張異 沈攀攀 宋瑤 林咸明

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

電針調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的P-糖蛋白調(diào)控機制探討

張異 沈攀攀 宋瑤 林咸明

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

[目的]探討電針對血腦屏障(blood brain barrier,BBB)通過P-糖蛋白(P-glycoporotein,P-gp)路徑調(diào)控的可能性。[方法]根據(jù)BBB結(jié)構(gòu)與功能特點，立足于電針對BBB的促透效應(yīng)的現(xiàn)有研究報道，通過探討P-gp相關(guān)調(diào)控路徑及電針對此通路部分相關(guān)物質(zhì)的影響，分析電針通過P-gp路徑實現(xiàn)BBB促透效應(yīng)的可能性。[結(jié)果]電針可以調(diào)節(jié)一氧化氮(nitric oxide,NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)水平，降低促炎細胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-kB)水平；提高血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，調(diào)節(jié)VEGF信使單鏈核糖核酸(messenger Ribonucleic Acid,mRNA)、質(zhì)膜結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體(fetal Liver Kinase 1, flk-1）、磷酸化微囊蛋白1(caveolin-1)。[結(jié)論]電針可能通過調(diào)節(jié)促炎細胞因子腫瘤壞死因子/蛋白激酶Cβ1/1-磷酸鞘氨醇受體1(tumor necrosis factor-α/protein kinase c β1/sphingosine 1-phosphatereceptor,TNF-α/PKCβ1/S1PR1)信號通路和血管內(nèi)皮生長因子信號通路中的相關(guān)分子水平來調(diào)控P-gp來影響B(tài)BB通透性。

電針；BBB；P-gp；TNF-α/PKCβ1/S1PR1信號通路；血管內(nèi)皮生長因子信號通路；機制；綜述

血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)。中樞神經(jīng)重塑和功能修復(fù)是目前神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域的研究熱點，受BBB的影響，諸如神經(jīng)生長因子等絕大部分治療藥難以在腦組織內(nèi)到達有效血藥濃度，而失去其應(yīng)用價值。對BBB結(jié)構(gòu)及其“屏障”功能的影響因素，特別是如何改變其“屏障”通透性，誘導(dǎo)治療藥物在腦內(nèi)達到有效濃度是研究的關(guān)鍵。針灸特別是“醒腦開竅”針法治療中風(fēng)病的有效性已達成共識，針灸在腦血管病后遺癥期應(yīng)用在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域相比急性期的價值更大。有研究發(fā)現(xiàn)，電針在BBB完整狀態(tài)下具有促BBB一定程度開放的效應(yīng)[1]，其中藥物外排系統(tǒng)是研究中的重點。本文通過對P-糖蛋白調(diào)控機制以及電針調(diào)節(jié)BBB相關(guān)文獻的整理綜述，為電針影響B(tài)BB的“屏障”效應(yīng)協(xié)助某些神經(jīng)營養(yǎng)藥透過BBB的可能機制提供思路。

1 BBB結(jié)構(gòu)與功能特點

BBB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液的分界面，生理狀態(tài)下它阻止血液中某些物質(zhì)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[2]，在電鏡下觀察，其結(jié)構(gòu)由腦毛細血管內(nèi)皮細胞、周細胞、基膜及星形細胞足突組成[3]。BBB獨特的組織結(jié)構(gòu)決定了其屏障作用：①緊密連接：存在于相鄰的內(nèi)皮細胞之間，由跨膜蛋白及胞質(zhì)蛋白共同組成，具有阻止大分子物質(zhì)從細胞間隙通過的作用；②BBB內(nèi)皮細胞胞膜結(jié)構(gòu)特殊：沒有孔窗和胞內(nèi)吞飲小泡，防止大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運；③各種轉(zhuǎn)運蛋白：位于內(nèi)皮細胞胞膜，包括轉(zhuǎn)入蛋白和外排蛋白，轉(zhuǎn)入蛋白如葡萄糖載體、氨基酸載體等，外排蛋白如P-gp、多藥耐藥相關(guān)蛋白等；④平滑肌肌動蛋白：位于周細胞內(nèi)，可以通過收縮功能來調(diào)節(jié)BBB的通透性[4]。

2 電針具有BBB促透效應(yīng)

