安洪澤，陳莎莎，高艷春，田春艷

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

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關(guān)于獸藥生產(chǎn)許可管理工作的思考

安洪澤，陳莎莎，高艷春*，田春艷

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081)

對我國實施獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以來獸藥生產(chǎn)許可管理的發(fā)展情況進行了簡要回顧和總結(jié)，分析了獸藥生產(chǎn)許可和GMP申報審查工作中遇到的常見問題，并對今后進一步做好獸藥生產(chǎn)許可管理工作提出思考和建議。

獸藥生產(chǎn)許可；管理；建議

自2006年強制實施獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱《規(guī)范》)以來，獸藥生產(chǎn)企業(yè)由以往手工作坊式生產(chǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代化和標準化生產(chǎn)模式，廠房設(shè)施等硬件及管理水平不斷提高，從業(yè)人員素質(zhì)不斷增強，行業(yè)整體水平有了較大幅度提升。2015年農(nóng)業(yè)部農(nóng)辦醫(yī)〔2015〕11號[1]文件要求“獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)”事項自2015年2月24日起下放至省級人民政府獸醫(yī)行政主管部門，宣告農(nóng)業(yè)部直接管理獸藥生產(chǎn)許可證行政審批事項的時期結(jié)束，開啟了獸藥生產(chǎn)許可事項審批權(quán)完全下放至省級有關(guān)部門的新模式。本文簡要的回顧和總結(jié)了我國獸藥生產(chǎn)管理的發(fā)展情況，梳理了獸藥生產(chǎn)許可管理工作中的問題，并對今后工作提出了思考和建議。

1 獸藥生產(chǎn)許可管理的發(fā)展

1.1 獸藥生產(chǎn)企業(yè)概況 隨著《規(guī)范》全面實施，獸藥生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量由2006年的700余家增加到2016年10月底1842家。其中，中化藥生產(chǎn)企業(yè)1741家，生物制品生產(chǎn)企業(yè)101家(統(tǒng)計數(shù)字來自于農(nóng)業(yè)部獸藥GMP工作委員會辦公室)。根據(jù)農(nóng)業(yè)部農(nóng)辦醫(yī)[2016]20號文[2]，獸藥生產(chǎn)線共分24類，其中，中藥化藥20類，生物制品4類。截止至2016年10月底，全國共有中化藥生產(chǎn)線10074條，其中粉劑、散劑、預混劑生產(chǎn)線4053條，占全部的40.24%；全國共有生物制品生產(chǎn)線498條，其中細胞毒活疫苗、胚毒滅活疫苗、細胞毒滅活疫苗、胚毒活疫苗和細菌滅活疫苗數(shù)量位居前五，共333條，占生產(chǎn)線總數(shù)的66.86%。經(jīng)過10年的發(fā)展，獸藥生產(chǎn)企業(yè)在管理理念、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等方面都有著巨大的變化，從原來的小作坊生產(chǎn)方式逐漸發(fā)展為現(xiàn)代化程度日趨提高的流水線生產(chǎn)，逐步從以小型企業(yè)為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾行推髽I(yè)為中堅力量的產(chǎn)業(yè)構(gòu)成，其中生物制品企業(yè)呈現(xiàn)出以大、中型企業(yè)為主的良好趨勢，生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量都有了巨大的提高。

1.2 獸藥生產(chǎn)許可的管理法規(guī)和技術(shù)標準 獸藥生產(chǎn)許可的管理法規(guī)和技術(shù)標準不斷完善。2004年國務院令第404號頒布實施了《獸藥管理條例》，有關(guān)內(nèi)容于2014年、2016年開展了2次修訂?，F(xiàn)行各項獸藥管理法規(guī)均依據(jù)《獸藥管理條例》制定和實施，包括《獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)有關(guān)工作的通知》《規(guī)范》《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗收辦法》《獸藥GMP檢查驗收評定標準》《獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]《獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗收評定標準》[4]《新建獸用粉劑、散劑、預混劑GMP檢查驗收細則》[5]等管理法規(guī)和技術(shù)標準。

1.3 不同時期的管理模式

1.3.1 《獸藥GMP證書》《獸藥生產(chǎn)許可證》分部門管理模式 2006年1月至2012年2月，《獸藥GMP證書》作為申請獸藥生產(chǎn)許可證前置條件，由農(nóng)業(yè)部獸藥GMP工作委員會辦公室(以下簡稱“農(nóng)業(yè)部獸藥GMP辦公室”)管理。獲得《獸藥GMP證書》后，方可向農(nóng)業(yè)部申請《獸藥生產(chǎn)許可證》。不需要進行獸藥GMP驗收的《獸藥生產(chǎn)許可證》信息變更等審批事項的，由企業(yè)直接向農(nóng)業(yè)部申請。分部門管理模式辦事流程見圖1。

