萬志先 王雄偉 高 涢

?

替莫唑胺聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤患者的生存情況分析

萬志先 王雄偉 高 涢

目的 探討分析替莫唑胺聯(lián)合放療治療對膠質(zhì)瘤患者生存情況的影響。方法 選取64例膠質(zhì)瘤患者為研究對象，采用數(shù)字表法將其平均分成兩組，對照組患者在術(shù)后行放療，觀察組患者在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應替莫唑胺化療，比較兩組患者治療后的生存情況及不良反應情況。結(jié)果 觀察組臨床疾病控制率(50.00%)明顯高于對照組(25.00%)，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者無進展生存時間為(11.24±3.09)個月和生存時間為(15.64±3.87)個月，較對照組患者的無進展生存時間[(6.09±1.97)個月]和生存時間[(8.71±2.56)個月]明顯要長，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者白細胞下降、頭皮潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉、血小板計數(shù)下降等不良反應發(fā)生率均低于對照組，均可自行緩解或?qū)ΠY用藥后可控制。結(jié)論 膠質(zhì)瘤患者術(shù)后采用替莫唑胺聯(lián)合放療治療，與單純的放療相比較，能夠有效控制腫瘤生長情況，延長患者無進展生存時間和總生存時間，治療期間不良反應少，安全有效。

替莫唑胺；化療；放療；膠質(zhì)瘤；生存情況

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1024～1027)

膠質(zhì)瘤屬于顱內(nèi)惡性腫瘤，且具有異質(zhì)性，癌變細胞其形態(tài)、特征、生物學特性及免疫原性對放療的敏感性不盡相同[1]。因此有些細胞可能對某種化療藥物敏感，加之放療能引起腫瘤局部血管閉塞，影響藥物滲入，因此在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物化療對提高臨床治療效果，改善患者生存情況是十分必要的[2]。替莫唑胺作為一種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機體內(nèi)能夠廣泛分布，對治療膠質(zhì)瘤有一定的臨床意義[3]。為進一步探討分析替莫唑胺聯(lián)合放療治療對膠質(zhì)瘤患者生存情況的影響，特選取64位術(shù)后確診為膠質(zhì)瘤的患者為研究對象，預后經(jīng)長期隨訪后，分析后現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年1月在入住我院腫瘤內(nèi)科的64例膠質(zhì)瘤患者為研究對象，其中36例男性，28例女性，年齡27～79歲，平均年齡(47.17±12.49)歲。采用隨機數(shù)字表法將其平均分成兩組，每組32例。對照組中男性患者20例，女性患者12例，年齡27～77歲，平均年齡(47.02±13.38)歲，,病程3個月～6年，平均病程(2.68±0.75)年；觀察組中男性患者16例，女性患者16例，年齡29～79歲，平均年齡(47.91±11.85)歲，病程4個月～7年，平均病程(2.95±0.99)年；兩組患者一般資料方面無明顯差異(P>0.05)，可比性強。

納入標準：①所有患者年齡均≥18歲，經(jīng)病理及實驗室檢查確診為膠質(zhì)瘤；②生命體征平穩(wěn)的患者，能理解、執(zhí)行指令的患者；③血象轉(zhuǎn)移無癌細胞的遠處轉(zhuǎn)移，患者無化療放療禁忌癥；④經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會的批準后正式實施，所有患者及其家屬均對本次研究目的、檢查方法知情同意，主動簽署了知情同意書。排除標準：①心、肝功能嚴重障礙的患者；②妊娠期及哺乳期的女性患者；③不愿參加本研究者。

1.2 方法

對照組患者在治療期間僅行放療，具體方法如下：患者取仰臥位，采用熱塑面膜保護面部，給予電子計算機斷層掃描，掃描范圍為患者頭頂直到鎖骨頭下方2～3 cm處，層距保持在3 mm左右，并給予增強掃描檢查。將掃描結(jié)束后的圖像結(jié)果傳導至三維計劃系統(tǒng)給予重建，與核磁共振成像進行融合，并給予靶區(qū)勾畫。根據(jù)患者的病情調(diào)整首程的放射治療劑量，所有患者均使用6MVX線給予IMRT掃描，分割次數(shù)：每天1次，每周5天，每次分割劑量為1.78～2.41 Gy。pGTV總劑量為48.2～76.5 Gy。

