印亞雙，王培香，段京莉（北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京102206）

伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)性的Meta分析

印亞雙＊，王培香，段京莉#（北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京102206）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)的相關(guān)性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBase、Science direct與Cochrane圖書館，收集UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)研究，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行提取資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入29項(xiàng)研究，合計(jì)2 408例患者。UGT1A1＊28基因型分為野生型TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）和突變型TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6基因型分為野生型GG和突變型GA、AA。Meta分析結(jié)果顯示，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]；伊立替康中、高劑量時(shí)UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001]；而伊立替康低劑量時(shí)UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率與野生型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95%CI（0.85，11.89），P＝0.08]。結(jié)論：伊立替康的中、高劑量使用時(shí)，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變基因會(huì)增加腫瘤患者重度中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)；但在低劑量時(shí)，基因多態(tài)性與中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)性無明確的相關(guān)性。

伊立替康；UGT1A1基因多態(tài)性；中性粒細(xì)胞減少；Meta分析

伊立替康（Irinotecan）是一種水溶性喜樹堿衍生物，多用于晚期結(jié)直腸癌經(jīng)奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣（FOLFOX）失敗的挽救性治療。UGT1A1是伊立替康的重要代謝酶，該基因位點(diǎn)的改變有50多種，其中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康療效和安全性的關(guān)系逐漸引起關(guān)注。由于酶基因多態(tài)性和合并其他藥物的相互作用，伊立替康在人體中存在較大個(gè)體差異，高達(dá)30%的人群可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)，這嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致死亡[1]。UGT1A1＊28基因純合子突變患者易產(chǎn)生中性粒細(xì)胞減少，基于多項(xiàng)臨床研究，F(xiàn)DA將UGT1A1酶活性異?；颊撸ㄈ鏕ilbert綜合征）在應(yīng)用伊立替康化療后有可能發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)警示寫進(jìn)藥品說明書，并推薦檢測(cè)該基因型；在亞洲人群中，UGT1A1＊6基因型為A/G和A/A者伊立替康相關(guān)的劑量限制性毒性（如中性粒細(xì)胞減少或遲發(fā)性腹瀉）發(fā)生比例較高，療效較差。StewartCF等[2]發(fā)現(xiàn)，患者服用低劑量伊立替康時(shí)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)與UGT1A1＊28的各種基因型均無關(guān)，說明目前基因多態(tài)性與伊立替康致毒性反應(yīng)的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議。為此，本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少與UGT1A1＊28和UGT1A1＊6多態(tài)性的相關(guān)性，并針對(duì)不同劑量進(jìn)行分析，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMBase、Science direct與Cochrane圖書館，檢索時(shí)限為1980年1月－2016年1月。中文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞包括“伊立替康”“UGT1A1基因多態(tài)性”“不良反應(yīng)”；外文檢索語(yǔ)種為英文，檢索詞包括“Irinotecan”“UGT1A1”“Adverse drug reaction”“Neutropenia”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的報(bào)道UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞不良反應(yīng)之間關(guān)系的研究，語(yǔ)種限定為中文和英文。②研究對(duì)象：經(jīng)病理組織診斷為惡性腫瘤的成年患者，性別不限，無合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎及造血功能障礙?；颊咝杞?jīng)UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因檢測(cè)，檢測(cè)方法不限。③干預(yù)措施：患者均接受含伊立替康的化療方案，包括伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧、雷替曲塞，或伊立替康單藥。④結(jié)局指標(biāo)：明確提供伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率。藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《常見毒性事件毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）》或《常用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common term inology criteria foradverse events，ETCAE）》。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①會(huì)議摘要、綜述研究或沒有全文文獻(xiàn)的研究；②基本數(shù)據(jù)不全的研究；③每組基因型與對(duì)應(yīng)結(jié)局指標(biāo)缺失且聯(lián)系作者仍無法獲得的文獻(xiàn)；④研究包含的個(gè)體數(shù)小于10人或者兒童患者。研究人群一致的重疊研究選擇最新的報(bào)道結(jié)果。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