1.3.2 農(nóng)業(yè)部集中管理模式 2012年2月至2015年2月，獸藥GMP管理納入獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)行政審批事項。申請資料由農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室受理。農(nóng)業(yè)部審批通過后，經(jīng)農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室同時向企業(yè)核發(fā)《獸藥GMP證書》和《獸藥生產(chǎn)許可證》。農(nóng)業(yè)部集中管理模式辦事流程見圖2。

①～④為《獸藥GMP證書》核發(fā)審批流程； I至II為《獸藥生產(chǎn)許可證》核發(fā)審批流程①～④ for approval process of《Certificate of GMP for Animal Drugs》; I～II for approval process of《Production License for Animal Drugs》圖1 分部門管理模式辦事流程圖Fig.1 Flowsheet of divisional management model

1.3.3 省級獸醫(yī)行政管理部門審批，生產(chǎn)許可信息備案管理模式 2015年3月，獸藥生產(chǎn)企業(yè)向省級獸醫(yī)行政管理部門申請《獸藥生產(chǎn)許可證》核發(fā)，省級獸醫(yī)行政管理部門對申請資料進行受理審查，組織獸藥GMP檢查驗收，通過檢查驗收的企業(yè)核發(fā)《獸藥GMP證書》和《獸藥生產(chǎn)許可證》。省級獸醫(yī)行政管理部門完成《獸藥GMP證書》和《獸藥生產(chǎn)許可證》的核發(fā)、變更、注銷等工作后，將有關(guān)信息報農(nóng)業(yè)部和農(nóng)業(yè)部獸藥GMP辦公室備案。省級獸醫(yī)行政部門審批管理模式辦事流程見圖3。

①至⑥為需要獸藥GMP驗收《獸藥GMP證書》《獸藥生產(chǎn)許可證》審批流程；I至V為不需要獸藥GMP驗收的《獸藥生產(chǎn)許可證》核發(fā)審批流程①～⑥ for approval process needed veterinary GMP inspection of《Certificate of GMP for Animal Drugs》《Production License for Animal Drugs》; I～V for approval process of《Production License for Animal Drugs》not needed veterinary GMP inspection圖2 農(nóng)業(yè)部集中管理模式辦事流程圖Fig.2 Flowsheet of centralized management model of Ministry of Agriculture

①至②為《獸藥GMP證書》《獸藥生產(chǎn)許可證》審批流程；③為《獸藥GMP證書》《獸藥生產(chǎn)許可證》信息備案流程①～② for approval process of《Certificate of GMP for Animal Drugs》《Production License for Animal Drugs》;③for information record of 《Certificate of GMP for Animal Drugs》《Production License for Animal Drugs》圖3 省級獸醫(yī)行政管理部門審批管理模式辦事流程Fig.3 Flowsheet of management model of provincial veterinary administrative department

2 獸藥生產(chǎn)許可管理中的問題

2.1 部分《規(guī)范》要求存在技術(shù)標準“過時”和“空缺”的情況 隨著獸藥GMP的實施，獸藥企業(yè)廠房設(shè)施等硬件及管理水平不斷提高，人員素質(zhì)不斷增強，行業(yè)整體水平有了較大幅度的提升，2002年發(fā)布的《規(guī)范》，其中部分內(nèi)容不再適應新產(chǎn)品工藝和管理模式的要求。近年來，為了參與國際化競爭，一些大型企業(yè)廠房潔凈級別和監(jiān)測方式率先與國際接軌，已高于目前《規(guī)范》中標準。一些高度自動化生產(chǎn)設(shè)備的出現(xiàn)，將計算機管理模式引入了獸藥生產(chǎn)管理，而《規(guī)范》中對計算機管理等缺乏明確規(guī)定，對先進設(shè)備的要求也比較籠統(tǒng)，未能對不同類型的設(shè)備進行細化、分類，缺少對性能、參數(shù)范圍的明確要求。

2.2 新建的粉劑、散劑、預混劑生產(chǎn)線獸藥GMP檢查標準缺失 農(nóng)業(yè)部第1708號公告要求，停止受理獸用粉劑、散劑、預混劑生產(chǎn)線和轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)生產(chǎn)方式的獸用細胞苗生產(chǎn)線獸藥GMP驗收申請。同時發(fā)布了《新建獸用粉劑散劑預混劑GMP檢查驗收細則》，對粉劑散劑預混劑生產(chǎn)線的建設(shè)提出了要求，但尚未出臺新建粉劑散劑預混劑的獸藥GMP檢查標準，致使一些企業(yè)雖然根據(jù)要求新建了上述生產(chǎn)線，由于沒有檢查標準不能完成獸藥GMP檢查驗收，不能取得有關(guān)生產(chǎn)線產(chǎn)品的生產(chǎn)許可，給企業(yè)帶來一定的經(jīng)濟損失。