觀察組患者在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應替莫唑胺化療(生產(chǎn)廠家為江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040637)，用藥方式為口服，用藥劑量每天75 mg/m2，進行4個周期的放療后應用TMZ進行輔助化療，用藥劑量為每天150 mg/m2，連續(xù)5天，空腹口服，每28天1個周期，如無血象變化則增至每天200 mg/m2。治療期間為減輕患者腦水腫，還需要給予地塞米松(生產(chǎn)廠家為廣西萬德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113234)等預處理，靜脈注射化療藥物期間要進行心電監(jiān)護，嚴密觀察患者各項生命指標。治療后每1～2個月進行臨床檢查，并行核磁共振(MRI)強掃描觀察患者腫瘤生長情況。

1.3 觀察指標

比較兩組患者疾病控制率情況[4]：部分緩解(PR)，膠質(zhì)瘤無生長情況，腫瘤直徑最大徑之和減少比例至少4周維持在≥30%的標準；疾病穩(wěn)定(SD)：膠質(zhì)瘤生長情況界于PR和PD之間；疾病進展(PD)：膠質(zhì)瘤大小有明顯增長，腫瘤最大徑之和增加20%以上，并伴有新的病灶產(chǎn)生。臨床疾病控制率即為PR與SD之和。

對所有研究對象進行長期隨訪，隨訪時間為患者出院后到患者死亡或試驗結(jié)束。比較兩組患者的無進展生存時間和生存時間。腫瘤進展的評定標準為腫瘤直徑超過放療前的25%或新的腫瘤出現(xiàn)，腫瘤無明顯生長及復發(fā)的時間間期即為患者的無進展生存時間。

比較兩組患者在治療期間白細胞下降，頭皮潰瘍，惡心嘔吐，腹瀉，血小板計數(shù)下降等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)過治療后臨床疾病控制率情況

觀察組臨床疾病控制率明顯高于對照組，有統(tǒng)計學意義(χ2=4.2667，P=0.0389)，見表1。

表1 兩組患者經(jīng)過治療后臨床疾病控制率情況比較(例，%)

2.2 兩組患者的無進展生存時間和生存時間比較

經(jīng)長期隨訪，觀察組患者無進展生存時間和生存時間較長，與對照組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者無進展生存時間和生存時間比較月)

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者經(jīng)過治療，觀察組患者白細胞下降、頭皮潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉和血小板計數(shù)下降發(fā)生率低于對照組，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者經(jīng)過治療后不良反應的發(fā)生情況(例，%)

3 討論

膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)常見且高發(fā)的惡性腫瘤，發(fā)病率占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的50%，是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，發(fā)生于神經(jīng)外胚層的癌性病變[5]。美國腦腫瘤研究協(xié)作組統(tǒng)計膠質(zhì)瘤，單純手術(shù)的平均生存期為17周，手術(shù)聯(lián)合放療的平均生存期為37.5周，手術(shù)、放療、化療3種治療方式聯(lián)用后可延長生存期達51周，可見化療對延長膠質(zhì)瘤的生存期具有一定療效[6-7]。本研究力求找到1種安全有效的化療藥物來配合手術(shù)與放射治療，替莫唑胺作為1種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，不良反應少，在機體內(nèi)能夠廣泛分布，加快藥物滲入病變組織的速度，對治療膠質(zhì)瘤有一定的臨床意義。

