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      超濾親和結(jié)合液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用和分子對(duì)接技術(shù)篩選毛菊苣種子中高親和性α—葡萄糖苷酶抑制劑

      2017-06-15 17:21:06陳海君秦惠玉龍飛于瑋王穎慧陳露
      分析化學(xué) 2017年6期
      關(guān)鍵詞:分子對(duì)接

      陳海君+秦惠玉+龍飛+于瑋+王穎慧+陳露君+李全凱+陳文+秦冬梅+韓博

      摘 要 采用超濾親和結(jié)合液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UFLCMS) 和分子對(duì)接技術(shù)篩選毛菊苣種子中高親和α葡萄糖苷酶抑制劑。以4硝基苯αD吡喃葡萄糖苷(PNPG)為底物,阿卡波糖為陽(yáng)性對(duì)照,評(píng)價(jià)毛菊苣種子提取物對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性,其中阿卡波糖IC50為0.003 mg/mL,毛菊苣種子IC50為0.447 mg/mL。利用UFLCMS技術(shù)對(duì)毛菊苣種子提取物進(jìn)行篩選鑒定,獲得4種化合物; 通過Autodock軟件篩選出2種與α葡萄糖苷酶有較高親和力的化合物,分別是綠原酸和異綠原酸A。結(jié)合體外酶活實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了綠原酸、異綠原酸A對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性。結(jié)果表明,各化合物對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性由大到小依次是:阿卡波糖>異綠原酸A>綠原酸,其中異綠原酸A與阿卡波糖抑制率相近。

      關(guān)鍵詞 超濾親和; 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用; 分子對(duì)接; 毛菊苣種子; α葡萄糖苷酶抑制劑

      1 引 言

      目前,從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus,T2DM) [1,2]治療藥物是治療糖尿病的研究熱點(diǎn)之一。α葡萄糖苷酶抑制劑已被廣泛用于治療T2DM,拜唐蘋作為α葡萄糖苷酶抑制劑的代表藥物,主要成分為阿卡波糖,其療效已被臨床研究和應(yīng)用所證實(shí)。

      毛菊苣(Cichorium glandulosum Boiss. et Hout) 為菊科菊苣屬植物[3,4],是維吾爾族醫(yī)生習(xí)用藥材,常以地上部分入藥,具清肝利膽、健胃消食、利尿消腫之功效[5,6],被中華人民共和國(guó)衛(wèi)生計(jì)生委藥食同源藥材目錄(2015版) 列為“藥食同源類”藥材。研究發(fā)現(xiàn),毛菊苣具有良好的降糖活性[7],但目前研究主要集中于地上部分,其種子部位降糖物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。探索毛菊苣種子(Cichorium glandulosum Boiss. et Hout seed, CGS) 的作用機(jī)制,尋找其降糖的物質(zhì)基礎(chǔ)是深入開發(fā)毛菊苣種子的關(guān)鍵。

      傳統(tǒng)中藥分離方法主要為柱層析、兩相溶劑萃取法、系統(tǒng)溶劑分離法等[8,9]。但天然產(chǎn)物組成復(fù)雜,分離純化耗時(shí)長(zhǎng),操作復(fù)雜[10]。近年來建立的超濾親和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(Ultra filtration affinityliquid chromatographymass spectrometry,UFLCMS) 技術(shù)可在很大程度上克服傳統(tǒng)方法的缺點(diǎn),在藥物篩選中顯示了良好的實(shí)用性和高效性[11],但采用該技術(shù)時(shí)仍存在假陽(yáng)性結(jié)果。研究者開發(fā)了多種方法減少假陽(yáng)性結(jié)果, 如明膠沉淀法結(jié)合在線篩選法[12,13]、多組實(shí)驗(yàn)對(duì)照法[14, 15]、鍵和磁珠篩選法[16~18]。

      為提高篩選質(zhì)量,本研究對(duì)UFLCMS篩選技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化,結(jié)合分子對(duì)接技術(shù)(Molecular docking) 篩選毛菊苣種子中高親和性的α葡萄糖苷酶抑制劑,為毛菊苣種子的降糖活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了參考。本研究的工作流程圖如圖1所示。