2.3 產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重 截至2016年10月，獸藥生產(chǎn)企業(yè)共有有效批準文號106742個，其中中化藥104875個，生物制品1867個。根據(jù)《獸藥典》、獸藥國家標準匯編等質(zhì)量標準申報的文號占總文號數(shù)量的90%以上。獸藥生產(chǎn)企業(yè)盲目追求文號的數(shù)量。獲取文號最多的企業(yè)，其有效批準文號將近400個。多達50多家企業(yè)獲得200個及以上文號。常規(guī)獸藥產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重。以氟苯尼考為例，其相關(guān)制劑各規(guī)格文號被申報獲批4000余次，幾乎每個獸藥生產(chǎn)企業(yè)都有上述產(chǎn)品，同質(zhì)化競爭嚴重。

2.4 獸藥生產(chǎn)許可信息備案和信息公開時效性有待提高 獸藥生產(chǎn)許可行政審批事項下放后，農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布關(guān)于獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)下放銜接工作的通知(農(nóng)辦醫(yī)〔2015〕11號)，要求《獸藥生產(chǎn)許可證》核發(fā)、換發(fā)、變更、補發(fā)、吊銷、注銷等工作完成后5個工作日內(nèi)，將有關(guān)獸藥生產(chǎn)許可信息報農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局和農(nóng)業(yè)部獸藥GMP辦公室備案。目前各省采用郵寄方式報送紙質(zhì)審批信息，同時為方便后期審批信息公開，以電郵方式報送有關(guān)審批信息?，F(xiàn)有報送方式，耗時長，如遇錯誤信息，往復修改更會拖慢了信息備案和信息公開的速度，并影響企業(yè)后續(xù)產(chǎn)品批準文號的申報。

3 進一步做好獸藥生產(chǎn)許可管理工作的思考及建議

3.1 修訂《規(guī)范》，提高和填補獸藥生產(chǎn)技術(shù)要求

盡快開展《規(guī)范》的修訂工作，從提升生產(chǎn)廠房及相關(guān)設(shè)施要求入手，重新制定潔凈區(qū)潔凈級別靜態(tài)和動態(tài)標準，無菌獸藥生產(chǎn)線潔凈區(qū)功能間潔凈級別實施動態(tài)監(jiān)控；引入計算機管理等新管理模式，引導提升行業(yè)現(xiàn)代化管理水平；對不同類型高新生產(chǎn)設(shè)備進行細化、分類，明確對設(shè)備性能和參數(shù)范圍的管理。通過提高和補充技術(shù)要求，加速過濾、淘汰管理和技術(shù)落后的企業(yè)，增強大中型企業(yè)的市場競爭力。

3.2 加快制定新建粉劑散劑預混劑生產(chǎn)線檢查標準 為配合《新建獸用粉劑散劑預混劑GMP檢查驗收細則》落實，做好新建獸用粉劑散劑預混劑獸藥GMP的檢查驗收工作，解決企業(yè)生產(chǎn)需求，應加快制定新建粉劑散劑預混劑的檢查標準，同時為避免管理上出現(xiàn)同一生產(chǎn)線不同檢查標準的情況，應結(jié)合《規(guī)范》修訂，提高粉劑散劑預混劑生產(chǎn)線的建設(shè)條件，對于按照現(xiàn)行《規(guī)范》要求建立的有關(guān)生產(chǎn)線，給予一定的改造過渡期，實現(xiàn)同一生產(chǎn)線檢查標準唯一。

3.3 獸藥生產(chǎn)許可實施按產(chǎn)品驗收管理 目前，獸藥生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)范圍為生產(chǎn)線名稱，獸藥產(chǎn)品批準文號是根據(jù)獸藥生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)線進行核發(fā)。企業(yè)在申請獸藥生產(chǎn)許可證時，每條生產(chǎn)線僅要求試生產(chǎn)2個國家質(zhì)量標準的產(chǎn)品即可。由于同一條生產(chǎn)線包括的產(chǎn)品種類很多，有些企業(yè)為了滿足市場競爭需要，常常在申請GMP檢查驗收時試生產(chǎn)2個產(chǎn)品取得該生產(chǎn)線生產(chǎn)資格后，申請該生產(chǎn)線所能生產(chǎn)產(chǎn)品的全部批準文號，但這些文號的實際使用率僅為60%左右，也造成了產(chǎn)品嚴重同質(zhì)化。而且隨著新獸藥的不斷推出，其所需生產(chǎn)條件可能會與現(xiàn)有生產(chǎn)線條件存在較大差異，導致后續(xù)在獸藥產(chǎn)品批準文號審批過程中遇到很多問題。因此，獸藥生產(chǎn)許可實施按產(chǎn)品驗收的管理方式應更符合實際管理需要。同時，如果將按產(chǎn)品驗收的方式與生物等效性試驗等技術(shù)手段相結(jié)合，不僅能夠篩選出安全性高，療效好的優(yōu)質(zhì)獸藥，還可從根本上改變產(chǎn)品同質(zhì)化和產(chǎn)能過剩的現(xiàn)狀。

