邵俊華 袁放 陳春燕 周華俊 蔣飛 周宇一 鄭勰 李琴 陳連珍

●藥物與臨床

非布司他聯(lián)合藥用炭和維生素C治療慢性痛風(fēng)降尿酸效果分析

邵俊華 袁放 陳春燕 周華俊 蔣飛 周宇一 鄭勰 李琴 陳連珍

目的 探討非布司他、藥用炭片聯(lián)合維生素C對(duì)未經(jīng)治療的慢性晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者降尿酸治療的臨床療效。方法 選取慢性晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者 69 例，按簡單化隨機(jī)分為 A 組、B 組和 C 組，每組 23 例。A 組僅予以非布司他降尿酸治療，B組予以非布司他及藥用炭片降尿酸治療，C 組予以非布司他、藥用炭片聯(lián)合維生素C 降尿酸治療，非布司他每組每日的起始劑量為20mg 后加量至 40mg ，1 次 /d ，藥用炭為 3 片、3 次 /d ，維生素 C 2 片、3 次 /d。觀察 3 組患者降尿酸的治療效果及不良反應(yīng)。 結(jié)果3 組均能降低晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的尿酸水平，但 C 組降尿酸治療達(dá)標(biāo)率明顯高于 A 組，B 組居中，組間比較差異明顯（P＜0.05）。C 組患者痛風(fēng)再次發(fā)作的次數(shù)也均低于 A 組、B 組，且 3 組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。.結(jié)論 晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者給予非布司他、藥用炭聯(lián)合維生素 C 降尿酸治療效果好，提高了達(dá)標(biāo)率，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在臨上推廣應(yīng)用。

非布司他 藥用炭 維生素C 慢性晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 降尿酸

慢性晚期痛風(fēng)患者是指年齡＞18歲，病程＞5年，反復(fù)或持續(xù)性的慢性關(guān)節(jié)炎發(fā)作、痛風(fēng)石和（或）尿酸性腎結(jié)石形成、慢性間質(zhì)性腎病伴腎功能不全，需大劑量糖皮質(zhì)激素才能控制等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至致殘、致死，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的大幅度提高。降尿酸治療是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療的關(guān)鍵，但晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者大部分腎功能均有損害。因此，筆者對(duì)如何給晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者進(jìn)行降尿酸治療進(jìn)行了探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 1 月至 2016 年 2 月在安吉縣人民醫(yī)院風(fēng)濕科住院及門診未經(jīng)規(guī)范治療的慢性晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者 69 例，均為男性，年齡 41～73（58.31±3.55）歲。采用簡單隨機(jī)化分為 A、B、C3 組，每組23 例。3 組患者年齡、病程、BMI、基礎(chǔ)尿酸水平、腎功能情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表 1。本研究經(jīng)安吉縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有入組患者均簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 A 組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d 降尿酸治療 4 周，若不達(dá)標(biāo)均加量至40mg，1 次/d；B 組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d，降尿酸治療 4 周，若不達(dá)標(biāo)均加量至40mg，1 次/d，并同時(shí)均予以加藥用炭片 3 片、3 次/d 降尿酸治療；C組患者待腫痛緩解后均立即予以非布司他片 20mg，1 次/d，降尿酸治療 4 周，若不達(dá)標(biāo)均加量至40mg，1 次/d，并均予以加用藥用炭 3 片、3 次/d 及維生素 C 2 片、3 次/d 降尿酸治療。治療前、后 4、12 及 24 周分別抽取患者 3～5ml空腹血查血尿酸水平。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察各組患者降尿酸治療后 4、12 及24 周時(shí)血尿酸降至 300μmol/L 以下患者的占比，即達(dá)標(biāo)率，以及 4、12 及 24 周時(shí)血尿酸下降的水平和痛風(fēng)發(fā)作的次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者不同時(shí)點(diǎn)達(dá)標(biāo)率的比較 3 組患者在進(jìn)行降尿酸治療后，血尿酸均有一定程度的下降，但達(dá)標(biāo)率卻不同，C 組 24 周時(shí)達(dá)標(biāo)率較 A 組、B 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 各組患者不同時(shí)點(diǎn)達(dá)標(biāo)率的比較[例（%）]

