李振宏+黃郁波+黃濤

摘要：目的 觀察左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）治療兒童難治性癲癇綜合征Lennox-Gastaut （LGS）的臨床效果。方法 將診斷為L(zhǎng)GS的患兒分為左乙拉西坦治療組（20例）與丙戊酸鈉對(duì)照組（20例），治療組患兒給予左乙拉西坦干預(yù)，對(duì)照組患兒給予丙戊酸鈉干預(yù)，治療8 w后比較治療組與對(duì)照組的臨床療效。比較LEV組治療前后患兒頭顱磁共振波譜、腦電圖棘慢波指數(shù)的變化，同時(shí)采用中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評(píng)定工具，對(duì)LEV組治療前后兒童進(jìn)行智力測(cè)試及評(píng)定。結(jié)果 左乙拉西坦治療組臨床有效率為60.00%（12/20），丙戊酸鈉對(duì)照組臨床有效率為30.00%（6/20），兩組病例統(tǒng)計(jì)學(xué)比較有顯著性差異（P<0.01）。治療組患兒頭顱磁共振波譜NAA（N-乙酰天門(mén)冬氨酸）峰值升高，腦電圖棘慢波指數(shù)較治療前明顯減少，患兒認(rèn)知功能明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 LEV治療Lennox-Gastaut綜合征療效好，值得臨床廣泛運(yùn)用。

關(guān)鍵詞：左乙拉西坦；治療；Lennox-Gastaut綜合征；兒童；腦電圖

中圖分類號(hào)：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）14-0065-03

Efficacy of Levetiracetam in the Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome

LI Zhen-hong，HUANG Yu-bo，HUANG Tao

（Department of Pediatrics，Ganzhou Hospital Affiliated to Nanchang University，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective To observe the effect of levetiracetam（Levetiracetam，LEV）in treatment of children with refractory epilepsy syndrome Lennox-Gastaut（LGS）clinical effect.Methods The diagnosis of LGS patients were divided into levetiracetam treatment group（20 cases）and sodium valproate group（20 cases），treatment group were given levetiracetam the intervention，the control group was treated with sodium valproate intervention，the clinical curative effect after the treatment of 8 w treatment group compared with the control group.Compared with LEV group before and after treatment in children with brain magnetic resonance spectroscopy，EEG spike wave index changes，and the China Wechsler Intelligence Scale for children（WISC-R） as an assessment tool，intelligence test and evaluation of LEV group before and after treatment.Results levetiracetam treatment group clinical effective rate was 60.00%（12/20），sodium valproate group clinical effective rate was 30.00%（6/20），two cases were significant difference（P<0.01）.The treatment group with cranial magnetic resonance spectroscopy（NAAN-acetylaspartate）peak，EEG spike wave index were significantly lower than that before treatment，cognitive function of children with significantly improved，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion LEV treatment of Lennox-Gastaut syndrome has good curative effect，worthy of clinical application.

Key words：Levetiracetam；Treatment；Lennox-Gastaut syndrome；Children；Electroencephalogram

LGS綜合征是一組兒童時(shí)期常見(jiàn)的難治性癲癇綜合征，發(fā)作形式多樣，影響患病兒童的神經(jīng)行為發(fā)育。發(fā)病年齡高峰在1～5歲，有強(qiáng)直、不典型失神等多種發(fā)作類型，患兒常有程度不等的智體力倒退，腦電圖有慢-棘-慢波的特征表現(xiàn)[1]。我院將診斷為L(zhǎng)GS綜合征的患兒分為左乙拉西坦治療組20例與丙戊酸鈉對(duì)照組20例，治療組患兒給予左乙拉西坦干預(yù)，對(duì)照組患兒給予丙戊酸鈉干預(yù)，治療8 w后比較治療組與對(duì)照組的療效，結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

我院兒科收治的LGS綜合征兒童40例（2009～2015年收治），在1～5歲發(fā)病，均有形式多樣的癲癇發(fā)作；腦電圖有<3 Hz的慢棘慢波；智力發(fā)育落后或倒退。

