心臟再同步化治療后出現(xiàn)超反應(yīng)的預(yù)測因子分析

金漢，華偉，顧敏，牛紅霞，王靖，薛聰，張澍

心臟再同步化治療后出現(xiàn)超反應(yīng)的預(yù)測因子分析

金漢，華偉，顧敏，牛紅霞，王靖，薛聰，張澍

目的：分析不同病因患者接受心臟再同步化治療（CRT）后超反應(yīng)的預(yù)測因子及預(yù)后。

方法：納入2012-01至2016-01期間接受CRT的181例患者，無反應(yīng)組63例、有反應(yīng)組62例及超反應(yīng)組56例，在CRT后第6個月進行隨訪。

結(jié)果：CRT超反應(yīng)發(fā)生率為30.9%（56/181）。與其他兩組比較，超反應(yīng)組患者紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅲ級比例更高，Ⅳ級比例更低，左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD） 更小，植入心臟再同步化除顫儀（CRT-D）患者人數(shù)更少。CRT后6個月，三組患者的心功能較基線狀態(tài)都有明顯改善。基線LVEDD、LVESD、CRT-D植入、非缺血性心肌病（NICM）以及NYHA心功能Ⅳ級是CRT超反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。另外，相較于缺血性心肌?。↖CM）患者，NICM患者超反應(yīng)率高（37.6% vs 7.5%，P<0.001）。生存分析提示，NICM患者的全因死亡（HR=0.31，95% CI：0.14~0.80）、心原性死亡（HR=0.27，95% CI：0.09~0.48）、聯(lián)合終點（HR=0.36，95% CI：0.27~0.78）事件發(fā)生風(fēng)險均低于ICM患者。

結(jié)論：基線狀態(tài)下左心重構(gòu)程度輕、CRT-D植入、NICM以及NYHA心功能Ⅳ級患者CRT植入后更易發(fā)生超反應(yīng)，NICM患者植入CRT后反應(yīng)性及預(yù)后更佳。

心肌病；心臟再同步治療；預(yù)測

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:650.)

目前，心臟再同步化治療（CRT）已成為治療心室運動非同步的心力衰竭的重要手段，其在改善癥狀、提高運動耐力以及減少住院率及死亡率方面作用顯著[1]。然而，有數(shù)據(jù)顯示，僅23%的預(yù)計應(yīng)用CRT有效的患者選擇了CRT，而其中接近30%的患者對CRT無應(yīng)答，即無反應(yīng)者[2,3]。另一方面，小部分患者在CRT后出現(xiàn)明顯的癥狀改善及左心室顯著逆重構(gòu)，這部分患者被稱為超反應(yīng)者。因此，選擇合適的患者實施CRT，以達到有反應(yīng)甚至超反應(yīng)，成為臨床CRT的目標(biāo)[4]。目前，已有部分研究試圖闡明CRT超反應(yīng)的相關(guān)預(yù)測因素[5]，但由于缺乏嚴(yán)格的超反應(yīng)定義標(biāo)準(zhǔn)，加之樣本量過小，超反應(yīng)預(yù)測因素仍有待發(fā)現(xiàn)。除此以外，盡管超聲心動圖相關(guān)指標(biāo)的改善與臨床預(yù)后存在相關(guān)性已得到證實，針對不同病因患者接受CRT的反應(yīng)率及遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)研究仍十分缺乏。本組研究旨在探尋CRT超反應(yīng)的預(yù)測因素以及不同病因患者CRT反應(yīng)性的差異。

1 資料與方法

1.1研究資料

本組為單中心回顧性研究，選取2012-01至2016-01期間于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院接受CRT且6個月隨訪資料完整的181例患者，男性患者118例（65.2%），心房顫動患者26例（14.4%），左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）患者166例（91.7%），術(shù)前紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ級患者46例（25.4%），NYHA 心功能Ⅲ~Ⅳ級患者135例（74.6%），植入心臟再同步化除顫儀（CRT-D）患者91例（50.3%），新裝CRT患者173例（95.6%）。所有患者術(shù)前平均QRS波寬度為（162.9±18.0）mm，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）為（70.4±9.3）mm，左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）為（50.4±10.3）mm，左心房內(nèi)徑（LAD）為（43.5±6.9）mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為（28.9±7.9）%，功能性二尖瓣反流（FMR）分級為（1.5±0.8）級。