近年來，除了電針對BBB的保護作用之外[5]，還具有促大分子物質(zhì)透過BBB效應(yīng)，現(xiàn)將相關(guān)報道作如下闡述。林咸明[6]等在啞門穴注射“冰片液”并與電針組比較，觀察其對伊文思藍（Even’s Blue,EB）透過BBB的影響，發(fā)現(xiàn)不同濃度冰片液穴位注射和電針刺激均可使腦組織EB含量增加，說明冰片液穴位注射及電針刺激是可改變BBB通透性的有效方法，同時，高頻電針刺激具醒腦開竅功效的啞門、百會穴，可促進EB透過BBB，而且電針的這種促透作用可能與電針的刺激參數(shù)和刺激次數(shù)有關(guān)，提示電針醒腦開竅針法可使BBB在生理情況下實行一定程度的可逆性開放。林咸明[7]等觀察電針“啞門”“百會”誘導(dǎo)外源性神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF）透過BBB的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)高頻電針結(jié)合神經(jīng)生長因子治療腦缺血再灌注大鼠，大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力比單純使用NGF組提高明顯，結(jié)果表明，一定頻率的電針具有誘導(dǎo)NGF透BBB的作用。喻斌[8]等觀察電針配合冰片對小鼠BBB通透性的影響，發(fā)現(xiàn)電針和中藥冰片均能提高BBB通透性，冰片的促透作用與其對P-gp的抑制以及BBB緊密連接減少有關(guān)，而電針的促透作用可能僅與P-gp相關(guān)，對BBB緊密連接未見顯著改變。喻斌[9]等觀察電針處理對不同狀態(tài)大鼠大腦皮層ATP結(jié)合盒式蛋白和基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)電針開放 BBB的作用可能僅與抑制皮層P-gp的表達有關(guān)，編碼該蛋白的多藥耐藥-1a基因顯著降低，電針對其它腺苷三磷酸結(jié)合盒式蛋白的表達和相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄未見顯著影響。

下面就電針調(diào)節(jié)P-糖蛋白功能的可能機制作進一步探討。

3 電針調(diào)節(jié)BBB P-糖蛋白表達與轉(zhuǎn)運功能的相關(guān)信號通路分子水平

P-糖蛋白屬腺苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）結(jié)合盒式蛋白（ATP-bindingcassettetransporter, ABC），由MDR(multidrug resistance,MDR)基因編碼，是BBB的重要組成部分[10]。目前已發(fā)現(xiàn)的P-gp成員有MDR1和MDR2[11]。P-gp在BBB腦毛細血管內(nèi)皮細胞表達豐富，介導(dǎo)多種藥物的外排轉(zhuǎn)運[12]。P-gp利用ATP分解的能量，將BBB中的外源性物質(zhì)外排，造成多藥耐藥[13]。BBB中P-gp表達由一系列信號通路調(diào)控，外來物質(zhì)引起細胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)的改變，通過生化反應(yīng)，最終調(diào)控P-gp轉(zhuǎn)運活性。

3.1 調(diào)控P-糖蛋白相關(guān)信號通路 目前，已明確兩條信號通路可以迅速降低P-gp的活動，即TNF-α/ PKCβ1/S1PR1信號通路（圖1）和血管內(nèi)皮生長因子信號通路（圖2）[14]。

3.1.1 TNF-α/PKCβ1/S1PR1信號通路 該信號通路是由內(nèi)皮細胞的固有免疫系統(tǒng)激活的一個龐大而復(fù)雜的炎癥反應(yīng)。低濃度的細菌內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)短時間作用于體外培養(yǎng)的大鼠腦毛細血管，誘導(dǎo)Toll樣受體4(Toll-like receptors, TLR4)釋放TNF-α，以旁分泌方式激活腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factorreceptor 1,TNFR1)受體；導(dǎo)致細胞釋放大內(nèi)皮素，經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothelinconverting enzyme,ECE)裂解產(chǎn)生內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)，通過B型內(nèi)皮素受體(B-endothelinreceptor, ETB-R)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)，從而激活蛋白激酶C(protein kinase c,PKC)，抑制P-gp活性[15-16]；在體實驗證實PKCβ1為臨界PKC亞型，表明PKCβ1在不影響緊密連接功能的情況下抑制P-gp，增加P-gp底物的腦內(nèi)含量[17]。結(jié)合體外培養(yǎng)與體內(nèi)實驗的方法，在PKCβ1下游發(fā)現(xiàn)鞘脂信號體，使用 1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)、1-磷酸鞘氨醇受體1（(sphingosine 1-phosphatereceptor,S1PR1)激動劑可以抑制P-gp活性，鞘氨醇激酶和S1PR1拮抗劑可阻斷該效應(yīng)；P-gp的抑制過程非常迅速且是可逆的并會在15~30分鐘內(nèi)消失[18]。大腦毛細血管內(nèi)皮細胞長時間暴露于TNF-α或ET-1反而會增加P-糖蛋白轉(zhuǎn)運活性和蛋白表達，該現(xiàn)象可能與NF-kB有關(guān)[19]。見圖1。