以觀察性研究推薦的Meta分析報(bào)告規(guī)范（Metaanalysis of observational studies in epidem iology，MOOSE）[3]為基礎(chǔ)，根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：研究對(duì)象的選擇、組間可比性和結(jié)局的評(píng)價(jià)，共計(jì)9分，0～5分為一級(jí)研究，6～9分為二級(jí)研究。由兩位評(píng)價(jià)者分別對(duì)納入分析的每篇文獻(xiàn)逐條進(jìn)行評(píng)價(jià)，如有不同意見則通過討論或由第三方裁決。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者分別按前述檢索策略收集有關(guān)伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)的臨床研究，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。如果在這一過程中出現(xiàn)分歧，應(yīng)通過協(xié)商解決或由另一位研究人員決定是否納入。每篇納入文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、臨床診斷、化療方案，伊立替康劑量、各基因型發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的患者人數(shù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件（http：//ims.cochrane. org/revman）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析。首先，對(duì)納入分析的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P與I2作為異質(zhì)性分析的判定標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)I2超過25%、50%、75%時(shí)，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性，一般認(rèn)為當(dāng)I2＞50%提示存在實(shí)質(zhì)的異質(zhì)性。顯著性檢驗(yàn)水平設(shè)定為P＝0.05，當(dāng)P≥0.05時(shí)認(rèn)為各研究數(shù)據(jù)間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行分析；當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為各研究數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行分析。UGT1A1基因多態(tài)性和伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)關(guān)系的評(píng)價(jià)指標(biāo)為相對(duì)危險(xiǎn)度（Odd Ratio，OR），并以95%置信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

閱讀文題、摘要，查重后得到100篇相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文，最后納入29篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)2 408例患者。UGT1A1＊28基因分為UGT1A1＊28/＊28、UGT1A1＊1/＊28和UGT1A1＊1/＊1（TA 7/7、TA 6/7和TA 6/6），UGT1A1＊6基因分為GG、GA和AA。共有29項(xiàng)研究報(bào)道了UGT1A1＊28與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的相關(guān)性[4-32]，共有14項(xiàng)研究報(bào)道了UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的相關(guān)性[5，11，13，16-17，19-20，22-25，27，29-30]。研究樣本量為30～250例，涉及結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤、胃腸道腫瘤等?；煼桨钢?，伊立替康劑量為60～500mg/m2。有28項(xiàng)研究采用NCI-CTC 3.0評(píng)價(jià)毒性，1項(xiàng)研究采用ETCAE進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)。各項(xiàng)研究根據(jù)NOS法質(zhì)量評(píng)分均≥6分，為二級(jí)研究。各研究扣分的主要原因?yàn)槲茨芸刂破渌幕祀s因素、隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)或未描述隨訪的完整性。

2.2 M eta分析結(jié)果

2.2.1 UGT1A1＊28突變型與野生型的相關(guān)性研究29項(xiàng)研究比較了攜帶有UGT1A1＊28/＊28，UGT1A1＊1/＊28（TA7/7，TA6/7突變型）及UGT1A1＊1/＊1（TA6/6野生型）與3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的關(guān)系[4-32]，各項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝3%），故采用FEM模型進(jìn)行計(jì)算，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，UGT1A1＊28突變型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.92，95% CI（1.52，2.44），P＜0.001]。

圖1 UGT1A1＊28突變型與野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的M eta分析森林圖Fig 1 Forest p lot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 mutation and w ild type

2.2.2 UGT1A1＊6突變型與野生型的相關(guān)性研究14項(xiàng)研究比較了UGT1A1＊6第1外顯子211位G/G（野生型）、G/A和A/A（突變型）與3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的關(guān)系[各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝61%），故采用REM模型進(jìn)行計(jì)算，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，UGT1A1＊6突變型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于野生型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001]。

圖2 UGT1A1＊6突變型與野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的M eta分析森林圖Fig 2 Forest plot of M eta-analysis of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