本研究對兩組患者實施不同治療結(jié)果顯示，采用替莫唑胺聯(lián)合放療可有效控制腫瘤病變的進展速度，與單純應用放療相比統(tǒng)計學上有意義(P<0.05)。單純放射治療可造成膠質(zhì)瘤患者腦部組織結(jié)構(gòu)改變，甚至會出現(xiàn)纖維化增生，進而導致患者再次接受放射治療的敏感性降低[8-9]；另外由于人體腦部解剖位置的特殊性，其周圍毗鄰很多重要的組織器官，多次放射治療可能會加重惡性腫瘤周邊正常組織器官的損傷，還能引起腫瘤局部血管閉塞，藥物滲入受阻[10]。在放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合替莫唑胺進行化療，能夠增加腫瘤細胞對藥物的敏感性，間接發(fā)揮抗腫瘤活性的作用[11]。替莫唑胺在生理PH條件下行非酶轉(zhuǎn)化，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化生成咪唑-4-酰胺(MTIC)等，這些活性產(chǎn)物對腫瘤細胞DNA的甲基化起到一定影響作用，造成腫瘤細胞單鏈或雙鏈的斷裂，繼而阻礙DNA的復制，使腫瘤細胞凋謝死亡[12-13]。在藥代動力學方面，替莫唑胺也具有顯著的優(yōu)勢，替莫唑胺結(jié)構(gòu)上具有較長的碳鏈和親脂基團，因此脂溶性良好，能夠透過血腦屏障，1 h后血藥濃度達峰值，經(jīng)患者機體充分吸收后成為活性MTIC，活性MTIC經(jīng)肝臟代謝分解的代謝產(chǎn)物也具有一定的細胞毒性，能夠進一步對腫瘤細胞起到消滅的作用；因此在替莫唑胺聯(lián)合放療治療后，腫瘤無明顯生長及復發(fā)[14]。

可見，替莫唑胺具有良好的放療增效性，為進一步觀察患者預后生存情況良好與否，本研究對膠質(zhì)瘤患者在出院后進行長期隨訪，隨訪時間為患者出院后到患者死亡或試驗結(jié)束，結(jié)果顯示觀察組患者無進展生存時間和生存時間較對照組顯要長，且生存情況更為良好，統(tǒng)計學上有意義(P<0.05)。替莫唑胺作為1種新型口服的廣譜抗腫瘤藥，毒性低，在機體內(nèi)能夠廣泛分布，且增效性并非短期有效，而是長期耐受有效的，對延長患者生存時間意義重大[15]。治療后有效保證了無進展生存時間和生存時間的延長，這在很大程度的增加了患者戰(zhàn)勝病魔的信心，患者心態(tài)狀態(tài)得到良好的調(diào)節(jié)。另外，研究結(jié)果顯示[16]，無論是單純放療，還是化療與放療相結(jié)合，在治療后患者白細胞數(shù)量都會有不同程度的下降，頭皮潰瘍，惡心嘔吐，腹瀉，血小板計數(shù)下降等不良反應。替莫唑胺可引起骨髓抑制，繼而引發(fā)白細胞和血小板數(shù)量的減少，多出現(xiàn)在2～3周。但長期隨訪結(jié)果看來，這類不良反應均會在停藥兩周后恢復；其他不良反應，如惡心嘔吐、疲乏等，常為輕中度，可自行緩解或?qū)ΠY用藥后可控制[17]。替莫唑胺用藥后，患者不良反應具有預知性和可控性，這也在很大程度減少了患者對癌癥治療的恐懼。

綜上所述，膠質(zhì)瘤患者術(shù)后采用替莫唑胺聯(lián)合放療治療，能夠有效控制腫瘤生長情況，患者預后生存情況良好，與單純的放療相比較不良反應可控制。

[1] 董俊杰，舒 鈞.骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的綜合治療進展〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19(6)：635，640.

[2] Black DM,Reid IR,Cauley JA,et al.The Effect of 6 versus 9 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis：A Randomized Second Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial(PFT)〔J〕.J Bone Miner Res，2015，30(5)：934-944.

[3] 王 剛，李樹東，呂雪松，等.PFNA解剖鋼板與DHS治療股骨粗隆間骨折合并老年骨質(zhì)疏松癥患者的療效對比研究〔J〕.河北醫(yī)學，2016，22(4)：606-609.

[4] 李 偉，許永武.人工股骨頭置換術(shù)與內(nèi)固定治療高齡骨質(zhì)疏松股骨粗隆間骨折的比較〔J〕.實用臨床醫(yī)學，2013，14(1)：57-59，108.

[5] 王寶鵬，李光磊，張 冰，等.兩種方法治療高齡股骨粗隆間骨折療效比較〔J〕.中國矯形外科雜志，2015，23(8)：701-704.

[6] Barwar N，Meena S，Aggarwal SK，et al.Dynamic hip screw with locking side plate：a viable treatment option for intertrochanteric fracture〔J〕.Chin J Traumatol，2014，17(2)：88-92.

