烏司他丁對先天性心臟病手術患兒的影響

鮑獻榮，章曉毅

(金華市人民醫(yī)院胸外科，浙江 金華 321000)

烏司他丁對先天性心臟病手術患兒的影響

鮑獻榮，章曉毅

(金華市人民醫(yī)院胸外科，浙江 金華 321000)

目的 觀察烏司他丁對先天性心臟病手術患兒C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、氧合指數(shù)、二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡動脈氧分壓差[P(A-a)DO2]的影響。方法 隨機選取于2013年3月至2015年6月在金華市人民醫(yī)院就診的40例先天性心臟病患兒，按照治療方法隨機分為對照組和實驗組，各20例。兩組患兒均行常規(guī)室間隔缺損修補術，在此基礎上實驗組患兒予以烏司他丁治療，對照組患兒予以等量的生理鹽水。分別于術前(T0)、體外循環(huán)停止時(T1)、術后2h(T2)及術后1d(T3)檢測兩組患兒的炎癥指標及血氣分析并進行分析。結果 兩組患兒CRP水平在T0、T1時間段比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，T2、T3時間點均顯著升高，與T0時間點比較差異均有統(tǒng)計學意義(實驗組：t值分別為8.702、10.380，均P<0.05；對照組：t值分別為16.363、13.337，均P<0.05)，實驗組患兒CRP水平在T2、T3時間點明顯低于對照組(t值分別為3.815、2.684，均P<0.05)。兩組患兒T1、T2時間點的IL-6水平較T0時間點均明顯升高(實驗組：t值分別為2.390、11.695，均P<0.05；對照組：t值分別為6.488、19.574，均P<0.05)，在T3時間點均顯著降低，且實驗組患兒IL-6水平在T1、T2、T3時間點均明顯低于對照組(t值分別為3.329、7.400、7.634，均P<0.05)。兩組患兒的氧合指數(shù)在T0～T2時間點均明顯降低，但T1～T3時間段實驗組患兒氧合指數(shù)明顯高于對照組(t值分別為9.063、8.405、3.830，均P<0.05)。兩組患兒P(A-a)DO2在T0～T2時間點均明顯升高，但T1～T3時間段實驗組患兒P(A-a)DO2明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為4.918、5.011、6.306，均P<0.05)。兩組患兒的PaCO2均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.441，P=0.230)。結論 烏司他丁可以有效抑制先天性心臟病手術患兒的炎性反應，顯著改善患兒的肺氧合功能。

烏司他??；先天性心臟??；C反應蛋白；白細胞介素-6；肺泡動脈氧分壓差；體外循環(huán)

先天性心臟病是胎兒心臟血管發(fā)育異常導致的心血管畸形，其發(fā)病率約占新生兒的0.8%[1]。目前先天性心臟病的主要治療手段是通過建立體外循環(huán)暴露心臟進行手術矯治。但在體外循環(huán)手術中，由于手術創(chuàng)傷、管道與血液的接觸、缺血再灌注損傷及內毒素的釋放，常易引起患者全身炎癥反應綜合征，尤其對于嬰幼兒，可導致急性肺損傷甚至死亡[2]。近年來，隨著烏司他丁在成人體外循環(huán)建立手術的大規(guī)模應用，術后患者出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征幾率明顯降低，療效顯著，但目前烏司他丁主要應用于成人體外循環(huán)建立手術中，在嬰幼兒體外循環(huán)建立手術的應用報道較少。因此本研究主要探討烏司他丁對先天性心臟病手術患兒C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、氧合指數(shù)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、肺泡動脈氧分壓差[alveolar-arterial oxygen difference，P(A-a)DO2]的影響，為臨床上先天性心臟病手術患兒的用藥提供理論依據。現(xiàn)報道如下。

1對象與方法

1.1對象

按隨機數(shù)表法隨機選取2013年3月至2015年6月的40例室間隔缺損患兒，按照治療方法隨機分為實驗組和對照組，各20例。實驗組男12例，女8例，年齡1～8歲，平均(3.36±2.34)歲，平均體質量為(9.04±3.51)kg；對照組男11例，女9例，年齡1～8歲，平均(2.86±2.65)歲，平均體質量為(8.75±4.34)kg。兩組患兒的臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