2.2.3 伊立替康不同劑量下UGT1A1基因多態(tài)性與3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)性研究本研究還考察了伊立替康不同劑量下，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6突變型與野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析結(jié)果，詳見表1（表中伊立替康低劑量為≤125mg/m2，中、高劑量為＞125mg/m2，下表同）。

表1 伊立替康不同劑量下UGT1A1基因多態(tài)性與3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的M eta分析結(jié)果Tab 1 Resultsof M eta-analysisof UGT1A1 gene polymorphism and 3-4 level in patientsw ith different dosesof irinotecan

2.2.4 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少在不同種群中的分析結(jié)果分別在亞洲人與非亞洲人群中對(duì)伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率與UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型之間的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表2。由表2可知，亞洲人與非亞洲人群的UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析結(jié)果相同，且與總體人群結(jié)果一致；UGT1A1＊28基因型在伊立替康不同劑量下亞洲與非亞洲人群的Meta分析結(jié)果也相同，且與總體人群結(jié)果一致。由于UGT1A1＊6基因型臨床研究的數(shù)量較少，因此未進(jìn)行伊立替康不同劑量下的亞組分析。

2.3 發(fā)表偏倚分析

表2 UGT1A1＊28和UGT1A1＊6與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率在不同人群中的M eta分析結(jié)果Tab 2 M eta-analysisof association between UGT1A1＊28&UGT1A1＊6 genotype and 3-4 degree neutropenia induced by irinotecan in different populations

分別以UGT1A1＊28突變型和野生型，伊立替康中、高劑量時(shí)UGT1A1＊28突變型和野生型以及UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖3～圖5。結(jié)果，圖3、圖4中倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示UGT1A1＊28突變型和野生型患者，伊立替康中、高劑量時(shí)UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率所得結(jié)果沒有明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)論可信度較高。圖5中倒漏斗圖左右不對(duì)稱，有的研究在漏斗圖外側(cè)，提示UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率所得結(jié)論存在較大偏倚。

3 討論

圖3 UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28mutation and w ild type

圖4 伊立替康中、高劑量時(shí)UGT1A1＊28突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28m utation and w ild type receiving medium-dose and highdoseof irinotecan

圖5 UGT1A1＊6突變型和野生型患者3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel p lot of the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊6 mutation and w ild type

本研究對(duì)UGT1A1＊28與UGT1A1＊6基因多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，UGT1A1＊28突變型基因增加了患者發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，并且在伊立替康中、高劑量使用時(shí)，突變基因會(huì)增加3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，但在低劑量時(shí)，基因多態(tài)性與該不良反應(yīng)沒有明確的相關(guān)性，這與多項(xiàng)研究結(jié)果相似[33-34]；對(duì)亞洲人群和非亞洲人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不同種族的研究結(jié)果趨于一致。UGT1A1＊6基因多態(tài)性在亞洲人群的發(fā)生頻率較高。本文是國(guó)內(nèi)首次將UGT1A1＊6多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示突變型較野生型患者有更高的發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)伊立替康劑量較高時(shí)，UGT1A1＊6基因突變型會(huì)增加3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，但低劑量時(shí)突變型基因與3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少無明確的相關(guān)性。

