張翠英+任偉光

[摘要] 藥對是中醫(yī)臨床遣藥組方常用的配伍形式和復(fù)方來源之一，基于體內(nèi)藥動學(xué)研究是闡述藥對配伍增效減毒機制的1個重要內(nèi)容。該文全面總結(jié)整理丹參-紅花（君臣配伍）和丹參-冰片（君使配伍）2類經(jīng)典丹參藥對的“標(biāo)識成分”藥動學(xué)研究報道，評價其闡釋藥對配伍的合理性和科學(xué)性，為今后藥對配伍的藥動學(xué)機制提出可行性建議?；谒帉Φ乃幮ЫM分“標(biāo)識成分”的藥動學(xué)比較研究，基本上考慮了中藥的復(fù)雜體系存在背景、未脫離與其天然共存的化學(xué)體系，可以較好闡述藥對配伍的君臣、君使增效機制，佐證了中藥的“藥輔共生”理論，這種藥動學(xué)研究思路能較好地詮釋藥對配伍的增效機制。而基于單體化學(xué)成分、脫離中藥復(fù)雜化學(xué)環(huán)境的“標(biāo)識成分”藥動學(xué)研究闡釋藥對配伍的增效機制尚存在一定空間，其科學(xué)性和合理性有待商榷。

[關(guān)鍵詞] 丹參-冰片藥對； 丹參-紅花藥對； 藥對配伍； 藥動學(xué)

[Abstract] Herb pairs are usual clinical compatibility forms and one of compound prescription sources in Chinese medicine. Pharmacokinetic research in vivo is one of the important items in elucidating the mechanism for synergistic and attenuated mechanisms of herb pairs. The paper comprehensively summarized and systemized the pharmacokinetic researches of marker-ingredients about Danshen-Honghua and Danshen-Bingpian in order to elucidate the rationality and scientificity of herb pairs and provide some feasible suggestions on the pharmacokinetics of drugs in the future. In view of complicated system of Traditional Chinese medicines and a chemical system that is not separated from its natural state， comparative pharmacokinetic researches on marker-ingredients from the herb pairs are reasonable to elucidate the synergistic and attenuated mechanisms of monarch-subjects compatible herbs and monarch-guide compatible herbs. Such pharmacokinetic research can better explain the mechanism of drug compatibility， while the pharmacokinetic researches based on the monomer chemical compositions and marker-ingredients that have been separated from complex chemical environment of traditional Chinese Medicine are still unreasonable and should be discussed deeply.

[Key words] Danshen-Bingpian herb pair；Danshen-Honghua herb pair；compatibilities of herb pairs；pharmacokinetics

藥對是2個相對固定藥物的配伍組合，是中醫(yī)臨床遣藥組方常用的配伍形式，亦是歷代醫(yī)藥學(xué)家長期臨床實踐的經(jīng)驗總結(jié)。盡管藥對組成簡單，但具備中藥配伍的基本特征，是以“七情和合”為主要配對原則，強調(diào)兩藥之間的配伍關(guān)系、且療效較單味藥更佳，充分體現(xiàn)了藥對配伍的功效。有些藥對本身就是1個方劑，如丹參-紅花、天麻-川芎藥對分別是丹紅注射液和大川芎丸[1-2]。所以研究藥對的配伍特點和臨床應(yīng)用規(guī)律，對于掌握遣藥組方、提高臨床治療水平、發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論和創(chuàng)制現(xiàn)代中藥都具有十分重要的理論意義與實踐價值。

經(jīng)口服或注射方式進(jìn)入機體后，藥對的藥效成分對機體的作用和機體對藥效物質(zhì)的處置是十分復(fù)雜的，可能牽涉到多種有效成分對多個環(huán)節(jié)或靶點干預(yù)作用的龐大網(wǎng)絡(luò)體系[3-6]。通過研究藥對藥效成分的藥動學(xué)，探討藥對配伍對藥效成分的吸收、分布、代謝等體內(nèi)過程產(chǎn)生的影響，闡釋藥對配伍的重要機制是非常重要的內(nèi)容之一。隨著液質(zhì)聯(lián)用等高靈敏儀器的普及，體內(nèi)微量成分亦可實現(xiàn)精確定量，這無疑大大促進(jìn)了中藥藥動學(xué)的學(xué)術(shù)進(jìn)步[7-10]。本文僅以經(jīng)典丹參藥對的藥動學(xué)研究為例，從藥動學(xué)和生物藥劑學(xué)角度進(jìn)行總結(jié)和分析整理，闡釋基于藥動學(xué)研究的藥對配伍合理性和科學(xué)性。

1 丹參藥對配伍的概況

丹參被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，名其“主心腹邪氣，破散除瘕，止煩滿”，是非常重要的一味活血化瘀藥。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽粉針和丹參多酚酸粉針均從丹參的藥效成分開發(fā)，應(yīng)用于冠心病、心絞痛、心梗等疾病的急救治療。以丹參為主藥的中藥注射劑有10種之多，有5個品種均為2味丹參藥對組成，如丹紅注射液（丹參-紅花3∶1）、冠心寧注射液（丹參-川芎1∶1）、香丹注射液（丹參-降香1∶10）、丹香冠心注射液（丹參-降香10∶1）等[11]。復(fù)方丹參滴丸也是開發(fā)非常成功的臨床心腦血管急救藥品之一，遠(yuǎn)銷歐美等國家，其組方亦是以丹參為主，由丹參-冰片、丹參-三七2個著名丹參藥對組成?！吨袊幍洹芬徊渴蛰d的雙丹口服液（部頒、局頒標(biāo)準(zhǔn)收載的還有雙丹片、膏、顆粒、膠囊）是由丹參-牡丹皮藥對按照2∶1組方而成，用于瘀血痹阻所致的胸痹。其他以丹參為主藥的成方制劑有幾百種之多，藥典收載的有精制冠心系列、復(fù)方丹參系列、冠心丹參片、心寧片、樂脈顆粒等，其處方中均存在重要的丹參藥對。丹參藥對的組成原則不外乎君臣（相須配伍）、君使（相使配伍）兩大類，本文就以君臣配伍的丹參-紅花藥對和君使配伍的丹參-冰片藥對為例整理總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)資料，探討丹參藥對配伍的藥動學(xué)研究進(jìn)展。