圖1 TNF-α/PKCβ1/S1PR1信號通路示意圖

3.1.2 血管內(nèi)皮生長因子信號通路 血管內(nèi)皮生長因子是一種很強的血管通透因子，具有增加血管內(nèi)皮細胞鈣離子內(nèi)流、促NO釋放、激活蛋白激酶G、增加胞吞轉(zhuǎn)運等作用，其通透性比組胺強5000倍[20]。體外培養(yǎng)的大鼠腦毛細血管內(nèi)皮細胞暴露于VEGF，可快速可逆地降低P-gp活性，而不改變P-gp表達也不開放緊密連接。相同條件下，多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein,Mrp2)的轉(zhuǎn)運活性也不會受到影響，由此證明VEGF信號通路調(diào)控P-gp具有特異性[21]。該作用通過激活flk-1和下游的肉瘤基因(sarcoma gene,Src)激酶，增加了caveolin-1的磷酸化，降低P-gp活性。該作用可通過Src激酶抑制劑PP2來阻斷[22]。見圖2。

3.2 電針調(diào)控P-糖蛋白相關(guān)機制

圖2 VEGF信號通路示意圖

3.2.1 電針對TNF-α/PKCβ1/S1PR1信號通路相關(guān)分子的調(diào)控 電針可以調(diào)控腦組織中NO的水平，增強一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性與表達，降低體內(nèi)TNF-α含量，抑制NF-kb核轉(zhuǎn)位。姜元輝[23]等發(fā)現(xiàn)針刺百會、腰奇穴可以延長癲癇模型大鼠驚厥潛伏期，增加酚噻嗪(phenothiazine,PTZ)致癇大鼠海馬區(qū)NO含量，提高海馬區(qū)NOS、超氧化物歧化酶(sodomite,SOD)活性；孔素平[24]等發(fā)現(xiàn)電針內(nèi)關(guān)穴能促進急性心肌缺血大鼠血清中NO的釋放；胥虹貝[25]發(fā)現(xiàn)電針可以上調(diào)局灶腦缺血/再灌注大鼠腦缺血皮質(zhì)區(qū)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表達；朱艷含[26]等發(fā)現(xiàn)電針可以增加局灶性大腦中動脈缺血再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO/R）大鼠骨髓及外周血中內(nèi)皮祖細胞數(shù)量，促進腦內(nèi)血管再生，其機制與eNOS激活相關(guān)，該作用在eNOS被抑制后減弱；王吉錫[27]等發(fā)現(xiàn)針刺阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型大鼠足三里穴能夠升高海馬齒狀回組織內(nèi)NOS活力；劉紅[28]發(fā)現(xiàn)電針能夠顯著升高MCAO大鼠海馬神經(jīng)細胞NOS mRNA表達；俞坤強[29]發(fā)現(xiàn)電針百會、神庭可以下調(diào) MCAO大鼠腦組織白介素 1β(interleukin1β,IL-1β)和TNF-α水平，減少梗死灶面積，提高學(xué)習(xí)記憶能力；王鮮[30]發(fā)現(xiàn)電針可以改善大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀，減輕缺血周圍區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)細胞損傷，降低TNF-α、IL-1β和白介素6(interleukin6,IL-6)的表達；孔立紅[31]等發(fā)現(xiàn)電針治療腦缺血大鼠，其缺血側(cè)海馬組織CA1區(qū)TNF-α水平顯著降低；洪銀珠[32]等發(fā)現(xiàn)電針治療可對高脂血合并腦缺血損傷大鼠TNF-α的過度表達產(chǎn)生抑制作用；刑東[33]等發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理能夠抑制腦缺血再灌注大鼠NF-kb核轉(zhuǎn)位；喬云英[34]等發(fā)現(xiàn)電針能抑制活化的NF-KB在下丘腦的表達,調(diào)節(jié)NF-KB活性。