從病因角度，非缺血性心肌?。∟ICM）患者141例，缺血性心肌?。↖CM）患者40例。NICM診斷依據(jù)患者出現(xiàn)不明原因的左心室收縮功能障礙且排除其他繼發(fā)性因素（包括高血壓性心肌病、酒精性心肌病及心動過速性心肌病等），包括特發(fā)性擴張型心肌病等[6]；ICM診斷依據(jù)患者出現(xiàn)左心室收縮功能障礙且既往有心肌梗死、曾行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）或者存在明確冠狀動脈狹窄證據(jù)（冠狀動脈狹窄超過75%）[7]。

所有入選患者基本符合2013年中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會修訂的指南的CRT植入標(biāo)準(zhǔn)，即（1）優(yōu)化藥物治療后，NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ級；（2）LVEF≤35%；（3）QRS時限≥ 120 ms。CRT有反應(yīng)定義為CRT術(shù)后6個月無臨床事件發(fā)生，LVEF絕對值較基線提高至少5%且NYHA心功能分級降低至少一個級別。CRT超反應(yīng)定義為在有反應(yīng)的基礎(chǔ)上，LVEF≥45%及LVEDD下降至少10 mm[8-10]。

隨訪6個月，63例患者無反應(yīng)為無反應(yīng)組，118例有反應(yīng)患者中，56例患者為超反應(yīng)（超反應(yīng)組），62例有反應(yīng)患者為有反應(yīng)組。

針對患者預(yù)后情況設(shè)計終點事件，一級終點事件為全因死亡，二級終點事件為心原性死亡，包括了心臟移植以及左心室輔助裝置的置入。聯(lián)合終點事件則包括全因死亡及因心力衰竭入院治療。

1.2CRT植入技術(shù)

常規(guī)采用經(jīng)靜脈途徑植入右心房及左、右心室電極。在放置左心室電極導(dǎo)線之前，先將球囊造影導(dǎo)管延長導(dǎo)引鞘管送人冠狀竇并逆行造影顯示冠狀竇及其分支。理想的靶靜脈為側(cè)靜脈或側(cè)后靜脈，當(dāng)放置于理想靶靜脈有困難時，可將左心室電極導(dǎo)線置入其他分支。心房和右心室電極導(dǎo)線分別固定于右心耳和右心室心尖部。測試各項參數(shù)滿意后用切割刀片切割并取出冠狀竇導(dǎo)引長鞘。將脈沖發(fā)生器與導(dǎo)線連接并埋植入左胸前皮下囊袋，逐層縫合切口。

1.3超聲心動圖檢查

LVEF于心尖四腔切面采用Simpson雙平面法測定。LVEDD、LVESD于胸骨旁左心室長軸切面測定，根據(jù)心尖四腔切面二尖瓣反流束大小判斷FMR嚴(yán)重程度，將其分為4個等級：0級=無反流，1級=輕度反流，2級=中度反流，3級=重度反流。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22統(tǒng)計軟件進行分析。連續(xù)變量均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量采用計數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。連續(xù)變量組間差異采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量組間差異采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。以Kaplan-Meier生存分析曲線描述各反應(yīng)性分組結(jié)局，Log-rank檢驗生存分析曲線。以Logistic回歸分析評估超反應(yīng)相關(guān)預(yù)測因素，單因素分析中P<0.10納入多因素回歸分析模型。所有統(tǒng)計分析均采用雙尾檢驗，P<0.05定義為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者基線資料的比較（表1）

與其他兩組比較，超反應(yīng)組患者NICM患者比例更高（94.6%），NYHA心功能Ⅳ級患者更少（3.6%），LAD、LVESD、LVEDD更 小， 植 入CRT-D患者更少（35.7%），服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）類藥物的患者更多（91.1%），服用地高辛的患者更少（53.6%）。

表1 三組患者基線資料比較（±s）

2.2三組患者隨訪6個月時的心功能指標(biāo)與基線時比較（表2）

CRT后6個月時，三組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、FMR以及NYHA心功能分級較基線均有明顯改善。超反應(yīng)組與其他兩組相比變化更為顯著，而有反應(yīng)組與無反應(yīng)組在NYHA分級以及FMR變化上的差異未見統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.490和0.130）。