2 丹參的藥效成分

丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰功效，適用于胸痹心痛，脘腹脅痛，癥瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)經(jīng)閉等癥，為治療心血管等疾病的一劑良藥。丹參含有水溶性和脂溶性成分2類藥效成分，其中水溶性成分包括丹酚酸B、丹參素、丹酚酸A、丹酚酸C、咖啡酸、原兒茶酸、迷迭香酸等酚酸，其中丹酚酸B含量最高；丹參素多為丹酚酸B在提取濃縮等加熱過程中產(chǎn)生的水解產(chǎn)物，在成藥中的含量較高，同丹酚酸B和丹參酮ⅡA一樣，亦作為成方制劑的質(zhì)控指標(biāo)之一[11-12]。丹參酚酸成分具有抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、調(diào)血脂及細(xì)胞保護(hù)等作用[13-16]，已開發(fā)藥效組分制劑有丹參多酚酸鹽和丹參多酚酸粉針。脂溶性成分包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、羥基丹參酮等二萜醌類，其中丹參酮ⅡA和隱丹參酮含量較高，此類成分有保護(hù)心血管、抗氧化等作用[16]，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是已開發(fā)單體成分制劑，按化學(xué)藥管理；同時丹參酮類成分如丹參酮ⅡA、隱丹參酮具有較好的抗腫瘤作用，其應(yīng)用前景亦被業(yè)界廣泛重視[17-18]。

3 丹參配伍藥對的藥動學(xué)研究進(jìn)展

3.1 丹參2類藥效成分在體內(nèi)藥動學(xué)的相互影響

中藥是多成分的集合，盡管藥動學(xué)研究同化學(xué)藥一樣，多數(shù)集中在單體化學(xué)成分的研究，通常忽略了其他成分與單體化合物的藥動學(xué)相互作用。但這種相互作用引發(fā)的藥效協(xié)同是中藥方劑整合作用的根本，丹參的藥效成分在體內(nèi)的藥動學(xué)還是相互影響的，這也就是體現(xiàn)中藥整體性的一個方面。

3.1.1 水溶性成分間在體內(nèi)藥動學(xué)的相互影響 丹參注射液是由丹參提取的無菌水溶液，被廣泛用于心絞痛等心腦血管疾病的臨床治療，丹參素是水溶性成分之一，含量最高、活性強，作為該藥質(zhì)量控制的指標(biāo)成分。余丹等以丹參注射液為例，比較丹參注射液復(fù)雜體系存在（即丹參注射液和丹酚酸B注射液2個注射液組）與不存在（即丹參素和丹酚酸B 2個單體組）的情況下，丹酚酸B對丹參素藥動學(xué)行為的影響。結(jié)果顯示，2個單體組中丹參素的藥動學(xué)行為并無顯著差異；而2個注射液組中丹參素藥動學(xué)卻存在較大的差異，提示丹參注射液復(fù)雜體系的存在與否密切關(guān)系到丹酚酸B對丹參素藥動學(xué)行為影響的程度。大鼠靜脈注射丹參注射液加丹酚酸B，與單獨注射丹參注射液相比，大鼠體內(nèi)丹參素的曲線下面積（AUC）顯著增加39.1%，清除率下降25.9%；丹參素在各組織分布迅速，給藥后5 min，丹參素在各組織中的濃度最高，丹參素在體內(nèi)的分布從高到低依次為：腎>心>肝>肺，丹參素在腎中的分布遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他任何組織，丹參素在尿中的排泄明顯減少[19]。進(jìn)一步研究表明：丹參素和丹酚酸B的藥動學(xué)最易受其他成分的影響，丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B的藥動學(xué)均受外加原兒茶醛的顯著影響，相應(yīng)的AUC分別提高78.1%，51.0%，82.9%，而相應(yīng)的CL分別顯著降低42.5%，32.9%，46.8%[20]。采用灌胃給藥，丹參其他水溶性成分亦能使丹酚酸B的吸收增加、消除減慢。丹參水提取物中的共存成分能促進(jìn)藥效成分丹酚酸B、丹參素和丹酚酸A的吸收，能減緩其消除 [21]。

3.1.2 脂溶性成分間在體內(nèi)藥動學(xué)的相互影響 宋敏等采用給予大鼠丹參酮提取物和丹參酮單體的方式灌胃給藥，研究結(jié)果表明，丹參酮提取物的其他組分可協(xié)同促進(jìn)丹參酮ⅡA在大鼠體內(nèi)的吸收，同時也促進(jìn)隱丹參酮向丹參酮ⅡA轉(zhuǎn)化，2種作用的加合致使丹參酮ⅡA的AUC為丹參酮ⅡA單體組的18.5倍、最高達(dá)峰時間（tmax）也有顯著性差異。同時大鼠體內(nèi)隱丹參酮的最高血藥濃度（Cmax）和AUC比單獨給予隱丹參酮單體分別提高5.3，3.8倍。說明丹參酮提取物中的其他成分可促進(jìn)藥效成分隱丹參酮的吸收，從而對其藥代動力學(xué)行為產(chǎn)生明顯的影響。說明提取物中的其他成分使隱丹參酮在大鼠體內(nèi)的吸收速度加快，同時使其從中央室向周邊室分布[21]。