1.2納入標準

納入標準：年齡1～9歲；符合《先天性心臟病經導管介入治療指南》[3]中室間隔缺損的診斷標準；精神尚好，活動如常；患兒父母均同意進行實驗，并簽署知情同意書。

1.3排除標準

排除標準：不符合納入標準的患兒，伴有肺、肝、腎等其他器官疾病的患兒，伴有其他心臟疾病的患兒，過敏體質患兒，有精神疾病患兒。

1.4方法

1.4.1治療方法

所有患兒均行常規(guī)室間隔缺損修補術?；純涸谌闋顟B(tài)下行胸骨正中切口建立體外循環(huán)，暴露心臟。根據患兒缺損部位行心臟切口以暴露缺損，進行缺損縫補。在此基礎上，實驗組患兒于體外循環(huán)前10min緩慢靜脈滴注烏司他丁(國藥準字：H19990134)5 000U/kg，另外在體外循環(huán)預沖液中補充烏司他丁15 000U/kg；而對照組患兒以同樣方法予以等量的生理鹽水。

1.4.2相關指標檢測

分別于術前(T0)、體外循環(huán)停止時(T1)、術后2h(T2)及術后1d(T3)抽取患兒動脈血20mL進行炎癥指標檢測及血氣分析。采用Sysmex-180全自動生化分析儀(希森美康醫(yī)用電子有限公司)檢測患兒的CRP及IL-6；采用康立BG-800血氣分析儀(濟南鑫貝西生物技術有限公司)檢測和計算患兒的氧合指數(shù)(arterial oxygen tension，PaO2/FiO2)、PaCO2及P(A-a)DO2。

1.5統(tǒng)計學方法

2結果

2.1兩組患兒CRP水平的變化情況

兩組患兒CRP水平在T0、T1時間段比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，T2、T3時間點均顯著升高，與T0時間點比較差異均有統(tǒng)計學意義(實驗組：t值分別為8.702、10.380，均P<0.05；對照組：t值分別為16.363、13.337，均P<0.05)。實驗組患兒CRP水平在T2、T3時間點明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為3.815、2.684，均P<0.05)，見表1。

組別例數(shù)(n) CRP(mg/L) T0T1T2T3實驗組201.45±0.451.62±1.5713.74±6.30*15.60±6.08*對照組201.41±0.651.95±1.4820.73±5.24*20.95±6.52*t0.2260.6843.8152.684P0.8220.498<0.0010.011

注：*同一組T2、T3時間點與T0時間點相比，P<0.05。

2.2兩組患兒IL-6水平的變化情況

兩組患兒T1、T2時間點的IL-6水平較T0時間點均明顯升高(實驗組：t值分別為2.390、11.695，均P<0.05；對照組：t值分別為6.488、19.574，均P<0.05)，但T3時間點與T2時間點相比均顯著降低(實驗組：t=10.922，P<0.05；對照組：t=11.855，P<0.05)，且實驗組患兒IL-6水平在T1～T3時間點均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(t值分別為3.329、7.400、7.634，均P<0.05)，見表2。

2.3兩組患兒PaO2/FiO2的變化情況

兩組患兒T1、T2時間點的PaO2/FiO2較T0時間點均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(實驗組：t值分別為9.288、14.746，均P<0.05；對照組：t值分別為19.534、23.565，均P<0.05)，但T1～T3時間段實驗組患兒PaO2/FiO2明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為9.063、8.405、3.830，均P<0.05)，見表3。

組別例數(shù)(n) IL-6(μg/mL) T0T1T2T3實驗組2055.32±11.2764.12±12.01#98.83±12.24#a61.02±9.48對照組2053.64±10.8476.43±11.37*128.74±13.30#b84.58±10.03t0.4803.3297.4007.634P0.6340.002<0.001<0.001