[7] 鄭季南，方 鈞，陳敏葵，等.人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療老年股骨頸骨折〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2013，28(2)：140-141.

[8] 范家強，付海濤，苑舉輝，等.老年女性生物型髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療對假體穩(wěn)定性的影響〔J〕.中國老年學雜志，2015，35(5)：1214-1216.

[9] 陳維新.股骨近端抗螺旋髓內(nèi)釘手術(shù)治療老年不穩(wěn)定型股骨粗隆間骨折的效果觀察〔J〕.轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志，2015，2(1)：47-49.

[10] Soucanye de Landevoisin E，Bertani A，Candoni P，et al.Proximal femoral nail antirotation(PFN-ATM)fixation of extra-capsular proximal femoral fractures in the elderly：retrospective study in 102 patients〔J〕.Orthop Traumatol Surg Res,2012，98(3)：288-295.

[11] 徐忠龍，童培建，馬鎮(zhèn)川，等.GTR鋼板+Ⅰ期人工股骨頭置換治療高齡不穩(wěn)定型合并骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的臨床觀察〔J〕.浙江臨床醫(yī)學，2016，18(2)：314-315.

[12] 梅盛前，肖 捷.老年骨質(zhì)疏松合并股骨粗隆間骨折采用關(guān)節(jié)置換法治療療效及對骨密度的影響分析〔J〕.浙江創(chuàng)傷外科，2016，21(3)：502-503.

[13] 呂 波，王 躍，朱建辛，等.人工關(guān)節(jié)置換治療高齡重度骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的中期療效隨訪〔J〕.中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版)，2014，8(3)：286-289.

[14] 王 雷，劉慶寬，張元民，等.全髖與半髖置換治療老年股骨頸骨折的比較〔J〕.中國組織工程研究，2013，17(22)：4013-4017.

[15] 劉成功，戚 超，張海寧，等.關(guān)節(jié)置換法與內(nèi)固定法治療老年骨質(zhì)疏松合并股骨粗隆間骨折的臨床對比分析〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2016，16(4)：741-743.

[16] 馬 健，楊明貴，段 政，等.股骨近端鎖定鋼板、PFNA和人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療老年股骨粗隆間骨折的療效比較〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2013，28(8)：762-763.

[17] Freistuhler M，Raschke M，Stange R.Arthroplasty for fractures of the femur near the hipjoint〔J〕.Z Orthop Unfall，2013，151(5)：533-551.

(編輯：吳小紅)

Survival Analysis of Temozolomide and Radiation Therapy for Glioma Patients

WANZhixian,WANGXiongwei,GAOYun.

TheFirstClinicalMedicalCollegeoftheThreeGorgesUniversity,Yichang,443003

Objective To investigate the effect of temozolomide combined with radiotherapy on the survival of glioma patients.Methods 64 cases of glioma patients were selected and equally divided into 2 groups by using the digital number method,the control group were given radiotherapy after surgery,and the observation group were treated with temozolomide chemotherapy and radiation therapy.The survival and adverse reactions between the 2 groups of patients after treatment were compared.Results Clinical disease control rate(50.00%) in the observation group was significantly higher than that of the control group(25.00%),the difference was statistically significant(P<0.05);the progression-free survival time(11.24±3.09) months and survival time(15.64±3.87) months in the observation group were obviously longer than those of the control group[progression-free survival time(6.09±1.97) months and survival time(8.71±2.56) months],the differences were statistically significant(P<0.05);the incidence of adverse reactions such as leukopenia,scalp ulcers,nausea,vomiting,diarrhea,and decreased platelet counts in the observation group were lower than those of the control group,all reactions can relieve itself or can be controlled by symptomatic treatment.Conclusion Postoperative temozolomide combined with radiotherapy is superior to radiotherapy alone,it can effectively control the tumor growth,prolong progression-free survival and overall survival time,induce less adverse reactions,and it is safe and effective.

Temozolomide;Chemotherapy;Radiotherapy;Glioma;Survival

443003 三峽大學第一臨床醫(yī)學院，湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院

王雄偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.046

R739.41

A

1001-5930(2017)06-1024-04

2016-07-22

2017-04-20)