3.1.3 脂溶性與水溶性成分間在體內(nèi)藥動學(xué)的相互影響 給予大鼠口服脂溶性丹參酮（0.933 mg·kg^-1丹參酮ⅡA、1.158 mg·kg^-1丹參酮Ⅰ、1.065 mg·kg^-1隱丹參酮）和水溶性丹酚酸（5.012 mg·kg^-1丹酚酸B、0.516 mg·kg^-1原兒茶醛、1.341 mg·kg^-1紫草酸、4.410 mg·kg^-1丹參素），2類成分同時服用，各藥效成分的體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)均受到顯著影響。其中丹參酮類成分能提高丹參素的生物利用度，加速紫草酸和丹酚酸B的清除速率和體內(nèi)分布，同時也加快丹酚酸B在體內(nèi)向丹參素的轉(zhuǎn)化。另一方面，丹酚酸類成分亦能影響丹參酮類成分的體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)，能顯著提高體內(nèi)隱丹參酮向丹參酮ⅡA的轉(zhuǎn)化率和丹參酮ⅡA的生物利用度[22]。

聯(lián)合靜脈注射丹參酮ⅡA（11 mg·kg^-1）和丹酚酸B（23 mg·kg^-1）給予大鼠，與單獨注射相比，丹參酮ⅡA和丹酚酸B二者的藥代動力學(xué)參數(shù)均發(fā)生了顯著的變化：丹參酮ⅡA和丹酚酸B的AUC分別提高18.35%，59.31%；MRT和t1/2均顯著延長，其中丹參酮ⅡA和丹酚酸B的駐留時間（MRT）分別從9.3，20.2 h延長為32.8，49.1 h；丹參酮ⅡA和丹酚酸B的分布容積（Vss）分別從（0.094 1±0.020 4），（0.098 1±0.007 0）L·kg^-1提升為（2.350 3±0.501 1），（2.521 0±0.520 8）L·kg^-1，一個藥效成分的存在會顯著影響另一個藥效成分的藥動學(xué)參數(shù)[23]。

3.2 丹參-冰片君使藥對的藥動學(xué)研究進(jìn)展

冰片是常用的佐使藥，《本草綱目》言其能“通諸竅”，即所謂的“芳香走竄，引藥上行”、“獨行則勢弱，佐使則有功”，故常作為藥引增加其他藥物的治療效果。丹參-冰片藥對在復(fù)方丹參類制劑中的配伍比例是56.25∶1，方解以丹參為君藥、冰片為佐使藥。有關(guān)丹參-冰片藥對配伍的藥動學(xué)研究，均基于使藥冰片對君藥丹參藥效成分的藥動學(xué)影響，既有冰片對丹參單體化學(xué)成分的研究，又有冰片對丹參藥效組分、提取物的藥動學(xué)研究。

3.2.1 冰片對丹參多酚酸的藥動學(xué)研究 丹參多酚酸是丹參非常重要的藥效成分，以丹酚酸B為主的丹參多酚酸已開發(fā)成丹參多酚酸鹽和丹參多酚酸粉針。Lai等分別給大鼠口服丹參多酚酸提取物（800 mg·kg^-1，紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A含量分別為3.92%，50，60%，5.71%）與丹參多酚酸提取物加冰片（0.06%）的混合物，探討冰片對紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的藥動學(xué)參數(shù)影響。藥代動力學(xué)參數(shù)比較分析，丹參與冰片配伍，冰片使紫草酸與丹酚酸A的Cmax分別從1.45，1.19 mg·L^-1升高到2.38，1.55 mg·L^-1；亦使紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的AUC0-∞分別顯著提高21.7%，33.7%，25.9%；冰片還分別顯著提高了3種酚酸的生物利用度21.61%，33.77%，17.90%。除此之外，冰片延長3種酚酸的t1/2和MRT0-∞，說明冰片減緩了3種丹酚酸的分布和排泄，從而可能抑制了CYP3A參與的體內(nèi)代謝和P-gp的蛋白分泌[24]。Yang等通過給大鼠灌胃丹酚酸（895 mg·kg^-1，丹酚酸B含量為56.1%）和冰片（800 mg·kg^-1），研究冰片對丹參酚酸B體內(nèi)藥動學(xué)的影響。單用丹酚酸，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分別為（3.04±3.84） h，（4.40±1.95），（40.32±17.26） mg·L^-1·h；合用冰片，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分別為（1.04±0.89） h，（6.02±2.85），（48.16±19.58） mg·L^-1·h，可見冰片能加快丹酚酸B的腸吸收、提高丹酚酸B的血藥濃度和生物利用度，這與上述研究趨勢一致，但此研究冰片的給藥量比Lai等研究的給藥劑量更大[25]，其實驗的合理性有待探討。