1.2方法

將診斷為L(zhǎng)GS綜合征的患兒按照隨機(jī)原則分為治療組與對(duì)照組。均有多種形式的癲癇發(fā)作；腦電圖有<3 Hz的慢棘慢波；智力發(fā)育落后或倒退。治療組給予新型抗癲癇藥左乙拉西坦片10 mg/kg·次，2次/d，逐漸加量，4 w后劑量增加至30 mg/kg·次，2次/d；對(duì)照組起始給予傳統(tǒng)抗癲癇藥丙戊酸鈉片20 mg/kg·d，逐漸增加至30 mg/kg·d，治療8 w后，記錄患兒癲癇發(fā)作情況。采用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的頭顱磁共振對(duì)治療組患兒行頭顱磁共振波譜分析，采用美國(guó)尼高力公司生產(chǎn)的數(shù)字化長(zhǎng)程視頻腦電圖儀（型號(hào)：Nicoletone）19導(dǎo)對(duì)治療組患兒行24h-VEEG。按國(guó)際10-20系統(tǒng)安放頭皮盤(pán)狀電極，全圖包括清醒安靜期和活動(dòng)期，非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）期及快速眼動(dòng)睡眠（REM）期，比較治療前后患兒清醒期及NREM期腦電圖棘慢波指數(shù)的變化。采用中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評(píng)定工具，由受過(guò)培訓(xùn)、取得測(cè)試資格的醫(yī)師在相同環(huán)境下，按照統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)對(duì)治療前后兒童進(jìn)行測(cè)試及評(píng)定。按智力分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，把總智商（FIQ）劃分為：70分以下為智力損害；70～79分為臨界；80～89分為低于正常；90分以上為正常。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行兩組患兒數(shù)據(jù)分析，以（x±s）表示，兩組間采用t檢驗(yàn)分析，判斷均數(shù)差異有無(wú)顯著性（P<0.05，P<0.01）。

2 結(jié)果

2.1在治療8 w后，LEV治療組有9例患兒5個(gè)發(fā)作間期內(nèi)基本無(wú)發(fā)作，占45.00%，有3例患兒發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%，占15.00%，總有效率為60.00%。丙戊酸鈉對(duì)照組有4例患兒基本無(wú)發(fā)作，占20.00%，有2例患兒發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%，占對(duì)照組患者數(shù)10.00%，總有效率為30.00%。兩組病例有效率比較有非常顯著性差異（P<0.01）。

2.2治療前后腦電圖變化

在治療8 w后，LEV治療組清醒期腦電圖棘慢波指數(shù)為（10.04±0.595）%較治療前（14.93±0.662）%明顯降低，有非常顯著性差異（P<0.01）。NREM 睡眠期腦電圖棘慢波指數(shù)為（19.88±0.748）%較治療前（25.02±0.671）%明顯降低，有非常顯著性差異（P<0.01），見(jiàn)表1、圖1。

2.3治療前后頭顱磁共振波譜變化

治療組患兒在采用左乙拉西坦治療8 w后， NAA/Cho+Cr（膽堿+肌酸）比值為（0.729±0.215），較治療前（0.345±0.116）明顯升高，有非常顯著性差異（P<0.01）。NAA/Cho比值為（1.323±0.055），較治療前（0.496±0.016）明顯升高，有非常顯著差異（P<0.01）。NAA/Cr比值為（1.631±0.08），較治療前（1.139±0.048）明顯升高，有非常顯著性差異（P<0.01），見(jiàn)表2，圖2～3。