2.3不同病因患者CRT反應(yīng)率比較

所有181例患者中，CRT超反應(yīng)發(fā)生率為30.9%（56/181）。141例NICM患者中，反應(yīng)率為70.2%（99/141），超反應(yīng)率為37.6%（53/141）；40例ICM患者中，反應(yīng)率為47.5%（19/40），超反應(yīng)率為7.5%（3/40），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

2.4CRT超反應(yīng)預(yù)測因子（表3）

多因 素Logistic回 歸分析 提示，LVEDD、LVESD、NICM、CRT-D植入以及NYHA心功能Ⅳ級是CRT后超反應(yīng)的獨立預(yù)測因素。

2.5不同病因患者生存分析差異

Kaplan-Meier生存分析曲線提示，在排除了性別、心房顫動、LAD、LVESD、LVEDD、NYHA心功能分級等因素的影響后，NICM患者的全因死亡（HR=0.31，95% CI：0.14~0.80），心原性死亡（HR=0.27，95% CI：0.09~0.48）和聯(lián)合終點（HR=0.36，95% CI：0.27~0.78）三組終點事件發(fā)生風(fēng)險均低于ICM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表2 三組患者隨訪6個月時的心功能指標(biāo)與基線時比較（±s）

表3 心臟再同步化治療超反應(yīng)預(yù)測因素的單因素、多因素Logistic回歸分析

3 討論

CRT超反應(yīng)的概念由Blanc等[11]首次提出的。他發(fā)現(xiàn)在29例非缺血性因素導(dǎo)致的心臟擴大患者中，5例（17%）在CRT后LVEF升至≥50%。MADIT-CRT研究中，752例植入CRT-D的患者中191例在12個月隨訪時表現(xiàn)為超反應(yīng)[12]。在此之后，許多以研究從雙心室起搏的角度評價CRT的療效，提出了諸如女性、NICM、較短的心力衰竭時限、LBBB以及較小的左心房、左心室合并少量二尖瓣反流可作為CRT超反應(yīng)的獨立預(yù)測因素[10,13-17]。盡管相關(guān)研究眾多，然而超反應(yīng)的定義一直以來存在爭議。本研究的超反應(yīng)定義借鑒了MADIT-CRT、PROSPECT等大型臨床研究，綜合考慮了臨床癥狀的改善以及超聲心動圖指標(biāo)的變化，30.9%的超反應(yīng)率也與國內(nèi)外多項臨床研究結(jié)果相類似[5,14,18,19]，選取樣本為單中心近五年內(nèi)接受CRT的患者，技術(shù)和經(jīng)驗更加成熟，較早年CRT后的超反應(yīng)率有明顯升高[5]。

本組研究的超反應(yīng)患者在基線上有著顯著的特點：女性、NICM、左心房心室重構(gòu)程度輕、較高比例的使用改善心肌重構(gòu)的藥物而地高辛等不改善預(yù)后但能改善臨床癥狀的藥物使用較少。這與之前提及的研究結(jié)果相符合。隨著心力衰竭的進展，左心結(jié)構(gòu)和功能都會發(fā)生明顯的重構(gòu)，表現(xiàn)為心房、心室擴大，心肌重構(gòu)，F(xiàn)MR，射血分?jǐn)?shù)降低，而CRT可明顯改善左心室重構(gòu)的程度，減緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病的自然進程[20]。在指南指導(dǎo)的藥物治療下的CRT的反應(yīng)性更佳，則提示了規(guī)范的藥物和器械治療的協(xié)同作用能使患者的癥狀進一步改善，這是單一藥物或者單一雙心室起搏所難以達到的。至于為何女性CRT超反應(yīng)比例較高，目前機制仍不清楚。