2.2 3 組患者治療前后血尿酸水平及痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)的比較 3組患者治療前血尿酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C 組 24 周時(shí)血尿酸水平與其他兩組相比血尿酸水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。C 組與其他兩組相比治療后痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），詳見表 3。

表2 不同治療時(shí)間后血尿酸水平的分析（μmol/L）

表3 不同時(shí)間點(diǎn)3組患者痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比較（次）

2.3 不良反應(yīng) B 組、C 組有 5 例發(fā)生輕微便秘，經(jīng)對(duì)癥治療后可緩解，不影響治療。

3 討論

因?yàn)榘布貐^(qū)風(fēng)濕科成立晚，大量患者未得到規(guī)范化治療，致使到我院風(fēng)濕科就診時(shí)已是晚期痛風(fēng)患者，常伴有多發(fā)破壞性關(guān)節(jié)炎、大量痛風(fēng)石形成、泌尿系結(jié)石，甚至慢性肝、腎功能不全等情況，給臨床治療帶來困難。眾所周知，痛風(fēng)是因?yàn)檠蛩崴缴撸蛩猁}結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起反復(fù)發(fā)作的一種臨床常見病[1]。高尿酸血癥是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，痛風(fēng)是高尿酸血癥造成的臨床疾病之一[2]，因此控制尿酸水平是痛風(fēng)治療的關(guān)鍵[3]。即使本地區(qū)的這些痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者已發(fā)作至晚期，但如果能夠堅(jiān)持長時(shí)間降尿酸達(dá)標(biāo)后仍能減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作次數(shù)，延緩腎功能不全的出現(xiàn)，提高患者的生活質(zhì)量，減少醫(yī)療費(fèi)用的支出。

2012 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)指南中指出，別嘌醇和非布司他同為痛風(fēng)降尿酸治療的A級(jí)推薦，但別嘌醇在亞裔人種治療中可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，因此非布司他是國內(nèi)痛風(fēng)治療用藥的一個(gè)新選擇[4-7]。非布司他只有 49%經(jīng)過腎臟排泄[8]；腎功能不全者服用非布司他后血尿酸下降程度與正?；颊呦嗨?，所以無需調(diào)整用藥劑量；非布司他在老年人中也無需調(diào)整劑量；輕度（Child-Pugh A 級(jí)）、中度（Child-Pugh B 級(jí)）肝功能不全的患者也不需要調(diào)整劑量[9]。FACT 研究中證明了非布司他降低血尿酸的效果優(yōu)于別嘌呤，且非布司他組的痛風(fēng)結(jié)節(jié)縮小更顯著[10]，APEX 研究進(jìn)一步證明了非布司他降低血尿酸優(yōu)于別嘌呤醇[11]。本試驗(yàn) 3 組患者雖已發(fā)展至晚期痛風(fēng)，且入組時(shí)選擇的痛風(fēng)患者大多伴有肝腎功能損害，未調(diào)整非布司他劑量降尿酸治療有效，且無明顯不良反應(yīng)。

即使新藥非布司他為這部分晚期痛風(fēng)患者帶來了痛風(fēng)治療的希望，但因?yàn)?40mg/d 的非布司他往往不能使這部分晚期患者的尿酸達(dá)標(biāo)，如果加量至 80mg/d，雖然大部分患者尿酸能達(dá)標(biāo)，可經(jīng)濟(jì)承受不了，故而降低治療的依從性。本研究結(jié)果顯示 B組、C組的降尿酸效果明顯好于 A 組，且 C 組較B 組更有優(yōu)勢。藥用炭片的降尿酸作用機(jī)制主要是在腸道內(nèi)吸附非蛋白氮及尿酸，從腸道排出，由于不吸收入血液，所以對(duì)肝腎無毒性[12]。賈少丹等[13]研究表明，在高尿酸血癥中存在氧化應(yīng)激。馬玲等[14]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者血清維生素 C 水平明顯降低，維生素 C 降低可能與其作為抗氧化劑，在清除過多的自由基過程中被消耗有關(guān)，維生素C在防止或減少由于氧自由基和硝基自由基導(dǎo)致的疾病治療中發(fā)揮重要的抗氧化效應(yīng)。維生素C能促進(jìn)尿酸排泄，增加尿酸排泄分?jǐn)?shù)，減少了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞損害，間接降低血尿酸水平。本實(shí)驗(yàn)C組的尿酸下降程度明顯比 A 組高，所以非布司他、藥用炭聯(lián)合維生素 C 對(duì)晚期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎降尿酸治療有明顯的作用，且可以大大減少治療費(fèi)用，提高患者治愈痛風(fēng)的比率。