伊立替康成人推薦劑量為聯(lián)合化療180mg/m2，每周1次；單藥350mg/m2，每3周1次或單藥每周125 mg/m2；劑量的選擇及調(diào)整是遵照個(gè)體化給藥的原則進(jìn)行的，本次Meta分析納入的臨床研究包含不同的化療方案，劑量的范圍亦較寬。已有伊立替康的劑量與不良反應(yīng)相關(guān)性研究將125mg/m2作為低劑量組與中、高劑量組的界線[33]，Stewart CF等[2]則將劑量150mg/m2以下定為低劑量，本文分別對(duì)這兩種界定值進(jìn)行分析，得到的結(jié)果并無區(qū)別。因此，本文將伊立替康125mg/m2作為界線將給藥劑量分成低劑量組和中、高劑量組。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果存在一定的局限性：（1）納入的觀察性研究中存在回顧性分析，在數(shù)據(jù)采集上的選擇性偏倚將不可避免，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果發(fā)表的頻率較高，可能是結(jié)果出現(xiàn)偏倚的一個(gè)主要原因。（2）納入研究的質(zhì)量參差不齊，由于不能得到其他語(yǔ)言精準(zhǔn)的翻譯，本研究將檢索文獻(xiàn)的語(yǔ)言限制為中文或英文，導(dǎo)致可能沒有納入一些非中、英文出版的高質(zhì)量文獻(xiàn)。（3）UGT1A1＊6基因多態(tài)性的研究異質(zhì)性較大，本文針對(duì)亞洲與非亞洲人群進(jìn)行了亞組分析，雖然納入文獻(xiàn)中對(duì)UGT1A1＊6的研究以亞洲人群占多數(shù)，但仍未能消除該研究的異質(zhì)性；當(dāng)伊立替康中、高劑量給藥時(shí)UGT1A1＊6基因多態(tài)性研究的異質(zhì)性較低，而低劑量時(shí)研究的異質(zhì)性較高并且研究的數(shù)量不足，異質(zhì)性可能主要來源于低劑量給藥的研究，分析原因可能與低劑量下不同研究的劑量均不盡相同有關(guān)。（4）UGT1A1＊6基因型作為研究對(duì)象的臨床研究較少，無法在伊立替康不同劑量的分析中對(duì)不同人群進(jìn)行亞組分析，難以獲得相對(duì)有價(jià)值的分析結(jié)果。（5）納入研究中存在聯(lián)合化療和單藥化療兩種情況，其他化療藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系亦不可忽視。（6）劑量分界值尚不成熟，仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)作支持。

綜上所述，UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性是預(yù)測(cè)伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能分子標(biāo)記物；在聯(lián)合伊立替康中、高劑量化療的過程中有必要在使用前常規(guī)檢測(cè)患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多態(tài)性，以此規(guī)避相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。由于UGT1A1＊6的多態(tài)性與伊立替康致3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)相關(guān)研究數(shù)量較少，其重要性尚待進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，etal.Irinotecan combined w ith fluorouracil compared w ith fluorouracil alone as first-line treatment formetastatic colorectal cancer：amulticentre randomised trial[J].Lancet，2000，355（9209）：1041-1047.

[2]StewartCF，Panetta JC，O’Shaughnessy MA，etal.UGT1A1 promoter genotype correlates w ith SN-38 pharmacokinetics，but not severe toxicity in patients receiving low-dose irinotecan[J].JClin Oncol，2007，25（18）：2594-2600.

[3]Stroup DF，Berlin JA，Morton SC，et al.Meta-analysis of observational studies in epidem iology：a proposal for reporting[J].JAMA，2000，283（15）：2008-2012.

[4]Carlini LE，Meropol NJ，Bever J，et al.UGT1A7 and UGT1A9 polymorphisms predict response and toxicity in colorectal cancer patients treated w ith capecitabine/irinotecan[J].Clin Cancer Res，2005，11（3）：1226-1236.

[5]Atasilp C，Chansriwong P，Sirachainan E，etal.Correlation of UGT1A1＊28 and＊6 polymorphismsw ith irinotecan-induced neutropenia in Thai colorectal cancer patients[J].Drug Metab Pharmacokinet，2016，31（1）：90-94.

[6]C?téJF，Kirzin S，Krarnar A，etal.UGT1A1 polymorphism can predict hematologic toxicity in patients treatedw ith irinotecan[J].Clin Cancer Res，2007，13（11）：3269-3275.

[7]Ferraldeschi R，M inchell LJ，Roberts SA，et al.UGT1-A1＊28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated w ith intermediate-dose irinotecan[J].Pharmacogenomics，2009，10（5）：733-739.