注：#實驗組T1、T2與T0時間點相比P<0.05；*對照組T1、T2與T0時間點相比P<0.05；a實驗組T3與T2時間點相比P<0.05；b對照組 T3與T2時間點相比P<0.05。

組別例數(shù)(n) PaO2/FiO2(mmHg) T0T1T2T3實驗組20397.74±20.13335.98±21.89*307.95±18.34*373.32±21.54對照組20404.78±20.15271.97±22.77*258.01±19.23*346.74±22.34t1.1059.0638.4053.830P0.276<0.001<0.001<0.001

注：*同一組T1、T2時間點與T0時間點相比，P<0.05。

2.4兩組患兒P(A-a)DO2的變化情況

兩組患兒T1、T2時間點的P(A-a)DO2較T0時間點均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(實驗組：t值分別為5.554、2.193，均P<0.05；對照組：t值分別為9.786、2.085，均P<0.05)，但T1～T3時間段實驗組患兒P(A-a)DO2明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為4.918、5.011、6.306，均P<0.05)，見表4。

2.5兩組患兒PaCO2的變化情況

兩組患兒PaCO2在T0～T3時間段均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表5。

組別例數(shù)(n) P(A-a)DO2(mmHg) T0T1T2T3實驗組20274.45±29.12329.63±33.56*353.95±36.52*280.45±29.45對照組20272.34±30.21391.76±45.45*421.60±48.08*337.41±27.65t0.2254.9185.0116.306P0.823<0.001<0.001<0.001

注：*同一組T1、T2時間點與T0時間點相比，P<0.05。

組別例數(shù)(n) PaCO2(mmHg) T0T1T2T3實驗組2039.03±2.2437.72±2.0337.62±2.5739.33±2.24對照組2038.74±2.3038.33±1.9438.95±2.4839.12±2.33t0.4040.9721.6650.291P0.6890.3370.1040.773

2.6兩組患兒不良反應發(fā)生情況

對照組患兒無不良反應，而實驗組患兒共有3例出現(xiàn)不良反應，不良反應發(fā)生率為15.0%，其中2例患兒出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道反應，1例患兒出現(xiàn)皮疹，患兒不良反應癥狀較輕，予以補液、止瀉等對癥治療后均好轉。兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.441，P=0.230)。

3討論

先天性心臟病是嬰幼兒病死率較高的一種疾病，目前，治療行體外循環(huán)手術矯治是首選手段。但體外循環(huán)術后常易并發(fā)全身炎癥反應綜合征及肺損傷，嚴重影響了患兒的預后。隨著醫(yī)療水平的提高及對體外循環(huán)的深入研究，目前研究證實烏司他丁能有效抑制成人體外循環(huán)術后的炎性反應，保護肺功能，但烏司他丁在嬰幼兒體外循環(huán)建立手術的應用報道較少。因此本研究主要探討烏司他丁對先天性心臟病手術患兒炎癥指標及肺功能的影響。

3.1體外循環(huán)術后炎癥反應機制及肺損傷機制

體外循環(huán)術后的炎癥反應主要是由于手術中管道等異物與血液的接觸，組織器官缺血再灌注損傷及內毒素釋放入血導致。異物與血液的接觸可誘導機體形成肝素-魚精蛋白復合物，進一步激活機體補體系統(tǒng)，分泌、釋放補體C3a、C5a，血液中補體C3a、C5a水平升高，促使免疫細胞和內皮細胞釋放大量炎癥因子，如IL-6、IL-8和TNF-α等[4]。其中IL-6是導致機體出現(xiàn)急性全身炎癥反應的主要炎癥因子，IL-6還能刺激肝細胞合成釋放急性時相蛋白CRP，CRP是一種靈敏度高的炎癥反應標志物[5]。而機體的缺血再灌注損傷不僅會誘導大量炎癥因子的釋放，還會破壞血管內皮細胞，導致內皮細胞的一些溶酶原的釋放，從而刺激機體血小板(platelets，PLT)活化因子的活化，PLT水平升高，凝血功能出現(xiàn)障礙[6]。炎癥反應會削弱機體各器官的屏障功能，內毒素被釋放入血，內毒素是一種強烈的炎癥級聯(lián)反應激活劑，會進一步激活炎癥因子的釋放，加重炎癥反應。而當前對于體外循環(huán)術后肺損傷的發(fā)生機制尚未完全明確，但現(xiàn)有研究多認為體外循環(huán)術后的全身炎癥反應綜合征是導致患者急性肺損傷的主要因素[7]。全身炎癥反應綜合征會損傷機體免疫系統(tǒng)，從而激活肺泡巨噬細胞，釋放大量前炎癥細胞因子，引起急性肺損傷。同時免疫細胞會釋放各種促炎細胞因子和炎癥介質，發(fā)生炎癥級聯(lián)反應，進一步加重肺臟的損傷。

