郭運杰，井小會

(平頂山市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 平頂山 467000)

乳腺癌為女性最常見的惡性腫瘤，其中約2/3為激素受體(ER/PR)陽性，此類患者可能從內(nèi)分泌治療受益[1]。對于絕經(jīng)后患者，90%以上的雌激素由雄烯二酮經(jīng)芳香化酶的轉(zhuǎn)化而來，此過程可以被芳香化酶抑制劑(AIs)阻斷[2]。內(nèi)分泌治療耐藥是此類患者治療失敗的主要原因，如何提高內(nèi)分泌治療的有效性及逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥是研究方向[3]。近年來的研究，包括內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2治療、抗血管生成治療、哺乳動物雷帕霉素靶(mTOR)抑制劑、細(xì)胞周期依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase CDK4/6)抑制劑等，一批新藥應(yīng)用于此類晚期乳腺癌[4-5]。對于非甾體類芳香化酶抑制劑(NSAIs)治療后進展的患者目前沒有最佳方案，可選擇的藥物有氟維司群、依維莫司、依西美坦等[5]。氟維司群作為一種抗雌激素藥物，能夠下調(diào)雌激素受體，理論上可以增強芳香化酶抑制劑的效果，國外關(guān)于AIs聯(lián)合氟維司群的臨床研究存在相互矛盾的結(jié)論[6-7]。本研究探討依西美坦聯(lián)合氟維司群作為二、三線治療，在非甾體類芳香化酶抑制劑治療后進展的絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后經(jīng)組織學(xué)證實的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，激素受體陽性(ER/PR至少一個陽性)，單純骨轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，NSAIs治療后進展。既往接受NSAIs作為術(shù)后輔助治療者需持續(xù)給藥12個月以上，晚期患者NSAIs作為一線治療者需連續(xù)用藥6個月以上，KPS評分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過依西美坦或氟維司群治療，有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，腫瘤進展速度快，肝腎功能不全。所有患者簽署知情同意書。兩組患者的基線特征相當(dāng)：研究組和對照組的中位年齡為56.8歲和59.5歲，KPS評分≥80分的占35.8%和29.6%，確診到首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的中位時間為33.5個月和36.5個月，既往接受NSAIs作為輔助治療的為15.6%和18.8%，HER2陽性者和16.8%及18.2%。

1.2 研究設(shè)計

選擇于2014-10-10—2016-10-20間在我院收治的符合以上入組及排除標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者47例，采用隨機數(shù)字表法隨機分組。研究組(24例)：d0、d14、d28分別予以氟維司群500 mg肌肉注射給藥，此后每28 d為1周期，聯(lián)合依西美坦2.5 mg/d；對照組(23例)：依西美坦單藥2.5 mg/d，直到病情進展或副反應(yīng)不可耐受。所有患者均接受最佳支持治療。如出現(xiàn)3級及以上不良事件需停藥，直到恢復(fù)至≤1級。

1.3 療效評價及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

每6周復(fù)查影像學(xué)進行療效評價。評價標(biāo)準(zhǔn)采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)為CR+PR所占的比例。疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD所占的比例。不良事件的分級采用美國國家癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE v4.0)進行評價。主要終點為無進展生存(PFS)，定義為從入組到疾病進展或死亡；次要終點為客觀緩解率、疾病控制率及安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

兩組均無患者達到完全緩解，研究組和對照組的客觀緩解率分別為16.7%和8.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.35)。疾病控制率分別為54.2%和21.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.23,P=0.02)。見表1。

表1 研究組和對照組的近期療效

2.2 兩組的不良事件及安全性分析

研究組和對照組的總體耐受性良好，均未見3級及以上不良事件。研究組有4例患者至少1次延遲氟維司群給藥超過2周。研究組常見的1～2級不良事件分別為潮熱(45.8%)，關(guān)節(jié)疼痛(41.7%)，嗜睡(37.5%)，食欲下降(33.3%)，腹瀉(33.3%)，便秘(29.2%)，貧血(29.2)；對照組常見的不良事件為嗜睡(43.5)，潮熱(39.1)，關(guān)節(jié)疼痛(34.8)，乏力(30.4%)，食欲下降(26.1%)，貧血(21.7%)。兩組的不良事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 隨訪及無進展生存