[8]Innocenti F，Undevia SD，Iyer L，et al.Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan[J].JClin Oncol，2004，22（8）：1382-1388.

[9]Han JY，Lim HS，Park YH，etal.Integrated pharmacogenetic prediction of irinotecan pharmacokinetics and toxicity in patientsw ith advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2009，63（1）：115-120.

[10]Hirata K，Nagata N，Kato T，etal.Prospective phaseⅡtrial of second-line FOLFIRI in patients w ith advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms：FLIGHT 2 study[J].Anticancer Res，2014，34（1）：195-201.

[11]SaiK，Saito Y，Sakamoto H，etal.Importance of UD-P-glucuronosyltransferase 1A1＊6 for irinotecan toxicities in Japanese cancer patients[J].Cancer Lett，2008，261（2）：165-171.

[12]MassacesiC，Terrazzino S，Marcucci F，etal.Uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 promoter polymorphism predicts the risk of gastrointestinal toxicity and fatigue induced by irinotecan-based chemotherapy[J]. Cancer，2006，106（5）：1007-1016.

[13]LiM，Wang Z，Guo J，etal.Clinical significance of UGT1A1 gene polymorphisms on irinotecan-based regimens as the treatment in metastatic colorectal cancer[J].Onco Targets Ther，2014，7（4）：1653-1661.

[14]Rouits E，Boisdron-Celle M，Dumont A，et al.Relevance of different UGT1A1 polymorphisms in irinotecan-induced toxicity：amolecular and clinical study of 75 patients[J].Clin CancerRes，2004，10（15）：5151-5159.

[15]ToffoliG，Cecchin E，Corona G，et al.The role of UGT1A1＊28 polymorphism in the pharmacodynam ics and pharmacokinetics of irinotecan in patientsw ithmetastatic colorectal cancer[J].JClin Oncol，2006，24（19）：3061-3068.

[16]Nakamura Y，Soda H，Oka M，et al.Randomized phaseⅡtrial of irinotecan w ith paclitaxel or gemcitabine for non-small cell lung cancer：association of UGT1A1＊6 and UGT1A1＊27 w ith severe neutropenia[J].J Thorac Oncol，2011，6（1）：121-127.

[17]侯寶元，張曉虹.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)的相關(guān)性[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，35（6）：940-944.

[18]劉曉玲，楊牡丹，高峻.UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1基因多態(tài)性及其與伊立替康化療不良反應(yīng)的關(guān)系[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（11）：1402-1404.

[19]呂雅蕾，劉巍，杜玉娟，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康安全性和有效性的臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2012，39（20）：1542-1546.

[20]吳海山，鄒端萍，李建成.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1基因多態(tài)性與晚期食管癌伊立替康化療安全性的關(guān)系[J].海峽藥學(xué)，2015，27（11）：60-62.

[21]吳窮，汪蕊，陳余清，等.UGT1A 1基因多態(tài)性在FOLFIRI方案二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的臨床意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（11）：990-995.

[22]周琰，莊榮源，陳樸，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)的關(guān)系[J].中國(guó)癌癥雜志，2014，24（7）：493-500.

[23]宋麗雪，許茜，丁媛媛，等.UGT1A1和ERCC1基因多態(tài)性對(duì)伊立替康聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的相關(guān)性研究[J].北京醫(yī)學(xué)，2014，36（7）：530-533.

[24]張勇，蘇丹，張婷婷，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌毒性和療效的關(guān)系[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（5）：263-266.

[25]張君孝，王晨亮，黃美近，等.UGT1A1基因多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌伊立替康化療毒性及療效的關(guān)系[J].中國(guó)病理生理雜志，2012，28（5）：823-828.

[26]李佰君，曲卓慧，車波，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康化療的安全性評(píng)估[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（15）：2175-2177.

[27]王巖，葛飛嬌，林莉，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康為主方案治療晚期結(jié)直腸癌的毒性和療效的相關(guān)性分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17（11）：961-966.

