分子靶向藥物引起的肺癌患者肝毒性的中醫(yī)證治體會※

鞠立霞 韓明權(quán)

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200433)

經(jīng) 驗 交 流

分子靶向藥物引起的肺癌患者肝毒性的中醫(yī)證治體會※

鞠立霞 韓明權(quán)

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200433)

分子靶向藥物的應(yīng)用為肺癌的治療帶來了飛躍式的進(jìn)步，但靶向藥物的長期服用也出現(xiàn)了很多不良反應(yīng)。其中肝毒性屬常見不良反應(yīng)，而且嚴(yán)重者不僅會導(dǎo)致靶向藥物減量或停藥，延誤治療，而且會危及患者生命。但傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并沒有靶向藥物引起的肝毒性的記載，更無具體辨證論治描述，目前中醫(yī)學(xué)者在這方面的研究也相對較少。我們長期從事肺癌專病的中醫(yī)治療，將靶向藥物引起的肝毒性歸于虛勞進(jìn)行辨證論治，積累了一些經(jīng)驗，茲總結(jié)并淺談體會，希望能為相關(guān)專業(yè)的醫(yī)者提供診療思路。

肺腫瘤；藥物療法;肝；損傷；中醫(yī)藥療法

近年來臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變情況不清楚的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者給予吉非替尼治療后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高分別為21%～30%和14%～30%，3～4級升高為2%～5%，其中AST 3～4級升高達(dá)11.33%，而對于EGFR突變的NSCLC患者則不良反應(yīng)更高，ALT和AST最高均可達(dá)72.6%，其中3～4級分別為28.6%和16.7%，可能是由于這部分患者服用靶向藥物的時間更長，毒性隨服藥時間增加[1-3]。而EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的第二代藥物阿法替尼的肝臟毒性則不明顯。另外，克唑替尼的肝臟毒性則決不可忽視，其導(dǎo)致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生率為38%，3～4級發(fā)生率為16%，主要表現(xiàn)為無癥狀的肝酶升高，膽紅素升高者卻十分罕見[4-8]。由此可見，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)引起的肝毒性多為肝細(xì)胞壞死性肝損傷。目前靶向藥物引起的肝毒性的機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞色素P450酶(CYP450)活性降低[9]、CYP2D6活性下降以及CYP2D6多態(tài)性等有關(guān)[10]。

1 西醫(yī)治療

分子靶向藥物引起的肝毒性一般發(fā)生在用藥后1周～6個月期間，停藥或減量后1～6周內(nèi)肝酶可逐漸恢復(fù)到正常水平。因此，患者在服用靶向藥物前要檢查肝功能，對氨基轉(zhuǎn)移酶偏高者慎用該藥，或者本身肝功能衰竭者不用該藥。服藥期間注意觀察患者有無乏力、食欲不振、惡心、肝區(qū)脹痛、黃疸等癥狀。囑患者飲食清淡，注意休息。每2周復(fù)查1次肝功能。對于治療前肝功能檢查正常者，如果總膽紅素高于正常值3倍和(或)氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常值5倍，則應(yīng)中斷或停止使用靶向藥物。對氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高(ALT、AST低于100 U/L)的患者可繼續(xù)服用靶向藥物，但應(yīng)密切監(jiān)測；對氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯(ALT、AST高于100 U/L)的患者，可減量或暫停給藥并密切監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶，待氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)(ALT、AST均低于100 U/L，或正常)后可恢復(fù)治療。對于治療前肝功能檢查異常者，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和(或)氨基轉(zhuǎn)移酶升高3倍，則應(yīng)中斷或停止靶向治療；肝功能異常持續(xù)加重時，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和(或)降低劑量并同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。

對于大多數(shù)藥物性肝損傷，目前無可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是惟一可能有效的治療。同時應(yīng)根據(jù)患者臨床情況處理，必要時應(yīng)及時請?？漆t(yī)師協(xié)助診治，一般治療包括休息、高熱量和高蛋白飲食，必要時給予抗炎、抗氧化或肝細(xì)胞保護(hù)劑，如甘利欣、谷胱甘肽、凱西萊等保肝藥治療。

TKIs藥物對于治療EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子受體酪氨酸激酶(ROS1)突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者獲益很大而且目前無可替代藥物，因此對于TKIs導(dǎo)致肝損傷的患者停藥后是否可以再次用藥的問題十分重要。目前，臨床嘗試停藥后待肝功能恢復(fù)，換用其它TKIs治療，如吉非替尼出現(xiàn)肝損傷后換用阿法替尼，因阿法替尼出現(xiàn)肝毒性者相對少見[11-13]。但目前EGFR-TKIs肝損傷只是有個案報道，沒有大樣本的研究數(shù)據(jù)，因此在EGFR-TKIs導(dǎo)致肝損傷后換用其它TKIs治療時需十分謹(jǐn)慎。