丹參素作為丹參的主要藥效成分之一，鄭曉暉等采用丹參灌胃給藥（10 g·kg^-1）與合用冰片合煎液灌胃給藥（丹參10 g·kg^-1+冰片0.18 g·kg^-1）給予新西蘭兔，測定血漿和腦脊液中丹參素的質(zhì)量濃度來研究冰片對丹參素藥代動力學(xué)的影響。與單用丹參相比，配伍冰片后丹參素的分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2β）、吸收速率常數(shù)（Kα）、AUC0-∞分別由（0.342±0.12），（3.25±0.53） h，（2.93±0.62） h^-1，（2.94±0.24） mg·L^-1·h升高為（1.659±0.26），（76.680±12.34）h，（12.670±1.36） h^-1，（56.981±8.95） mg·L^-1·h，4個藥動學(xué)參數(shù)均明顯增大，提示冰片與丹參配伍可影響丹參素的吸收和代謝，冰片能提高丹參素的生物利用度。合用冰片，丹參素的t1/2Ka降低，提示冰片可加快丹參素在體內(nèi)的吸收速率；丹參素的分布容積V/F增加約2倍，提示冰片明顯增加丹參素在體內(nèi)與血漿蛋白等大分子的結(jié)合率。同時丹參素的腦血比結(jié)果提示冰片提高血腦屏障對丹參素的通透性、增加丹參素在腦脊液中的分布。使藥冰片可提高君藥丹參中丹參素的生物利用度，減慢代謝，促進(jìn)血腦屏障對丹參素的通透性。該研究可為君-使對藥體內(nèi)作用機制的研究提供思路[26]。按照同樣的藥劑量，考察了冰片對丹參素在不同組織器官分布的影響。丹參素在家兔組織的濃度分布從高到低依次是腎、心、腦、肝，證實了中醫(yī)將丹參藥材歸心、肝經(jīng)的論述（排泄方式以腎排泄為主）。合用冰片后，丹參素在心臟濃度低于檢出限，丹參素在腦、肝、腎的濃度均顯著增加，即丹參素的分布特征由腎>心>腦>肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟I>腦>肝>心，分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。冰片使丹參素在腦中的含量明顯提高，而在心臟含量卻顯著降低，即冰片可使丹參素可從心轉(zhuǎn)移至腦，證實了冰片“引藥上行”的中醫(yī)理論和促進(jìn)血腦屏障開放的研究報道[27]。同時冰片可使不同時間點房水和玻璃體液中丹參素的濃度均明顯提高，說明冰片可提高丹參素在眼部吸收分布，是一個非常有潛力的眼睛滲透提高劑而利于臨床應(yīng)用[28]。

原兒茶酸作為丹參的水溶性酚之一，具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、保護(hù)心肌和神經(jīng)細(xì)胞等多方面藥理活性[29-34]，幾十年不斷受到學(xué)者的關(guān)注。楊潔等采用分別灌服原兒茶酸（30 mg·kg^-1）以及原兒茶酸+冰片（原兒茶酸30 mg·kg^-1+冰片15 mg·kg^-1）研究了冰片對丹參藥效成分原兒茶酸在兔體內(nèi)藥動學(xué)的影響。結(jié)果顯示，原兒茶酸單用和原兒茶酸-冰片合用，體內(nèi)藥動學(xué)行為均符合一房室模型。冰片使原兒茶酸的t1/2Ka，tmax，AUC0-∞，CL/F，V/F分別由單用的（54.955±8.13），（90±6.33） min，（22.1±2.04） mg·L^-1·min，（0.905±0.309） L·min^-1·kg^-1，（85.982±16.26） L·kg^-1轉(zhuǎn)變?yōu)楹嫌煤蟮模?.638±0.59），（30±2.35） min，（33.966±4.11） mg·L^-1·min，（0.589±0.020） L·min^-1·kg^-1，（58.883±9.01） L·kg^-1，原兒茶酸t(yī)1/2Ka和tmax明顯縮短，CL/F和V/F降低，而原兒茶酸的AUC增加，說明冰片促進(jìn)了原兒茶酸在兔體內(nèi)的吸收、減緩了排泄，提高其生物利用度[35]。

3.2.2 冰片對丹參酮的藥動學(xué)研究 張璠璠等[36]研究小、中、大劑量的冰片（15，30，60 mg·kg^-1）對丹參酮ⅡA體內(nèi)藥動學(xué)的影響來闡述二者的配伍增效規(guī)律，為臨床用藥和組方提供實驗依據(jù)。和單獨口服丹參酮ⅡA相比，在口服小、中、大劑量冰片后丹參酮ⅡA的AUC0-t和Cmax明顯提高，其中丹參酮ⅡA合用冰片的AUC比單用的增加了181%；而合用冰片的CL比單用的降低了65%，說明冰片能增加丹參酮ⅡA的口服吸收，顯示了冰片在復(fù)方丹參方配伍增效中扮演重要角色，有助于解釋組方的合理性和科學(xué)性。且小劑量對丹參酮ⅡA具有明顯的增強其生物利用度的作用，高劑量冰片反而對丹參酮ⅡA的增效作用沒有小劑量明顯。Yang等通過給大鼠灌胃丹參酮提取物（48 mg·kg^-1，丹參酮ⅡA含量為42%）和冰片（800 mg·kg^-1），研究冰片對丹參酮ⅡA體內(nèi)藥動學(xué)影響，明顯變化的丹參酮ⅡA的tmax，其他藥動學(xué)參數(shù)無顯著影響，結(jié)合上文的研究可能與冰片的劑量過大有關(guān)[25]。王怡等通過研究不同劑量天然冰片組成的復(fù)方丹參滴丸抗心肌缺血作用，探討天然冰片在該方中的最佳劑量及量效關(guān)系。結(jié)果顯示，天然冰片在復(fù)方中的作用存在大劑量優(yōu)于低劑量的趨勢，但幾個大劑量的作用強度基本相近，說明冰片量小作用弱，量大亦無明顯作用，提示冰片在組方中無明顯量效關(guān)系，可能發(fā)揮佐使作用，但冰片是否存在最佳劑量，有待進(jìn)一步研究[37]?；诒幸欢ǖ亩拘?，在促進(jìn)丹參的生物利用度的同時，盡量降低冰片的用量，對復(fù)方的有效性和安全性更有意義。

君藥丹參是核心，在方劑中起決定性作用；冰片使藥具有引經(jīng)、協(xié)調(diào)諸藥，使復(fù)方藥力成為一個有機整體的作用。冰片在許多方劑中起到增加其他藥物的治療效果，已有研究顯示，冰片與其他藥物配伍可以提高藥物的生物利用度、促進(jìn)開放血腦屏障和黏膜、增加藥物分布等[38-40]，這些作用展示出其獨特的價值理論和實踐意義，進(jìn)一步深入研究將為發(fā)現(xiàn)使藥引藥直達(dá)病所的體內(nèi)機制和增效作用，為中藥引經(jīng)理論及配伍理論的研究提供新的思路和方法。