中位隨訪時間8.6個月(1.5個月～21.5個月)，研究組的中位治療時間6.2月，對照組中位治療時間3.5個月。兩組患者進展后根據(jù)耐受情況接受后續(xù)內(nèi)分泌治療或化療。研究組中位PFS 6.5個月(95%CI=3.86～9.14)，對照組3.0個月(95%CI=2.37～3.63),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.07,P=0.044)。見圖1。

圖1 兩組患者的無進展生存(PFS)

3 討論

有研究表明，對于非甾體類芳香化酶抑制劑(NSAIs)治療后進展的患者，依維莫司聯(lián)合依西美坦優(yōu)于依西美坦單藥，能顯著提高無進展生存，而兩種內(nèi)分泌治療藥物聯(lián)合是否優(yōu)于單個無完全交叉耐藥的內(nèi)分泌藥物尚不清楚[8-9]。臨床前研究顯示，低雌激素環(huán)境可增強氟維司群的療效，在轉(zhuǎn)染了芳香化酶的MCF-7細(xì)胞系中，氟維司群聯(lián)合芳香化酶抑制劑比單藥氟維司群或芳香化酶抑制劑效果更好[7]。

此次研究中，氟維司群聯(lián)合依西美坦可延長中位PFS 3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組的疾病控制率亦明顯提高，表明氟維司群聯(lián)合依西美坦可提高NSAIs治療失敗的晚期乳腺癌的療效。在S0226研究中，氟維司群聯(lián)合阿那曲唑作為激素受體陽性晚期乳腺癌的一線治療，相對于安阿那曲唑單藥可顯著延長PFS(15Vs13.5月)，表明氟維司群聯(lián)合AI可進一步提高療效[6]。SoFEA研究為一多中心的Ⅲ期臨床研究，該研究中723例絕經(jīng)后激素受體陽性、NSAIs進展的晚期乳腺癌患者隨機接受氟維司群+阿那曲唑、氟維司群+安慰劑及依西美坦單藥治療，中位隨訪37.9個月，3組的中位PFS分別為4.4個月、4.8個月及3.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。我們注意到，該研究中氟維司群劑量為每月250 mg，而CONFIRM研究表明，氟維司群每月500 mg優(yōu)于250 mg[10]。這可能是SoFEA研究得出陰性結(jié)果的原因之一。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)，氟維司群聯(lián)合依西美坦的耐受性良好，常見的不良事件如潮熱、關(guān)節(jié)疼痛、嗜睡、食欲下降等的發(fā)生率同依西美坦單藥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。未發(fā)生3級及以上不良事件，無治療相關(guān)死亡，顯示氟維司群聯(lián)合依西美坦的安全性良好，同既往研究數(shù)據(jù)基本一致[6-7,9]。

綜上所述，氟維司群聯(lián)合依西美坦可提高激素受體陽性、NSAIs耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的PFS，并使腫瘤控制率顯著提高。氟維司群聯(lián)合依西美坦的總體耐受性及安全性良好。由于本研究的病例數(shù)相對較少，氟維司群聯(lián)合依西美坦作為激素受體陽性、NSAIs治療后進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療選擇值得進一步探索。

[1] TORRE L A,BRAY F,SIEGEL R L,etal.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65:87-108.

[2] 徐蓉,陳斌.乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療研究[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2014;38(8):883-885.

[3] PALMIERI C,PATTEN D K,JANUSZEWSKI A,etal.Breast cancer:current and future endocrine therapies[J].Mol Cell Endocrinol,2014,382:695-723.

[4] CAREY L A,Perou C M.Palbociclib-taking breast-cancer cells out of gear[J].N Engl J Med,2015,373:273-274.

[5] GRADISHAR W,Anderson B,Balassanian R,etal.Invasive breast cancer version 1.2016,NCCN clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2016,14:324-354.

[6] MEHTA R S,BARLOW W E,ALBAIN K S,etal.Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer[J].N Engl J Med,2012,367:435-44.

[7] JOHNSTON S R,KILBURN L S,ELLIS P,etal.Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA):a composite,multicentre,phase 3 randomised trial[J].Lancet Oncol,2013,14:989-98.

[8] YARDLEY D A,NOGUCHI S,PRITCHARD K I,etal.Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer:BOLERO-2 final progressionfree survival analysis[J].Adv Ther,2013,30:870-884.

[9] 高亞琳，楊逸雨，李靖若.晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀及展望[J].中華乳腺病雜志,2016；10(1)：54-56.

[10] DI Leo A,JERUSALEM G,PETRUZELKA L,etal.Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28:4594-4600.