2 中醫(yī)證治

2.1 病因病機(jī) 靶向藥物引起肝損傷屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“黃疸”“藥毒”范疇[14-15]。我們認(rèn)為因出現(xiàn)肝損傷的患者多為檢驗指標(biāo)出現(xiàn)肝酶升高，患者多數(shù)自覺乏力、納差明顯，并無明顯脅痛，且靶向藥物引起的肝損傷絕大多數(shù)為肝細(xì)胞壞死性肝損傷，罕見黃疸表現(xiàn)，故應(yīng)將靶向藥物引起的肝損傷歸于中醫(yī)學(xué)的“虛勞”。

《理虛元鑒·虛癥有六因》認(rèn)為虛勞“有先天之因，有后天之因，有痘疹及病后之因，有外感之因，有境遇之因，有醫(yī)藥之因”。分子靶向藥物引起的虛勞則主要為醫(yī)藥之因，另加之患者稟賦薄弱，后天失養(yǎng)，招致惡疾。病因作用于人患體，引起臟腑氣血陰陽的虧虛；日久不復(fù)，而成為虛勞。

2.2 辨證論治

2.2.1 肝郁脾虛型 臨床表現(xiàn)：肝功能檢驗提示肝酶升高或膽紅素指標(biāo)升高，倦怠乏力，納食不香，食后胃脘不舒，脅脹不適，或伴惡心、嘔吐，大便溏薄，面色萎黃，舌淡苔薄，脈弱。治則：益氣健脾，疏肝解郁。代表方：四君子湯合柴胡疏肝散。藥物組成：黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，甘草6 g，黃芪15 g，柴胡15 g，炒白芍15 g，川芎15 g，枳殼15 g，陳皮15 g，制香附9 g，雞內(nèi)金10 g。

2.2.2 脾胃陰虛型 臨床表現(xiàn)：肝功能檢驗提示肝酶升高或膽紅素指標(biāo)升高，腹脹，口干唇燥，不思飲食，大便燥結(jié)，甚則干嘔，呃逆，面色潮紅，舌干，苔少或無苔，脈細(xì)數(shù)。治則：養(yǎng)陰益胃。代表方：益胃湯。藥物組成：沙參20 g，麥冬30 g，冰糖6 g，生地黃20 g，炒玉竹15 g，熟地黃20 g，茜草15 g，黃精15 g，女貞子15 g，大棗15 g，焦三仙各15 g。

3 典型病例

張某，男，46歲。2013-01-08初診?；颊哂?012-07-31開始出現(xiàn)咳嗽、痰白，就診時咳嗽加重，伴胸悶氣急，無發(fā)熱、咯血等癥狀。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT檢查：左肺上葉舌段團(tuán)塊影，侵犯左肺動脈，伴阻塞性炎癥及左側(cè)胸腔積液，肺門及縱隔多組淋巴結(jié)腫大。后患者于我院行胸腔閉式引流，液基細(xì)胞病理診斷為腺癌。診斷：左肺腺癌T4N3M1a(胸膜)-Ⅳ期?；驒z測提示EGFR基因19外顯子缺失突變，經(jīng)與患者及家屬溝通后給予吉非替尼靶向治療。2013-02-13二診，乏力2周，咳嗽、咯痰明顯好轉(zhuǎn)，無明顯氣急，但乏力明顯，伴聲音低怯，神疲太息，偶有惡心、厭油，腹脹，納差，大便溏薄，睡眠一般。舌淡紅，苔白，脈弦。復(fù)查胸部CT提示：左肺病灶較前明顯縮小，無阻塞性肺炎，微量胸腔積液。復(fù)查血常規(guī)正常，肝功能提示：ALT 1 125 U/L，AST 1 256 U/L?？紤]靶向藥物引起，告知患者及家屬，建議暫停靶向藥物治療。給予靜脈保肝治療。2013-02-20三診，復(fù)查肝功能，ALT降至96 U/L，AST降至108 U/L。因患者考慮不服藥影響肺癌治療，故建議吉非替尼隔日1次，同時給予中藥聯(lián)合治療，囑2周后復(fù)查肝功能。中醫(yī)辨證：肝郁脾虛。治則：益氣健脾，疏肝解郁。處方：黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，甘草6 g，黃芪15 g，柴胡15 g，黃芩15 g，炒白芍15 g，川芎15 g，炒白術(shù)15 g，枳殼15 g，陳皮15 g，制香附9 g，雞內(nèi)金10 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。2013-05-17四診，無明顯咳嗽、咯痰，無胸悶氣急，稍感乏力，無惡心、厭油及腹脹等，伴口干不欲飲，手足心熱，盜汗，偶有呃逆頻作，胃納差，二便尚可，期間復(fù)查肝功能4次，ALT、AST維持在60 U/L左右，舌淡紅，苔少，脈細(xì)。復(fù)查胸部CT提示：右肺中葉團(tuán)塊影較前片進(jìn)一步縮小，肺門及縱隔淋巴結(jié)消失，胸腔積液消失。告知患者繼續(xù)隔日1次吉非替尼靶向治療。中醫(yī)辨證：氣陰兩虛。治則：益氣養(yǎng)陰，柔肝益胃。處方：黃芪15 g，沙參20 g，麥冬30 g，白術(shù)15 g，生地黃20 g，柴胡15 g，炒白芍15 g，炒玉竹15 g，黃精15 g，女貞子15 g，陳皮15 g，大棗15 g，焦三仙各15 g。2014-06-22五診，復(fù)查胸部CT提示：左肺病灶較前片增大，少許胸腔積液。患者咳嗽、胸悶不明顯，手足心熱及盜汗好轉(zhuǎn)，仍神疲乏力，面白，納呆，舌淡，苔少，脈細(xì)。繼服靶向治療及前方加龍葵15 g、山慈姑15 g、靈芝15 g。2014-10-08六診，開始出現(xiàn)干咳，胸悶、氣促，伴心煩失眠，盜汗加重，舌紅絳，苔少，脈細(xì)數(shù)。復(fù)查胸部CT：左肺病灶較前片明顯增大，伴胸腔積液。疾病進(jìn)展。后行EGFR基因檢測，無T790M突變。告知患者及家屬后，予以住院給予化療。但患者化療后再度出現(xiàn)肝功能損害，?；?，予對癥處理后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