3.2烏司他丁對炎癥指標及肺功能的影響

烏司他丁是一種能抑制多種蛋白水解酶活性的蛋白酶抑制藥，能夠穩(wěn)定溶酶體膜和抑制溶酶體酶的釋放，因此可以對免疫系統(tǒng)進行負性調節(jié)，抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6等致炎因子的表達，實現(xiàn)抗炎作用，極大地緩解炎癥反應[8]。烏司他丁還能刺激血液中超氧化物歧化酶的生成，清除機體的氧自由基，防止細胞膜的損傷和細胞內氧化磷酸化的障礙，改善組織器官的灌注水平，減輕肺組織水腫及出血，從而起到保護患者肺功能的作用。

3.3研究結果

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的CRP水平在T1時間點后均顯著升高(P<0.05)，T1、T2時間點的IL-6水平較T0時間點亦明顯升高(P<0.05)，但實驗組患兒CRP水平在T2、T3時間點明顯低于對照組(P<0.05)，IL-6水平在T1～T3時間點均明顯低于對照組(P<0.05)。說明兩組患兒體外循環(huán)術后均出現(xiàn)全身炎癥反應，而烏司他丁能有效抑制IL-6等致炎因子的合成分泌，減輕患兒的炎癥反應。

PaO2/FiO2和P(A-a)DO2是臨床上常用于反映肺功能的指標，能夠較為直觀準確地反映肺損傷的嚴重程度。本研究中，兩組患兒的PaO2/FiO2在T0～T2時間點均明顯降低(P<0.05)，P(A-a)DO2在T0～T2時間點均明顯升高(P<0.05)。說明兩組患兒均出現(xiàn)不同程度的肺功能障礙。但實驗組患兒在T1～T3時間點的PaO2/FiO2明顯高于對照組，而P(A-a)DO2明顯低于對照組，說明烏司他丁能有效減輕組織器官的缺血再灌注損傷，改善肺氧合功能。實驗組僅有3例患兒出現(xiàn)輕微的不良反應，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明烏司他丁不僅能有效減輕炎性介質對手術患兒機體的損傷，且無明顯的不良反應，安全性高。

綜上所述，烏司他丁可以有效抑制先天性心臟病手術患兒的炎性反應，顯著改善患兒的肺氧合功能，改善患兒預后，療效安全確切，具有極高的臨床應用價值，值得在臨床上推廣。但本研究也存在一些不足之處，如樣本量不大，且僅觀察了室間隔缺損修補術后的兒童使用烏司他丁的炎癥介質變化情況及不良反應，對于其他類型心臟病的療效和安全性均有待更多研究進一步證實。

[1]梁麗俊,張麗芬.烏司他丁對法洛四聯(lián)癥根治術嬰幼兒炎性反應的影響和心肌保護作用[J].中國藥物與臨床,2016,16(8):1181-1183.

[2]He S,Lin K,Ma R,etal.Effect of the urinary tryptin inhibitor ulinastatin on cardiopulmonary bypass-related inflammatory response and clinical outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clin Ther,2015,37(3):643-653.

[3]Apostolakis E,Papakonstantinou N A,Koniari I.Myocardial revascularization without extracorporeal circulation; Why hasn’t it convinced yet?[J]Ann Card Anaesth,2017,20(2):219-225.