[28]王暉，武曉楠，丁麗，等.伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)與UGT1A1基因多態(tài)性的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（1）：161-163.

[29]肖曉光，夏曙，鄒曼，等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療廣泛期小細(xì)胞肺癌療效和不良反應(yīng)的關(guān)系[J].中國(guó)藥師，2015，18（10）：1661-1666.

[30]胡興勝，林琳，張苗苗，等.UGT1A1基因多態(tài)性與IP方案治療小細(xì)胞肺癌毒性和療效相關(guān)性分析[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（11）：858-861.

[31]Ma L，Chen Y，Yang C，et al.Association of UGT1A1（＊28，＊60 and＊93）polymorphism w ith the adverse reactions of irinotecan chemotherapy in extensive stage small cell lung cancer[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2015，37（1）：29-32.

[32]馬冬，張緒超，楊冬陽(yáng)，等.中國(guó)人UGT1A1＊28的基因多態(tài)性以及與伊立替康毒性和療效的關(guān)系[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2011，32（4）：495-499、546.

[33]Hu ZY，Yu Q，Zhao YS.Dose-dependent association between UGT1A1＊28 polymorphism and irinotecan-induced diarrhoea：ameta-analysis[J].Eur JCancer，2010，46（10）：1856-1865.

[34]原振，閆寒，李琴，等.UGT1A1＊28基因多態(tài)性與伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的Meta分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（19）：8791-8798.

（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of Association between Irinotecan-induced 3-4 Degree Neutropenia and UGT1A1 Gene Polymorphism

YIN Yashuang，WANG Peixiang，DUAN Jingli（Peking University International Hospital，Beijing 102206，China）

OBJECTIVE：To evaluate the association between UGT1A1 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia，and to provide evidenced-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP，PubM ed，EMBase，Science direct and Cochrane library，related studiesabout UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene polymorphism and irinotecan-induced 3-4 degree neutropenia were collected.After data extraction and quality evaluation of included studies，Meta-analysiswas conducted by using Review Man 5.3 software.RESULTS：A total of 29 studieswere included，involving 2 408 patients.UGT1A1＊28 includ w ild genotype TA 6/6（UGT1A1＊1/＊1）and mutationsgenotype TA 6/7（UGT1A1＊1/＊28）、TA 7/7（UGT1A1＊28/＊28），UGT1A1＊6 includ w ild genotype GG and mutations genotype GA、AA.Results of Meta-analysis showed：the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance[UGT1A1＊28：OR＝1.92，95%CI（1.52，2.44），P＜0.001；UGT1A1＊6：OR＝2.49，95%CI（1.46，4.26），P＜0.001].Using medium-dose and high-dose of irinotecan，the incidence of 3-4 degree neutropenia in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutations genotype were significantly higher than w ild genotype，w ith statistical significance [UGT1A1＊28：OR＝2.06，95%CI（1.57，2.70），P＜0.001）；UGT1A1＊6：OR＝1.92，95%CI（1.35，2.74），P＜0.001].Using lowdose of irinotecan，there was no statistical significance in the incidence of 3-4 degree neutropenia between UGT1A1＊28，UGT1A1＊6mutationsgenotype and w ild genotype[UGT1A1＊28：OR＝1.20，95%CI（0.70，2.08），P＝0.51；UGT1A1＊6：OR＝3.19，95% CI（0.85，11.89），P＝0.08].CONCLUSIONS：Using medium-dose and high-dose of irinotecan，UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 mutationsw ill increase the risk of severe neutropenia in cancer patients.Using low-dose of irinotecan，there isno clear correlation between gene polymorphism and the neutropenia.

Irinotecan；UGT1A1 gene polymorphism；Neutropenia；Meta-analysis

R 735.3

A

1001-0408（2017）18-2523-06

2016-07-06

2017-02-20）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：yinyashuang163@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)與臨床藥理學(xué)。電話：010-69006062。E-mail：duanjingli@pkuih.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.22