      2 實(shí)驗(yàn)部分

      2.1 儀器與試劑

      Waters2545型高效液相色譜儀(配2489紫外檢測(cè)器) 、Xevo TQD質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)Waters公司) ; 3001型多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)熱電公司) ; Microcon超濾離心管(YM10,MWCO 10 KDa, 美國(guó)Millipore公司) ; Centrifuge5424R高速冷凍離心機(jī)(德國(guó)Eppendorf公司) ; QL861渦旋混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司) ; MiliQ Advantage A10超純水系統(tǒng)(美國(guó)Millipore公司) 。

      α葡萄糖苷酶(50~120KD) 、4硝基苯αD吡喃葡萄糖苷(PNPG) 、阿卡波糖(SigmaAldrich公司) ; 綠原酸、異綠原酸A對(duì)照品(上海源葉生物科技有限公司) ; 甲醇和乙腈(色譜純,美國(guó)Thermo Fisher公司) ; 其余試劑為分析純,實(shí)驗(yàn)用水為MilliQ超純水。

      毛菊苣種子購(gòu)于新疆維吾爾自治區(qū)和田縣,經(jīng)石河子大學(xué)藥學(xué)院韓博副教授鑒定系毛菊苣種子,存放于新疆特種植物藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藥劑學(xué)研究室。

      2.2 毛菊苣種子樣品處理

      稱取毛菊苣種子約30 g, 用95%乙醇回流提取3次,每次2.5 h,合并提取液,稀釋至4 mg/mL。將α葡萄糖苷酶凍用10 mmol/L 磷酸鹽緩沖溶液(PBS,pH 6.86)配制成2 U/mL的溶液,用于酶活性分析。

      2.3 毛菊苣種子提取物的α葡萄糖苷酶活性抑制實(shí)驗(yàn)

      參照文獻(xiàn)[19,20]方法,以PNPG為底物,阿卡波糖為陽(yáng)性對(duì)照,測(cè)定毛菊苣種子提取物的酶抑制活性。實(shí)驗(yàn)分為空白組、陽(yáng)性對(duì)照組、樣品組和背景組(n=3) 。依次加入PBS緩沖液、樣品和α葡萄糖苷酶液,于37℃反應(yīng)15 min,加入PNPG底物溶液,孵育20 min,加入0.2 mol/L Na2CO3溶液終止反應(yīng),立即測(cè)定405 nm處吸光度值。

      2.5 HPLCMS/MS分析條件

      HPLC條件:Symmetry C18分析柱(250 mm × 4.6 mm, 5 μm) ; 柱溫25℃; 梯度洗脫:流動(dòng)相A為0.2%甲酸溶液,B為乙腈; 梯度洗脫:0~5 min,12% B; 5~20 min,12%~25% B; 20~45 min,25%~40%B; 45~60 min,40%~50% B; 流速1.0 mL/min; 檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm; 進(jìn)樣量20 μL。

      電噴霧質(zhì)譜(ESIMS) 條件:正、負(fù)離子電離模式,掃描范圍m/z 100~2000 Da,實(shí)驗(yàn)前質(zhì)量數(shù)均經(jīng)過校正,毛細(xì)管電壓2 kV。ESI電噴霧離子源溫度200℃,錐孔氣為氮?dú)猓鲎矚鉃楹?,錐孔電壓30~60 kV,碰撞電壓15~30 V。

      2.6 分子對(duì)接

      利用Autodock vina軟件(Scripps研究所的Olson實(shí)驗(yàn)室) 進(jìn)行分子對(duì)接,在NCBI蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中用PSIBLAST在Protein Data Bank數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行序列相似性搜索。使用PYMOL 1.2(DeLanoScientific LLC公司) 軟件作圖。

      選取α葡萄糖苷酶晶體(PDB ID: 2QMJ) ,在上述構(gòu)建好的α葡萄糖苷酶的三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,利用Autodock tools(Scripps研究所的Olson實(shí)驗(yàn)室) 剝離蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)中的溶劑水分子和調(diào)節(jié)原子,根據(jù)配體結(jié)構(gòu)特性找到結(jié)合部位,將存儲(chǔ)文件中的化合物與蛋白質(zhì)分子進(jìn)行柔性對(duì)接,在每一個(gè)對(duì)接后,移動(dòng)小分子的位置,使之最匹配。排除結(jié)合程度較低、位置不佳的化合物,記錄配體與受體對(duì)接位置及計(jì)算評(píng)分。以上所用參數(shù)除特別指明外,均為默認(rèn)參數(shù)。