[4]孟保英,張青,潘曉蘭,等.含烏司他丁自體冷血心臟停搏液對未成熟心肌細胞凋亡的影響[J].中國循環(huán)雜志,2014,29(12):1011-1014.

[5]Allareddy V,Prakasam S,Rampa S,etal.Impact of periapical abscess on infectious complications in patients undergoing extracorporeal circulation auxiliary to open-heart surgical procedures[J].J Evid Based Dent Pract,2017,17(1):13-22.

[6]Park J Y,Jeon T J,Hwang M W,etal.Comparison between ulinastatin and nafamostat for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography complications: a prospective, randomized trial[J].Pancreatology,2014,14(4):263-267.

[7]周燕萍,史珍英,徐卓明,等.烏司他丁對體外循環(huán)法洛四聯(lián)癥患兒圍心臟手術期循環(huán)和呼吸功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2017,17(2):269-271,279.

[8]于文波,黃明君,許華山,等.磷酸肌酸鈉聯(lián)合烏司他丁在體外循環(huán)瓣膜置換術中的心肌保護作用[J].重慶醫(yī)學,2015,44(9):1259-1261.

[專業(yè)責任編輯：孫 新]

Effect of ulinastatin on children with congenital heart disease surgery

BAO Xian-rong, ZHANG Xiao-yi

(DepartmentofThoracicSurgery,JinhuaPeople’sHospital,ZhejiangJinhua321000,China)

Objective To observe the effect of ulinastatin on C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), oxygenation index, partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)DO2] in children with congenital heart disease surgery. Methods Forty cases of children with congenital heart disease visiting Jinhua People’s Hospital from March 2013 to June 2015 were randomly selected and divided into control group and experimental group according to treatment method with 20 cases in each group. Based on conventional surgical repair of ventricular septal defect, the experimental group was given ulinastatin and the control group was given same amount of saline. Inflammatory indexes and blood gas analysis were observed and analyzed before operation (T0), after cardiopulmonary bypass (T1), at 2h after operation (T2) and 1d after operation (T3). Results Differences in CRP level between two groups at T0 and T1 were not statistically significant (bothP>0.05), and CRP level increased significantly at T2 and T3 in both group, which had significant difference compared to that at T0 (in experimental group,tvalue was 8.702 and 10.380, respectively, bothP<0.05; in control group,tvalue was 16.363 and 13.337, respectively, bothP<0.05). CRP level in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T2 and T3 (tvalue was 3.815 and 2.684, respectively, bothP<0.05). IL-6 level at T1 and T2 in both groups were significantly higher than that at T0 (in experimental grouptvalue was 2.390 and 11.695, respectively, bothP<0.05; in control grouptvalue was 6.488 and 19.574, respectively, bothP<0.05), and that at T3 decreased significantly in both groups. But IL-6 level in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T1, T2 and T3 (tvalue was 3.329, 7.400 and 7.634, respectively, allP<0.05). Oxygenation index in two groups was significantly decreased at T0-T2, but that in the experimental group was significantly higher than in the control group at T1-T3 (tvalue was 9.063, 8.405 and 3.830, respectively, allP<0.05). P(A-a)DO2in two groups was significantly increased at T0-T2, but that in the experimental group was significantly lower than that in the control group at T1-T3 (tvalue was 4.918, 5.011 and 6.306, respectively, allP<0.05). PaCO2in two groups had no obvious change and difference was not statistically significant (allP>0.05). There was no significant difference in incidence of adverse reactions between two groups (χ2=1.441,P=0.230). Conclusion Ulinastatin can effectively inhibit inflammatory response and improve pulmonary oxygenation function significantly in children with congenital heart disease surgery.

ulinastatin; congenital heart disease; C-reactive protein (CRP); interleukin-6 (IL-6); alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)DO2]; extracorporeal circulation

2017-02-08

鮑獻榮(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事心胸外科、腫瘤科臨床工作。

章曉毅，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.05.015

R726

A

1673-5293(2017)05-0531-04