3.3 丹參-紅花君臣藥對的藥動學(xué)研究進(jìn)展

紅花和丹參均為重要的活血化瘀中藥，丹紅注射液是丹紅藥對按照3∶1比例組方。丹紅方以紅花為臣藥，與君藥丹參相輔，能祛瘀生新，除邪而不傷正，共奏活血通絡(luò)之功，且經(jīng)現(xiàn)代工藝處理后藥理作用突出而不良反應(yīng)明顯減少。羥基紅花黃色素A是紅花的水溶性查爾酮苷類成分；而丹酚酸B、丹參素等丹參多酚酸是丹參的主要水溶性成分。目前，對于丹參-紅花配伍的藥動學(xué)研究較多，但大多數(shù)是檢測丹參紅花復(fù)方制劑中某些化學(xué)成分在血中的變化情況，僅有少數(shù)對其配伍前后的主要化學(xué)成分的吸收、分布和代謝進(jìn)行比較研究。

3.3.1 丹參對羥基紅花黃色素A的藥動學(xué)影響 丹參素、羥基紅花黃色素A均對缺血心肌/再灌注損傷大鼠的各項藥效指標(biāo)均具有改善作用，但兩者合用后在降低心梗面積、抑制cTnI，LDH和CK-MB水平方面作用加強，對MI/R損傷心肌起到增強保護(hù)的作用[41]。甘美嬋等采用靜脈單獨注射羥基紅花黃色素A及合用丹參素（丹參素-羥基紅花黃色素A為3∶1，8.2 mg·kg^-1）的方式，研究丹參素對羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響。單用羥基紅花黃色素A與合用丹參素，羥基紅花黃色素A均符合二室開放模型。合用丹參素與單用羥基紅花黃色素A相比較，盡管羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的t1/2β，AUC等主要藥動學(xué)參數(shù)的差異均不顯著，但羥基紅花黃色素A的清除率和分布速度參數(shù)發(fā)生了顯著變化。一方面，羥基紅花黃色素A單用及合用丹參素的消除率分別為0.002 2，0.001 6 L·min^-1，羥基紅花黃色素A合用丹參素較單用，羥基紅花黃色素A的消除率降低了27%，說明配伍丹參素，羥基紅花黃色素A的體內(nèi)消除有一定的延緩。另一方面，單用羥基紅花黃色素A，羥基紅花黃色素A的Kα，t1/2α及藥物向中央室分布速率常數(shù)（K10）分別為（0.178±0.028） min^-1，（0.053±0.011），（4.8±1.2） min；合用丹參素，羥基紅花黃色素A的Kα，t1/2α及K10分別為（0.42±0.10）min^-1，（0.64±0.12），（10.9±2.2） min，與單用相比較，合用丹參素可使羥基紅花黃色素A的分布速度有所減慢?？梢妴螐牡⒓t花的藥效成分聯(lián)合用藥來看，丹參素對羥基紅花黃色素A的藥動學(xué)參數(shù)還是會產(chǎn)生顯著影響[42]。

賈璞分別采用寒凝血瘀模型SD大鼠和正常大鼠尾靜脈注射紅花注射液和丹紅注射液，檢測羥基紅花黃色素A在動物體內(nèi)的藥動學(xué)特征。單用紅花和紅花配伍丹參，羥基紅花黃色素A在正常大鼠和模型大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為均符合三室模型。在正常大鼠體內(nèi)藥動學(xué)，紅花單用與配伍丹參，相應(yīng)羥基紅花黃色素A的分布半衰期t1/2α分別為2.08，14.91 min，羥基紅花黃色素A的t1/2α顯著提高，提示丹參使羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)分布減緩；而配伍丹參可使羥基紅花黃色素A的t1/2β從32.35 min延長到68.39 min，又減緩了羥基紅花黃色素A的體內(nèi)消除；對應(yīng)的AUC從（2 707.82±47.41） mg·min·L^-1升高到（2 876.86±32.95） mg·min·L^-1。另由K12，K₁₃，K21，K10的變化可以看出，丹參加快了羥基紅花黃色素A從中央室向周邊室的傳遞，降低了從中央室向其他部分的傳遞。模型大鼠體內(nèi)藥動學(xué)結(jié)果顯示，紅花配伍丹參后，羥基紅花黃色素A的t1/2α從2.73 min顯著降低為1.41 min，丹參可使羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)快速分布；另一方面，丹參使羥基紅花黃色素A的t1/2β從36.55 min延長到52.37 min，延緩了羥基紅花黃色素A在體內(nèi)消除；對應(yīng)的AUC分別從（2 620.43±18.71） mg·min·L^-1升高到（2 771.70±25.75） mg·min·L^-1，配伍丹參提高了紅花主要藥效成分羥基紅花黃色素A在體內(nèi)的吸收。丹參能減緩羥基紅花黃色素A的消除、加快羥基紅花黃色素A從中央室向周邊室的傳遞 [43]。