      2.7 篩選得到的化合物的抑制活性驗(yàn)證

      參照2.4節(jié)方法,對(duì)毛菊苣種子中經(jīng)UFLCMS和分子對(duì)接篩選出的化合物進(jìn)行體外酶活性抑制實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

      3 結(jié)果與討論

      3.1 毛菊苣種子提取物對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性

      如表1所示, 2.0 mg/mL阿卡波糖對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制率為93.2%,IC50為0.003 mg/mL。相同濃度的毛菊苣種子提取物對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制率為73.0%,IC50為0.447 mg/mL,表明毛菊苣種子具有良好的α葡萄糖苷酶抑制活性,可作為進(jìn)一步復(fù)篩的對(duì)象。

      3.2 毛菊苣種子提取物的超濾親和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析

      按照2.4節(jié)的方法,篩選毛菊苣種子提取物中與α葡萄糖苷酶特異性結(jié)合的小分子。與毛菊苣種子提取物的色譜圖(圖2A) 相比發(fā)現(xiàn),在超濾篩選實(shí)驗(yàn)條件下,毛菊苣種子提取物中只有部分化合物能夠與α葡萄糖苷酶結(jié)合(圖2C) ; 與空白對(duì)照的色譜圖(圖2B)相比發(fā)現(xiàn),本方法可有效避免小分子化合物吸附到超濾膜而造成的假陽(yáng)性結(jié)果。

      天然酶捕獲的配體所對(duì)應(yīng)的峰面積大于其滅活酶對(duì)照的峰面積。因此峰面積的變化情況可反映化合物與α葡萄糖苷酶的結(jié)合率,圖2C中未標(biāo)注序號(hào)的峰的峰高和峰面積無顯著性差異,這可能由于濃度較大的化合物占據(jù)α葡萄糖苷酶活性位點(diǎn)的概率比濃度小的化合物大所致。通過對(duì)比結(jié)合率,篩選出4個(gè)峰(圖2C) ,各峰與α葡萄糖苷酶的結(jié)合率均大于19.0%,表明毛菊苣種子提取物中的活性成分能夠與α葡萄糖苷酶特異性結(jié)合。以陽(yáng)性對(duì)照阿卡波糖進(jìn)行超濾實(shí)驗(yàn)(圖2D),表明本方法準(zhǔn)確性較好。

      3.3 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析和結(jié)構(gòu)鑒定

      根據(jù)超濾親和篩選出的4種化合物的保留時(shí)間、準(zhǔn)分子離子峰和二級(jí)質(zhì)譜碎片信息(表2) ,結(jié)合參考文獻(xiàn)進(jìn)行解析,結(jié)果見圖3和圖4。紫外光譜分析結(jié)果(圖3A、3B; 圖4A、4B) 表明,化合物2,3和4具有相似的紫外吸收行為,最大吸收峰在325 nm附近; 而化合物1的最大吸收峰在330 nm處?;衔?準(zhǔn)分子離子峰為m/z 177,在二級(jí)質(zhì)譜分析中丟失兩分子CO,產(chǎn)生碎片離子為m/z 151、123和105,具有較高的相對(duì)豐度,結(jié)合保留時(shí)間和文獻(xiàn)[5],鑒定化合物1為秦皮乙素?;衔?在負(fù)離子模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖和二級(jí)質(zhì)譜圖如圖3C和圖3E所示。

      化合物2準(zhǔn)分子離子峰為m/z 353,在二級(jí)質(zhì)譜分析中丟失一分子C6H10O6,產(chǎn)生碎片離子m/z 183,繼而丟失一分子H2O,產(chǎn)生碎片離子m/z 165,結(jié)合保留時(shí)間和文獻(xiàn)[24,25],鑒定化合物2為綠原酸?;衔?在負(fù)離子模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖和二級(jí)質(zhì)譜圖如圖3D和圖3F所示。

      化合物3準(zhǔn)分子離子峰為m/z 515,在二級(jí)質(zhì)譜分析產(chǎn)生碎片離子m/z 353、179和135,具有較高的相對(duì)豐度。結(jié)合異綠原酸B保留時(shí)間和文獻(xiàn)[26],鑒定化合物3為異綠原酸B?;衔?在負(fù)離子模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖和二級(jí)質(zhì)譜圖如圖4C和圖4E所示。