2.4治療前后患兒認(rèn)知功能測(cè)試

治療組患兒在采用左乙拉西坦治療8 w后，采用韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評(píng)定工具，測(cè)試患兒智商，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒領(lǐng)悟得分為（14.6±3.204）分較治療前（10.1±2.767）分明顯上調(diào)，有非常顯著性差異（P<0.01）?；純篎IQ（總智商）得分為（106±3.496）分較治療前（95±2.944）分明顯上調(diào)，有非常顯著性差異（P<0.01）?；純篤IQ（語(yǔ)言智商）得分為（105.5±4.249）分較治療前（97.4±3.204）分明顯上調(diào)，有非常顯著性差異（P<0.01），見(jiàn)表3。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征在兒童中并不少見(jiàn)，約占全部癲癇的1%左右。由于其診斷依賴于出現(xiàn)特殊的腦電圖改變，而臨床醫(yī)師又習(xí)慣于僅看常規(guī)腦電圖報(bào)告，因此容易遺漏診斷。1966年Gastaut詳細(xì)總結(jié)了本病的臨床和腦電圖情況，認(rèn)為臨床發(fā)作形式主要為不典型失神發(fā)作和強(qiáng)直發(fā)作，其EEG表現(xiàn)在清醒時(shí)有慢棘慢波，而在睡眠時(shí)可出現(xiàn)10～13 Hz腦電波活動(dòng)的暴發(fā)，并建議命名疾病為“Lennox綜合征”。1989年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟在癲癇的分類中開(kāi)始正式采用Lennox-Gastaut綜合征這一病名。LGS綜合征是一組兒童時(shí)期常見(jiàn)的難治性癲癇綜合征，發(fā)作形式多樣，影響患病兒童的神經(jīng)行為發(fā)育。發(fā)病年齡高峰在1～5歲，有強(qiáng)直、不典型失神、肌陣攣及失張力失神發(fā)作等多種發(fā)作類型，患兒常有程度不等的智體力倒退，EEG特征性異常是LGS診斷重要指標(biāo)。典型LGS腦電波型是發(fā)作間期彌散的、雙側(cè)同步的1.5～2.5 Hz棘-慢復(fù)合波，并以額顳區(qū)波幅最高，此波型可單獨(dú)散在出現(xiàn)，但多呈短程或長(zhǎng)程爆發(fā)，甚至持續(xù)出現(xiàn)。睡眠期慢的棘-慢波發(fā)放增多，雙側(cè)同步出現(xiàn)10～12 Hz快節(jié)律爆發(fā)或多棘波，持續(xù)數(shù)秒，此時(shí)可出現(xiàn)強(qiáng)直性發(fā)作，腦電圖有慢-棘-慢波的特征表現(xiàn)。對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥反應(yīng)欠佳，臨床上常導(dǎo)致聯(lián)合用藥和過(guò)度用藥，為此可誘導(dǎo)患兒易于睡眠而使發(fā)作頻率增加，故預(yù)后較差[2]。

LEV為吡拉西坦衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無(wú)相關(guān)性，其抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚，幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動(dòng)學(xué)特性：生物利用度高，可迅速通過(guò)血腦屏障，線性曲線，低蛋白結(jié)合率，無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用，是一種安全性好，療效佳的抗癲癇新藥[3]。國(guó)外已應(yīng)用于兒童及成人各種類型的癲癇單藥治療和添加治療，有很好的療效和安全性[19]。有學(xué)者報(bào)道LEV單藥治療兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波，與奧卡西平療效相當(dāng)[20]。我國(guó)也進(jìn)行了成人和≥16歲青少年難治性局限發(fā)作LEV的療效和安全性的多中心臨床研究，完全控制率明顯高于安慰劑。并有LEV單藥治療和添加治療兒童癲癇的報(bào)告[21]。國(guó)外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道LEV用于<4歲兒童癲癇治療（最小年齡為出生2 d）[27]。

腦電圖的癇樣放電可導(dǎo)致患兒認(rèn)知損害[5]，對(duì)此，我們檢測(cè)了治療組患兒服用左乙拉西坦治療前后的腦電圖變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患兒腦電圖棘慢波指數(shù)較治療前明顯減少。磁共振波譜作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可反映癲癇患者的腦功能情況，NAA峰值降低代表了神經(jīng)元數(shù)量的減少及缺失，Cr和Cho峰值升高提示膠質(zhì)細(xì)胞增生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患兒NAA峰值較治療前升高，Cr和Cho峰值較治療前下降，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患兒腦功能較治療前明顯改善。同期，我們采用韋氏兒童智力量表（WISC-R）作為評(píng)定工具，測(cè)試患兒智商，結(jié)果顯示，經(jīng)左乙拉西坦治療后，患兒領(lǐng)悟、FIQ、VIQ得分較治療前明顯增加，提示患兒認(rèn)知功能明顯改善。

本研究分別采用左乙拉西坦與丙戊酸鈉治療LGS綜合征患兒8 w后，結(jié)果顯示兩組病例有效率比較有非常顯著性差異（P<0.01）。提示左乙拉西坦治療LGS綜合征效果優(yōu)于丙戊酸鈉，為L(zhǎng)GS綜合征的臨床治療提供了新的研究靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Michoulas A，F(xiàn)arrell K.Medical management of Lennox-Gastaut syndrome[J].CNS Drugs，2010，24（5）：343-374.