多因素回歸分析中，較低比例的NYHA心功能Ⅳ級體現(xiàn)了心力衰竭失代償患者或難以從CRT中獲益太多，這也與許多研究中心力衰竭時限較短則CRT反應(yīng)性更佳結(jié)果相符合。另一個獨立預(yù)測因素為低比例的CRT-D，這與治療前評估患者一般情況時較低比例的室性心律失常病史相關(guān)。既往有研究提示室性心律失常病史可表現(xiàn)為顯著的左心室重構(gòu)[21]。另有研究證實，較少的室性心律失常史以及較低比例的ICD治療是CRT植入后NYHA心功能分級改善的有效預(yù)測因素[22,23]?；蛟S是因為在存在室性心律失常病史的患者中，室性早搏、室性心動過速均可影響雙心室起搏的同步性。室性心動過速的發(fā)生率和雙室起搏之間的關(guān)系仍需要進一步的實驗驗證。除此以外，反映房室結(jié)構(gòu)大小和心肌重構(gòu)程度的LVESD、LVEDD以及LAD作為預(yù)測超反應(yīng)的獨立危險因素則在許多同類型臨床研究中得到證實[17,24]。這是因為左心前后負(fù)荷的持續(xù)性增加會使得左心房、左心室增大，房室收縮失代償，心力衰竭不斷進展，相關(guān)的臨床指標(biāo)如B型利鈉肽（BNP）、NYHA心功能分級等均有惡化趨勢。左心重構(gòu)失代償后表現(xiàn)為左心房、左心室增大，射血分?jǐn)?shù)降低，心臟功能失代償，此類患者自然難以從CRT中獲益太多。

在對不同病因的分組研究中，相較于ICM，NICM不僅為CRT超反應(yīng)的獨立預(yù)測因素，還顯示了較高比例的超反應(yīng)率和更好的臨床預(yù)后，這在同類型研究中亦有證實[25]。ICM患者心肌因缺血所形成的疤痕組織較多，伴隨而來的心肌纖維化和收縮失同步也更為嚴(yán)重和廣泛，CRT植入后難以形成有效的雙室同步化起搏，因為反應(yīng)和治療效果亦不佳。

本研究為單中心回顧性研究，因數(shù)據(jù)缺失無法對所有植入CRT患者進行評估，偏倚難以避免，另外由于隨訪時間較短，缺乏對遠(yuǎn)期CRT的反應(yīng)性以及預(yù)后的進一步評價，還需要大規(guī)模臨床試驗對本文結(jié)論加以驗證。

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Predictor Analysis for Super-response to Cardiac Resynchronization Therapy

JIN Han, HUA Wei, GU Min, NIU Hong-Xia, WANG Jing, XUE Cong, ZHANG Shu.
Center of Arrhythmia, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

HUA Wei, Email: drhua@vip.sina.com

Objective: To analyze the predictors and prognosis for super-response to cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with different etiology.

A total of 181 patients

CRT in our hospital from 2012-01 to 2016-01 were enrolled. The patients were divided into 3 groups: Non-response group, n=63, Response group, n=62 and Super-response group, n=56. The patients were followed-up at 6 months after CRT.

Results: There were 30.9% (56/181) patients having super-response. Compared with the other 2 groups, Super-response group had more patients with NYHA II-III and less NYHA IV, the patients were with the smaller LAD, LVESD, LVEDD andless patients had CRT-D implantation. The baseline cardiac function was obviously improved at 6 months after CRT in all 3 groups. The basic LVEDD, LVESD, CRT-D implantation, non-ischemic cardiomyopathy (NICM) and NYHA IV were the independent predictors for super-response occurrence. In addition, compared with ischemic cardiomyopathy (ICM), NICM patients had the higher ratio for super-response occurrence (37.6% vs 7.5%), P<0.001. Survival analysis indicated that NICM patients had the lower risk of all cause mortality (HR=0.31, 95% CI 0.14-0.80), cardiac death (HR=0.27, 95% CI 0.09-0.48) and combined endpoints (HR=0.36, 95% CI 0.27-0.78).

Conclusion: At baseline condition, the patients with less degree of left ventricular reconstruction, CRT-D implantation, NICM and NYHA IV had more chance to suffer from super-response after CRT. NICM patients had the better response and prognosis to CRT.

Cardiomyopathy; Cardiac resynchronization therapy; Prognosis

2016-10-20）

（編輯：許菁）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

金漢 主治醫(yī)師 博士 主要從事心臟起搏與心電生理研究 Email: jinhan_0115@126.com 通訊作者: 華偉 Email: drhua@vip.sina.com

R54

A

1000-3614（2017）07-0650-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.007