按：分子靶向藥物引起的肝功能損害多表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高，本例患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高非常明顯，而且出現(xiàn)明顯肝毒性的癥狀，嚴(yán)重不良反應(yīng)則首選停藥，并給予相應(yīng)保肝藥物治療?；颊吒喂δ芑净謴?fù)正常，一般不主張再次給予靶向藥物治療，但本例患者在告知此原則后，仍考慮肺癌為大病，且已知靶向藥物效果明顯，非常希望能夠繼續(xù)治療。但我們考慮再次引起嚴(yán)重肝損傷的可能性很大，囑隔日服用1次，觀察1周后再定，同時聯(lián)合中藥防治肝功能損害。

我們認(rèn)為，出現(xiàn)肝損傷的患者多為檢驗指標(biāo)出現(xiàn)肝酶升高，患者自覺乏力、納差明顯，表現(xiàn)為脅痛者鮮見，且靶向藥物引起的肝損傷絕大多數(shù)為肝細(xì)胞壞死性肝損傷，無黃疸表現(xiàn)，故將靶向藥物引起的肝損傷歸于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇。本例患者辨證為肝郁脾虛，治宜益氣健脾，疏肝解郁。方擬黃芪、黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺，柴胡疏肝解郁，三藥共為君藥；白術(shù)、茯苓健脾，炒白芍養(yǎng)血柔肝，為臣藥；香附、枳殼、陳皮理氣滯，川芎活血，雞內(nèi)金健胃消食，共為佐藥；甘草和中緩?fù)?，為使藥。若其他患者兼夾出現(xiàn)肝膽濕熱癥狀，予加用垂盆草、平地木、茵陳清熱利濕，降低氨基轉(zhuǎn)移酶。此方可增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒能力,利于肝功能恢復(fù)，發(fā)揮減毒作用,體現(xiàn)了精準(zhǔn)辨病與辨證相結(jié)合、專病專藥的治療理念。本例患者聯(lián)合此方治療后，肝功能基本保持正常，患者得以繼續(xù)服用靶向藥物，沒有延誤肺癌的治療，真正體現(xiàn)中藥在治療腫瘤方面的減毒增效的作用。

患者二診時病灶繼續(xù)縮小，可見本例患者對于靶向藥物非常敏感，即便隔日1次仍能達(dá)到非常好的治療效果，可見維持靶向治療對于患者的重要性。但隨藥毒侵襲漸深，耗氣傷陰，出現(xiàn)氣陰兩虛之候，故治宜益氣養(yǎng)陰，柔肝健脾?；颊咧兴幷{(diào)理下，至服用靶向藥18個月后開始出現(xiàn)病灶增大。予以加強(qiáng)抗腫瘤作用中藥治療，故加龍葵、山慈姑、靈芝。此后又維持了4個月，患者病情進(jìn)展。至此，患者無進(jìn)展生存時間維持達(dá)22個月之久，期間未再次出現(xiàn)明顯肝損傷，可見中藥在靶向藥物引起的肝毒性治療中所發(fā)揮的重要作用。

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(本文編輯：董軍杰)

※ 項目來源：國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81207106)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會中醫(yī)引導(dǎo)項目(編號：14401932200)

鞠立霞(1978—)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，博士。從事中西醫(yī)結(jié)合診療肺癌的研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.030

R734.205.3；R575.01

A

1002-2619(2017)04-0607-04

2017-01-16)