[2]Leahy JK，Chu-Shore CJ，F(xiàn)isher JL.Clobazam as an adjunctive therapy in treating seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：673-681.

[3]Steinhoff BJ，Trink E，Wieser HG.Levetiracetam in patients with refractory epilepsy：results of the skate trial in Austria，Germany and Switzerland[J].Seizure，2005，14（7）：490-491.

[4]Montouris GD.Rational approach to treatment options for Lennox-Gastaut syndrome[J].Epilepsia，2011，52（5）：10-20.

[5]Kossoff E.One more weapon in the fight against drop seizures in Lennox-Gastaut Syndrome[J].Epilepsy Currents，2012，12（2）：5354.

[6]李振宏，黃郁波，黃濤.左乙拉西坦治療兒童失神癲癇的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南雜志，2014（36）：174.

[7]黃濤，李振宏，黃郁波.左乙拉西坦添加治療嬰兒痙攣癥的對(duì)照研究[J].江西醫(yī)藥雜志，2013，48（8）：670-672.

[8]李振宏，黃郁波，黃濤.左乙拉西坦治療伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇療效觀察[J].江西醫(yī)藥雜志，2011，46（11）：1030-1031.

[9]張玉琴.左乙拉西坦添加治療和單藥治療≤4歲兒童癲癇的療效及安全性[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2010，25（16）：1276-1278.

[10]王藝，孫道開(kāi).小兒癲癇的診斷與治療進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2001，3（4）：341-344.

[11]左啟華.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：296.

[12]Kossoff EH，Los JG，Boatman DF.Apilot study transitioning children onto levetiraeetam monotherapy to improve language dysfunction associatedwith benignrolandic epilepsy[J].EpilepsyBehav，2007，11（4）：514-517.

[13]胡亞美，江載勞.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1854.

[14]盧建，張旭輝.癲癇患兒使用VPA緩釋片時(shí)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2003，18（8）：648.

[15]Trevathan E.Infantile spasm and LGS[J].Child Neurol，2002，17（snppl 2）：S9-S22.

[16]王家勤.托吡酯治療腦癱并癲癇[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2002，17（3）：202.

[17]魯廣秀.妥泰單藥治療癲癇65例[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2002，17（5）：495-496.

[18]徐繼正.妥泰治療癲癇45例[J].河南醫(yī)藥信息，2002，10（23）：42-43.

[19]De Smedt T，Raedt R，Vonck K，et al.Levetiracetam：PartⅡ， the clinical profile of a novel anticonvulsant drug[J].CNSDragRev，2007，13（1）：57-58.

[20]Perry S，Holt P，Benatar M.Levetiracetam versus carbamazepine mono-therapy for partial epilepsy in children less than 16 years of age[J].child Neurol，2008，23（5）：515-519.

[21]Sharpe DV，Patel AD，Abou-Khalil B，et al.Levetiracetam monotherapy in juvenile myoelonie epilepsy[J].Seizure，2008，17（1）：64-68.

[22]Callenhach PM，Arts WF，Houten R，et al.Add-on levetiracetam in children and adolescents with refractory epilepsy：Results of an open-label muh-centre study[J].Eur J Paediatr Neurol，2008，12（4）：321-327.

[23]Verrotti A，Coppola G，Manco R，et al.Levetiracetam monotherapy for children and adolescents with benign rolandic seizures[J].Seizure，2007，16（3）：271-275.

[24]吳洵畎，洪震，吳遜，等.多中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癇發(fā)作的療效及安全性[J].中華神經(jīng)科雜志，2007，40（3）：149-153.

[25]Grosso S，Cordelli DM，F(xiàn)ranzoni E，et al.Efficacy and safety of levetira-eetam in infants and young chlidren with refractory epilepsy[J].Seizure，2007，16（4）：345-350.

[26]Silverstein FS，F(xiàn)erriero DM.Off-label use of antiepileptie drugs for the treatement of neonatal seizure[J].J Pediatr Neurol，2008，39（2）：77-79.

[27]Krief P，Li Kan，Maytal J.Efficacy of levetiracetam in children with epilespy younger than 2 years of age[J].J Child Neural，2008，23（5）：582-584.編輯/楊倩