia ruangan tablets；Entecavir tablets；Liver function；Hepatic fibrosis；Bilirubin

R512.62

A文章編號1001-0408（2017）14-1962-04

2017-01-06

2017-03-30）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0832-2381057。E-mail：btcbwang3@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：傳染性疾病。電話：0832-2383127。E-mail：54952292@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.25