3.3.2 紅花對丹參素、原兒茶酸的藥動學(xué)影響 賈璞[43]亦通過檢測丹參素、原兒茶酸在動物體內(nèi)的藥動學(xué)特征，研究了紅花對丹參藥效成分丹參素、原兒茶酸的藥動學(xué)影響。丹參配伍紅花后，丹參素在正常大鼠體內(nèi)藥動學(xué)亦符合二室開放模型，單用與對藥配伍的丹參素t1/2α分別為7.92，1.75 min，對藥的分布半衰期顯著降低，紅花可促進(jìn)丹參素在大鼠體內(nèi)迅速分布；相對應(yīng)丹參素的t1/2β從17.97 min延長到20.40 min，紅花可延緩了丹參素的體內(nèi)消除，更利于發(fā)揮藥效；相對應(yīng)丹參素的tmax和AUC分別從（6 265.86±35.06） mg·min·L^-1和（300.85±34.77） mg·L^-1提高到（8 802.67±33.13） mg·min·L^-1和（395.55±10.31） mg·L^-1，分別提高了40%和31%。丹參配伍紅花后，丹參素在模型大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)也有一些發(fā)生顯著變化，單用與對藥配伍的丹參素AUC和Cmax分別從（5 458.24±33.56） mg·min·L^-1和（243.83±4.93） mg·L^-1顯著提高到（8 027.36±27.03） mg·min·L^-1和（524.04±13.67） mg·L^-1，分別提高47%，116%，與正常大鼠的藥動學(xué)相似；相應(yīng)丹參素的K12和K21稍有增大，證明紅花可導(dǎo)致丹參素從中央室和周邊室的轉(zhuǎn)移加快。

在正常大鼠體內(nèi)藥動學(xué)，丹參單用與配伍紅花的原兒茶酸t(yī)1/2α分別為2.64，5.86 min，配伍紅花可使原兒茶酸的t1/2α顯著提高、分布減緩；相對應(yīng)的原兒茶酸t(yī)1/2β分別為25.76，17.71 min，紅花加快了原兒茶酸的體內(nèi)消除，不利于發(fā)揮藥效；相對應(yīng)的原兒茶酸AUC和Cmax分別從（867.56±42.01） mg·min·L^-1和（34.59±5.58） mg·L^-1降低到（466.76±21.49） mg·min·L^-1和（24.78±7.28） mg·L^-1，原兒茶酸AUC和Cmax降低46%，28%。另表觀分布濃度增大，提示紅花可加快原兒茶酸的分布。在模型大鼠體內(nèi)藥動學(xué)，紅花使原兒茶酸的Cmax和AUC均顯著降低，而其t1/2α和表觀分布容積均增大，同時室間傳遞速率常數(shù)增大，配伍紅花促使原兒茶酸從中央血流豐富的器官向周邊血管相對少的組織分布加快。

總之，丹參紅花配伍發(fā)揮協(xié)同作用，能促進(jìn)彼此主要藥效成分在體內(nèi)的分布吸收，使藥效更加突出。一方面，紅花能促進(jìn)丹參素在體內(nèi)迅速分布，并延緩其在體內(nèi)消除，更利于其發(fā)揮藥效；紅花促使原兒茶醛由中央血流豐富的器官向周邊血管相對較少的組織分布。另一方面，丹參亦能減緩羥基紅花黃色素A的消除，并加快羥基紅花黃色素A從中央室向周邊室的傳遞，該藥動學(xué)研究結(jié)果較好地詮釋了丹參-紅花藥對配伍的“良”關(guān)系[43]。

4 結(jié)語

本文以經(jīng)典君臣配伍的丹參-紅花藥對和君使配伍的丹參-冰片藥對為例整理總結(jié)相關(guān)的文獻(xiàn)資料，探討丹參藥對配伍的藥動學(xué)研究進(jìn)展，從藥動學(xué)參數(shù)和生物藥劑學(xué)角度進(jìn)行總結(jié)和分析整理，闡釋基于相關(guān)藥動學(xué)研究的藥對配伍合理性和科學(xué)性。相關(guān)的藥動學(xué)研究均是采用藥對配伍（或組合“標(biāo)識成分”）給藥與單獨藥味（或單獨“標(biāo)識成分”）給藥相比較的方式。在丹參-冰片藥對配伍的使藥冰片對丹參藥效成分的藥動學(xué)影響比較研究中，既有冰片對單體化合物丹參酮ⅡA、原兒茶酸、丹參素藥動學(xué)的影響研究，亦有冰片對丹酚酸（或丹參酮）藥效組分或飲片的丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸A、丹參素、丹參酮ⅡA等“標(biāo)識成分”的藥動學(xué)影響研究，從多個角度來闡述冰片對君藥丹參的主要藥動學(xué)參數(shù)積極影響，丹參-冰片藥對的配伍科學(xué)性和實驗理論依據(jù)。闡釋丹紅配伍“良”關(guān)系的藥動學(xué)研究與丹參-冰片藥對類似，既有丹參素和羥基紅花黃色素A 2個單體活性成分的配伍組合藥動學(xué)，又有基于丹參注射液（或紅花注射液）與丹紅注射液兩個制劑的配伍組合藥動學(xué)研究。

本文詳細(xì)總結(jié)整理了“丹參-冰片”和“丹參-紅花”藥對基于藥效成分的藥動學(xué)研究，進(jìn)而闡釋了該藥對配伍增效的機制。丹參的經(jīng)典藥對還有“丹參-三七”、“丹參-川芎”、“丹參-降香”、“丹參-丹皮”、“丹參-山楂”等十幾種之多，也有基于藥效成分的藥動學(xué)研究來探討其藥對配伍增效的報道：三七能提高丹參藥效成分丹參素通過內(nèi)耳入腦、延長駐留時間；使藥降香可提高君藥丹參有效成分丹參素體內(nèi)生物利用度、減少消除；丹皮可明顯促進(jìn)丹參素吸收入血、作用時間延長、生物利用度提高等[44-48]，在此不再贅述。