      化合物4準(zhǔn)分子離子峰為m/z 515,在二級(jí)質(zhì)譜分析產(chǎn)生碎片離子m/z 353和191,具有較高的相對(duì)豐度。結(jié)合異綠原酸A保留時(shí)間和文獻(xiàn)[26],鑒定化合物4為異綠原酸A。化合物4在負(fù)離子模式下的一級(jí)質(zhì)譜圖和二級(jí)質(zhì)譜圖如圖4D和圖4F所示。

      3.4 分子對(duì)接結(jié)果

      以阿卡波糖為陽(yáng)性對(duì)照,采用分子對(duì)接方法,評(píng)價(jià)對(duì)接評(píng)分和空間結(jié)合模式,結(jié)果見圖5。對(duì)接評(píng)分次序?yàn)椋寒惥G原酸A>綠原酸>異綠原酸B>秦皮乙素。從空腔位置分析,毛菊苣種子化合物中秦皮乙素、異綠原酸B可與α葡萄糖苷酶結(jié)合,但空腔位置占據(jù)較小,缺乏氫鍵支持。綠原酸和異綠原酸A空腔占據(jù)位置較大,氫鍵數(shù)多,推測(cè)綠原酸和異綠原酸A可作為高親和力的α葡萄糖抑制劑。

      3.5 活性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果

      根據(jù)UFLCMS和分子對(duì)接篩選結(jié)果,對(duì)毛菊苣種子中篩選出潛在的α葡萄糖苷酶抑制劑綠原酸和異綠原酸A進(jìn)行了體外酶活性抑制實(shí)驗(yàn),結(jié)果見表3。體外酶活性抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,綠原酸和異綠原酸A對(duì)α葡萄糖苷酶的抑制活性較強(qiáng),與分子對(duì)接篩選結(jié)果吻合。抑制率順序?yàn)榘⒖úㄌ?gt;異綠原酸A>綠原酸,且各化合物都呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性。

      4 結(jié) 論

      通過建立酶抑制劑模型,發(fā)現(xiàn)毛菊苣種子提取物具有良好的α葡萄糖苷酶抑制活性。利用UFLCMS技術(shù)從毛菊苣種子提取物中篩選并鑒定出4種潛在的α葡萄糖苷酶抑制劑,初步鑒定為為秦皮乙素、綠原酸、異綠原酸A和異綠原酸B。通過分子對(duì)接技術(shù),在常規(guī)的對(duì)接得分評(píng)價(jià)匹配性的基礎(chǔ)上,分析4種化合物與α葡萄糖苷酶結(jié)合程度和對(duì)接評(píng)分,得到異綠原酸A和綠原酸兩種高親和力的酶抑制劑,并進(jìn)行酶活性驗(yàn)證。結(jié)果表明,隨著作用濃度提高,其抑制率逐漸提高,并呈現(xiàn)出一定的濃度依賴性,異綠原酸A的酶活性抑制率大于綠原酸。文獻(xiàn)[27~31]表明,這兩種化合物具降糖功效,與本研究結(jié)果吻合。本研究結(jié)果為開發(fā)基于毛菊苣的降血糖產(chǎn)品提供了依據(jù),也為在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)高親和力的酶抑制劑提供了方法。

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      Abstract Highaffinity αglucosidase inhibitors were screened from Cichorium glundulosum Boiss.et Hout seed (CGS) extract by ultrafiltration affinityliquid chromatographymass spectrometry (UFLCMS) and molecular docking. By taking 4nitrobenzeneαDglucopyranoside (PNPG) as substrate and acarbose as positive control to evaluate the inhibitory activity of CGS extract, IC50 of acarbose and CGS extract were 0.003 mg/mL and 0.447 mg/mL, respectively. Meanwhile, 4 compounds from CGS extract by UFLCMS were screened and identified. Then by using autodock software, the compounds that combined with αglucosidase were well screened out, including chlorogenic acid and isochlorogenic acid A. The inhibitory activity of chlorogenic acid and chlorogenic acid A against αglucosidase was verified in vitro. The results showed that the inhibitory activity of the compounds toward αglucosidase presented the sequence of acarbose>isochlorogenic acid A>chlorogenic acid. The inhibition rate of isochlorogenic acid A was close to acarbose. The experimental results illustrated that UFLCMS and molecular docking could be used to screen high affinity enzyme inhibitors from CGS.

      Keywords Ultrafiltration affinity; Liquid chromatographymass spectrometry; Molecular docking; Cichorium glundulosum Boiss.et Hout seed; αGlucosidase inhibitors

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