3.2.2 電針對血管內(nèi)皮生長因子信號通路相關(guān)分子的調(diào)控 電針能夠顯著提高VEGF濃度，調(diào)節(jié)VEGF信使單鏈核糖核酸 (messenger Ribonucleic Acid,mRNA)及Flk-1、磷酸化caveolin-1在腦內(nèi)的信號表達。尤艷利[35]發(fā)現(xiàn)電針?biāo)疁涎梢栽黾幽X缺血再灌注大鼠腦組織VEGF表達，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，縮小梗死灶面積；林咸明[36]發(fā)現(xiàn)不同時程電針預(yù)處理可以增加腦缺血損傷區(qū)VEGF水平；王儲蓄[37]等使用電針督脈組穴干預(yù)血管性癡呆大鼠，海馬VEGF mRNA表達明顯升高，可以調(diào)節(jié)VEGF及其受體、Flk-1在腦內(nèi)的信號表達；蔡榮林[38]等發(fā)現(xiàn)電針能顯著提高血管性認知障礙大鼠學(xué)習(xí)記憶成績，上調(diào)海馬內(nèi)VEGF、Flk-1 mRNA的表達；毛慶菊[39]等發(fā)現(xiàn)電針作用于局灶性腦缺血再灌注大鼠可促進缺血腦區(qū)血管內(nèi)皮細胞VEGF mRNA的表達，調(diào)控血管新生；張彤[40]等發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理可以提高腦缺血再灌注大鼠骨髓和外周血中VEGF的濃度；鄒蓉[41]發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理能夠調(diào)節(jié)腦缺血-再灌注損傷時增加的腦微血管區(qū)內(nèi)皮細胞磷酸化caveolin-1的表達。

4 小結(jié)

電針具有改變BBB通透性的作用，且該作用對BBB結(jié)構(gòu)未見明顯改變，可能僅僅與藥物外排系統(tǒng)，特別是P-糖蛋白有關(guān)。筆者對電針P-糖蛋白調(diào)控機制相關(guān)文獻進行探討，發(fā)現(xiàn)電針可能可以通過調(diào)節(jié)NO、NOS水平，從而激活PKC抑制P-gp活性，降低TNF-α含量，抑制NF-kb核轉(zhuǎn)位，影響TNF-α/ PKCβ1/S1PR1信號通路，進而防止P-gp表達與活性增加，抑制藥物外排系統(tǒng)功能；提高VEGF水平，調(diào)節(jié)VEGF mRNA、Flk-1、磷酸化caveolin-1在腦內(nèi)的信號表達，影響血管內(nèi)皮生長因子信號通路，從而快速降低P-gp的活性，改變通透性。今后電針對BBB通透性影響的研究，應(yīng)在進一步明確其透過效應(yīng)的基礎(chǔ)上，對實現(xiàn)該效應(yīng)的電針參數(shù)、作用時間做針對性研究，同時深入探索相關(guān)機制，明確電針改變BBB通透性的作用機理，為更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

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[39]毛慶菊,陳邦國.電針對局灶性腦缺血再灌注大鼠大腦皮層微血管超微結(jié)構(gòu)及血管內(nèi)皮生長因子表達的影響[J].針刺研究,2012,37(6):476-481.

[40]張彤,林濤,王秀志,等.電針預(yù)處理對腦缺血再灌注大鼠骨髓和血漿中EPCs及VEGF的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009,24(5):428-432.

[41]鄒蓉.電針預(yù)處理對腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)小窩蛋白-1以及血腦屏障通透性的影響[D].南京中醫(yī)藥大學(xué),2014:33.

Discussion of the Mechanisms of Electroacupuncture Effect on Blood-brain Barrier Permeability through P-glyco Protein

ZHANG Yi,SHENG Panpan,SONG Yao,et al
The Third Clinical Medical College,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310053),China

[Objective]Discuss the possibility of electroacupuncture influencing the permeability of BBB which was suspected by the regulation of P-glycoprotein.[Methods]According to the structure of BBB,the reports about electroacupuncture help permeate BBB through the material related with P-gp, analysing the possibility of electroacupuncture through the P-gp related methods influencing the permeability of BBB.[Results]Electroacupuncture can adjust the content of NO and NOS,reduce TNF-α,suppress NF-kb;In another way,it can increase the content of VEGF,influence VEGF mRNA,Flt-1,Flk-1,pcaveolin-1.[Conclusion]There is a great possibility of electroacupuncture influencing the permeability of BBB through two main signal pathways and regulating P-glycoprotein are TNF-α/PKCβ/S1PR1 signaling and vascular endothelial growth factor signaling.

electroacupuncture;blood-brain barrier;P-glycoprotein;TNF-α/S1PR1/S1PR1 signal pathway;flk-1;mechanism;review

R245.9

：A

：1005-5509（2017）05-0432-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.05.021

2016-09-30）

國家自然科學(xué)基金項目（81373758）

Fund project:Chinese National Natural Science Foundation(81373758）

林咸明，E-mail:linxianming66@126.com