3.4 獸藥生產(chǎn)許可證信息備案核查應走信息化道路 目前，在獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)工作下放至省級以后，獸藥生產(chǎn)許可證信息實施備案核查管理。信息備案是在企業(yè)取得有效證書之后，如備案信息有誤，延誤信息錄入國家獸藥基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，會影響企業(yè)后續(xù)申請獸藥產(chǎn)品批準文號和產(chǎn)品二維碼等工作。在實際工作中，由于報送時效性差，在信息填寫錯誤需要更正時，有關(guān)資料往返郵寄需要耗費時間，證書的回收、更正和信息再報送導致基礎(chǔ)數(shù)據(jù)錄入工作反復等因素，導致信息備案工作需要花費大量的時間和人力，引入信息化管理來解決這個難題迫在眉睫。

通過設(shè)計搭建省級行政審批部門到農(nóng)業(yè)部的行政審批數(shù)據(jù)報送、核查、查詢統(tǒng)計信息化平臺，最大限度地進行信息交流和共享，解決反復錄入造成的效率低、易出錯的難題。同時，信息化的管理模式還可以探索數(shù)據(jù)計算機判斷和輔助填寫信息等智能化功能，實現(xiàn)工作質(zhì)量和效率的大幅度提升，節(jié)省行政成本。

綜上，是筆者結(jié)合自身工作實踐經(jīng)驗對進一步做好獸藥生產(chǎn)許可管理工作的一點思考。未來，政策和管理方式仍會向著不斷完善政策法規(guī)和技術(shù)標準，不斷加強監(jiān)督管理，不斷提高行政效率的方向繼續(xù)轉(zhuǎn)變，將會為獸藥行業(yè)發(fā)展提供更及時的政策和技術(shù)引導，為行業(yè)發(fā)展提供更優(yōu)質(zhì)的服務。

[1] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)下放銜接工作的通知(農(nóng)辦醫(yī)〔2015〕11號)[Z].

Ministry of Agriculture of the People's Republic of China. Notice on link-up work of Production License for Animal Drugs issuanced from General Office of the Ministry of Agriculture (General Office of Bureau of Veterinary Service of the Ministry of Agriculture [2015] No.11)[Z].

[2] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于獸藥生產(chǎn)許可證核發(fā)有關(guān)工作的通知(農(nóng)辦醫(yī)[2016]20號)[Z].

Ministry of Agriculture of the People's Republic of China. Notice on work of Production License for Animal Drugs issuanced from General Office of the Ministry of Agriculture (General Office of Bureau of Veterinary Service of the Ministry of Agriculture [2016] No.20)[Z].

[3] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(農(nóng)業(yè)部公告第2334號)[S].

Ministry of Agriculture of the People's Republic of China. Good Manufacturing Practice for Veterinary Diagnostic Products (Announcement No.2334 of the Ministry of Agriculture of the People's Republic of China)[S].

[4] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗收評定標準(農(nóng)業(yè)部公告第2334號)[S].

Ministry of Agriculture of the People's Republic of China. Inspection and Acceptance Criteria of Good Manufacturing Practice for Veterinary Diagnostic Products(Announcement No.2334 of the Ministry of Agriculture of the People's Republic of China)[S].

[5] 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部.新建獸用粉劑、散劑、預混劑GMP檢查驗收細則(農(nóng)辦醫(yī)[2013]7號)[S].

Ministry of Agriculture of the People's Republic of China. Rules of Inspection and Acceptance of GMP for Powder, Pulvis and Premix Newly-builted.(General Office of Bureau of Veterinary Service of the Ministry of Agriculture [2013] No.7)[S].

(編輯：李文平)

Consideration of Veterinary Drug Production License Management

AN Hong-ze, CHEN Sha-sha, GAO Yan-chun*, TIAN Chun-yan

(China Institute of Veterinary Drug Control, Beijing 100081, China)

GAO Yan-chun, E-mail: gaoyanchun@ivdc.org.cn

In this paper, the development of veterinary drug production license management was reviewed combined with the author's years of practical work, the representative problems which encountered in veterinary drug GMP management were summarized, and the author's thinking on veterinary drug GMP management was proposed as well.

veterinary drugs production license; management；suggestion

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.5.15

安洪澤，碩士，助理研究員，從事獸藥GMP技術(shù)審查和管理工作。

高艷春。E-mail: gaoyanchun@ivdc.org.cn

2016-12-05

A

1002-1280 (2017) 05-0073-05

S851.66