綜上所述，基于藥效成分的體內(nèi)藥動學(xué)闡釋丹參藥對配伍的增效機制，是一個較為復(fù)雜的過程，也是一個不斷探索中藥配伍理論科學(xué)的研究過程，有合理科學(xué)的一面，亦有待商榷的偏頗一面。一方面，僅僅以1個或幾個配伍藥對的化合物單體在動物體內(nèi)的藥動學(xué)情況，完全參照西藥體內(nèi)藥動學(xué)模式是行不通的，因為每味中藥含有某一類或幾類、幾十或上百種含量不等的化合物單體，本身已經(jīng)是一個復(fù)雜的成分系統(tǒng)，即使丹參的脂溶性成分、水溶性成分或二者中所謂“標(biāo)識成分”經(jīng)相同給藥途徑在同一種屬動物的藥代動力學(xué)過程常常存在著顯著的差異[19-23]，故任何單一組分的藥代動力學(xué)過程難以代表中藥整體的藥代動力學(xué)過程，其研究闡述中藥配伍的理論可行性有待商榷。另一方面，基于藥對配伍或單味中藥的藥效組分“標(biāo)識成分”的藥動學(xué)比較研究，基本上考慮了中藥的復(fù)雜體系存在背景、未脫離與其天然共存的化學(xué)體系，可以較好闡述藥對配伍的君臣、君使增效機制，佐證了中藥的“藥輔共生”理論，進(jìn)一步認(rèn)識中醫(yī)藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥新藥的開發(fā)及臨床配伍用藥均具有實際指導(dǎo)意義。因此對于藥對配伍的研究開發(fā)須具有科學(xué)、辯證的態(tài)度，不能一概而論，須在科學(xué)研究的基礎(chǔ)上總結(jié)經(jīng)驗、摸索合理的研究思路，才能不斷取得更大的進(jìn)步。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周明眉， 楊奎， 王一濤. 從血液流變學(xué)和血流速度評價大川芎丸方中川芎天麻治療偏頭痛的協(xié)同作用[J]. 中藥藥理與臨床， 2008， 24（3）：6.

[2] 高麗娜， 崔元璐， 延闊， 等. 丹參紅花配伍研究進(jìn)展[J]. 中草藥， 2016，47（4）：671.

[3] 郝海平， 鄭超湳， 王廣基. 多組分、多靶點中藥整體藥代動力學(xué)研究的思考與探索[J]. 藥學(xué)學(xué)報， 2009， 44（3）：270.

[4] 李泮霖， 蘇薇薇. 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究中的最新應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中草藥， 2016， 47（16）：2938.

[5] 李碧， 褚福浩， 龔晏， 等.“配伍法則·拼合原理”在中藥新藥研發(fā)中的應(yīng)用[J]. 中國科學(xué)：生命科學(xué)， 2016， 46（8）：1001.

[6] 王勇， 李春， 仇琪， 等. 中藥復(fù)方多成分多靶點協(xié)同增效藥理藥效評價體系[J]. 中國科學(xué)： 生命科學(xué)， 2016， 46（8）： 1029.

[7] Xu R N， Fan L， Rieser M J， et al. Recent advances in high-throughput quantitative bioanalysis by LC-MS/MS[J]. J Pharm Biomed Anal， 2007， 44（2）：342.

[8] Wu L， Hao H， Wang G. LC/MS based tools and strategies on qualitative and quantitative analysis of herbal components in complex matrixes[J]. Curr Drug Metab， 2012， 13（9）：1251.

[9] 姜艷彬， 單吉浩， 王瑩， 等. LC-MS/MS技術(shù)在藥物代謝研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 藥物分析雜志， 2014， 34（3）：385.

[10] 彭汝琴， 原永芳. 液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)在中藥血清藥物化學(xué)研究中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)綜述， 2016， 22（8）：1554.

[11] 張翠英. 丹參類注射劑的研究進(jìn)展和產(chǎn)業(yè)化對策[J]. 中成藥， 2016， 38（7）：1585.

[12] 中國藥典. 一部[S]. 2015：1219.

[13] Ho J H， Hong C Y. Salvianolic acids：small compounds with multiple mechanisms for cardiovascular protection[J]. J Biomed Sci， 2011， 18：30.

[14] Xu L， Deng Y， Feng L， et al. Cardio-protection of salvianolic acid B through inhibition of apoptosis network[J]. PLoS ONE， 2011， 6：e24036.

[15] 龔博， 朱彥， 樊官偉. 丹參素心血管藥理作用研究進(jìn)展[J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2015， 34（3）：188.

[16] Zhou L M， Zuo Z， Chow M S S. Danshen：an overview of its chemistry， pharmacology， pharmacokinetics， and clinical use[J]. J Clin Pharmacol， 2005， 45：1345.

[17] Dong Y， Morris-Natschke S L， Lee K H. Biosynthesis， total syntheses， and antitumor activity of tanshinones and their analogs as potential therapeutic agents[J]. Nat Prod Rep， 2011， 28（3）：529.

[18] 張偉偉， 陸茵. 丹參抗腫瘤活性成分研究新進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志， 2010， 35（3）：389.

[19] 余丹， 柴建國， 曹彥光， 等. 丹參注射液中丹酚酸B對丹參素藥代動力學(xué)影響[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報， 2009， 40（3）：258.

[20] Chang B B， Zhang L， Cao W W， et al. Pharmacokinetic interactions induced by content variation of major water-soluble components of Danshen preparation in rats[J]. Acta Pharmacologica Sinica， 2010， 31： 638.

[21] 宋敏， 杭太俊， 張正行. 丹參提取物有效成分在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和相互影響研究.藥學(xué)學(xué)報， 2007， 42（3）：301.

[22] Ren H， Qian D W， Su S L， et al. Simultaneous determination of tanshinones and polyphenolics in rat plasma by UPLC-MS/MS and its application to the pharmacokinetic interaction between them[J]. Drug Test Anal， 2015，doi：10.1002/dta.1840.