故對(duì)于未經(jīng)治療的慢性晚期痛風(fēng)患者，有肝腎損害的，使用別嘌醇及苯溴馬隆受限制時(shí)，可考慮選擇非布司他，當(dāng) 40mg/d 非布司他降尿酸布不能達(dá)標(biāo)時(shí)可考慮非布司他、藥用炭聯(lián)合維生素C降尿酸治療。不僅可更好的降尿酸，且不加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加了治療的依從性，無明顯毒副反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1] Tojimbara T,Nakajima I,Yashima J,et al.Efficacy and safety of febuxostat,a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase for the treatment of hyperuricemia in kidney transplant recipients[J].Trans plantation proceedings,2014,46(2):511-513.

[2] Maekawa M,Tomida H,Aoki T,et al.Successful treatment of refractory gout using combined therapy consisting of febuxostat and allopurinol in a patient with chronic renal failure[J].Internal medicine,2014,53(6):609-612.

[3] Kang Y,Kim M J,Jang H N,et al.Rhabdomyolysis associated with initiation of febuxostat therapy for hyperuricaemia in a patient with chronic kidney disease[J].Journalof clinicalpharmacy and therapeutics,2014,39(3):328-330.

[4] Sofue T,Inui M,Hara T,et al.Efficacy and safety of febuxostat in the treatment of hyperuricemia in stable kidney transplant recipients[J].Drug design,development and therapy,2014,17(8):245-253.

[5] Frazziano G,Al Ghouleh I,Baust J,et al.Nox-derived ROS are acutely activated in pressure overload pulmonary hypertension: indications for a seminalrole for mitochondrialNox4[J].American journal of physiology Heart and circulatory physiology,2014,306 (2):H197-205.

[6] 吳東海.痛風(fēng)和高尿酸血癥治療中幾個(gè)有爭議的問題[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(6):361-363.

[7] Hiramitsu S,Ishiguro Y,Matsuyama H,et al.Febuxostat(Feburic tablet)in the management of hyperuricemia in a general practice cohort of Japanese patients with a high prevalence of cardiovascular problems[J].Clinical and experimental hypertension,2014, 36(6):433-440.

[8] 韓瑩,朱翊,傅得興.非布司他治療高尿酸血癥伴痛風(fēng)的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J]中國新藥與臨床雜志,2010,08:635-638.

[9] 祝曉雨, 趙志剛, 韓容.治療痛風(fēng)藥物非布司他的臨床應(yīng)用與進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià),2014,11(20):22-28.

[10] Bruce S P.Febuxostat:a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of Hyperuricemia and gout[J].Ann Pharmacother, 2006,40(12):2187-2194.

[11] Schumacher H R,Becker M A,Wortmann R L,et al.Effects of febuxostat versus Allopurinol and placebo in reducing serum umte in subjectswith hyperuricemia and gout：a 28-week, phase lII,randomized,double-blind,parallel-group trial[J]. Arthritis Rheum,2008,59(11):1540-1548.

[12] 李翠霞.厄貝沙坦聯(lián)合愛西特治療慢性腎衰竭并高尿酸血癥的臨床研究[J].中國中醫(yī)藥咨訊,2010,2(15):123.

[13] 賈少丹,王顏剛,李慧鳳,等.不同尿酸濃度與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷指標(biāo)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(8):638-641.

[14] 馬玲,王莉, 周 勇, 等.血清維生素 A、C、E 水平與尿酸水平的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(12):2742-2744.

2017-02-27）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2017-398

安吉縣科技計(jì)劃項(xiàng)目（201416）

313300 安吉縣人民醫(yī)院風(fēng)濕科（邵俊華、陳春燕、周華俊、蔣飛、周宇一、鄭勰、李琴、陳連珍）；浙江醫(yī)院風(fēng)濕科（袁放）

邵俊華，E-mail：hehe1978@163.com