[23] Wang X L， Gao W， Sun M. Pharmacokinetic investigation on interaction between hydrophilic lithospermic acid B and lipophilic tanshinone ⅡA in rats： an experimental study[J]. J Tradit Chin Med， 2015， 35（2）：206.

[24] Lai X J， Zhang L， Li J S， et al. Comparative pharmacokinetic and bioavailability studies of three salvianolic acids after the administration of Salviae miltiorrhizae alone or with synthetical borneol in rats[J]. Fitoterapia， 2011， 82：883.

[25] Yang S S， Zhang K R， Lin X， et al. Pharmacokinetic comparisons of single herb extract of Fufang Danshen preparation with different combinations of its constituent herbs in rats[J]. J Pharm Biomed Anal， 2012（67/68）：77.

[26] 鄭曉暉， 趙欣， 房敏峰， 等. 復(fù)方丹參方中使藥冰片對君藥丹參藥代動力學(xué)的影響[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版， 2007， 28（2）：170.

[27] 劉潔， 李霞， 胡珊珊， 等. 復(fù)方丹參方中使藥冰片對君藥中的丹參素在家兔組織分布中的影響[J]. 藥物分析雜志， 2008， 28（10）：1612.

[28] Li Z J， Sun D J， Yang H B， et al. Effect of borneol on the distribution of danshensu to the eye in rabbit via oral administration[J]. Curr Eye Res， 2010， 35（7）：565.

[29] 覃華， 張琰， 杜小燕， 等. 原兒茶酸對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[J]. 西北藥學(xué)雜志， 2015， 30（6）：709.

[30] 李智勇， 夏鷹， 陳曉東， 等. 原兒茶酸對缺血缺氧腦損傷的保護(hù)作用[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2013， 33（15）：3655.

[31] 尹雪， 蘇新云， 王秀華， 等. 原兒茶酸對帕金森病模型小鼠中腦和紋狀體D2DR、iNOS 和TH表達(dá)的影響[J]. 中草藥， 2015， 46（6）：866.

[32] Guan S， Bao Y M， Jiang B， et al. Protective effect of protocatechuic acid from Alpinia oxyphylla on hydrogen peroxide-induced oxidative PC12 cell death [J]. Eur J Pharmacol， 2006， 538（1/3）： 73.

[33] Guan S， Jiang B， Bao Y M， et al. Protocatechuic acid suppresses MPP⁺-induced mitochondrial dysfunction and apoptotic cell death in PC12 cells [J]. Food Chem Toxicol， 2006， 44（10）：1659.

[34] Zhang X L， Shi G F， Liu X Z， et al. Antiaging effects of protocatechuic acid from alpinia on spleen and liver antioxidative system of senescent mice [J]. Cell Biochem Funct， 2011， 29（4）：342.

[35] 楊潔， 王世祥， 蘭薇， 等. 冰片對原兒茶酸在家兔體內(nèi)藥動學(xué)的影響[J]. 中國中藥雜志， 2009， 34（9）：1141.

[36] 張璠璠， 王宇光， 梁乾德， 等. 基于UPLC-TOF-MS研究冰片對丹參酮ⅡA在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報， 2014， 30（6）：862.

[37] 王怡， 高秀梅， 張伯禮. 天然冰片在復(fù)方丹參滴丸中的作用及量效關(guān)系研究[J]. 中草藥， 2004， 35（6）：672.

[38] Cheng C， Liu X W， Du F F， et al. Sensitive assay for measurement of volatile borneol，isoborneol，and the metabolite camphor in rat pharmacokinetic study of borneolum （Bingpian） and borneolum syntheticum （synthetic Bingpian）[J]. Acta Pharmacol Sin， 2013， 34（10）：1337.

[39] Cai Z， Hou S X， Li Y B， et al. Effect of borneol on the distribution of gastrodin to the brain in mice via oral administration[J]. J Drug Target， 2008， 16（2）：178.

[40] 田秀峰， 李鵬躍， 王宏潔.冰片對梔子在小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（14）：135.

[41] 胡天鑫， 文愛東， 朱艷榮， 等. 丹參素、羥基紅花黃色素A 單用及合用對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[J]. 中國現(xiàn)代中藥， 2015， 17（1）：15.

[42] 甘美嬋， 張長弓， 魏學(xué)剛， 等. 羥基紅花黃色素A單用和合用丹參素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)比較[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2009， 29（24）：2078.

[43] 賈璞. 基于“良”關(guān)系的丹參-紅花藥對效應(yīng)物質(zhì)研究[D]. 西安：西北大學(xué)， 2013.

[44] Long W， Zhang S C， Wen L，et al. In vivo distribution and pharmacokinetics of multiple active components from Danshen and Sanqi and their combination via inner ear administration[J]. J Ethnopharmacol， 2014， 156：199.

[45] 張翠英， 章洪， 董宇， 等. 基于藥效成分阿魏酸和丹酚酸B在大鼠血漿的藥代動力學(xué)研究丹參與川芎配伍[J]. 中國中藥雜志， 2015， 40（8）：1589

[46] Zheng X H， Zhao X F， Wang S X， et al. Co-administration of Dalbergia odorifera increased bioavailability of Salvia miltiorrhizae in rabbits[J]. Am J Chin Med， 2007， 35（5）： 831.

[47] 付志玲， 劉春芝， 房敏峰， 等. 雙丹方中丹皮對丹參藥代動力學(xué)的影響[J]. 中成藥， 2010， 32（1）：62.

[48] Liu Y Q， Cai Q， Liu C， et al. Simultaneous determination and pharmacokinetic comparisons of multi-ingredients after oral administration of Radix Salviae Miltiorrhizae extract， Hawthorn extract， and a combination of both extracts to rats[J]. J Anal Methods Chem， 2014， doi：10.1155/2014/617367.

[責(zé)任編輯 曹陽陽]