左西孟旦注射液應(yīng)用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的初步研究

趙振燕，宋光遠(yuǎn)，張文佳，周政，牛冠男，張昊，張倩，滕思勇，羅彤，楊躍進(jìn)，吳永健

左西孟旦注射液應(yīng)用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的初步研究

趙振燕，宋光遠(yuǎn)，張文佳，周政，牛冠男，張昊，張倩，滕思勇，羅彤，楊躍進(jìn)，吳永健

目的：探索左西孟旦注射液應(yīng)用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的安全性和療效，分析用藥前后心功能和癥狀改善情況，從而指導(dǎo)臨床治療。

方法：選擇2014-01至2015-12入住我院的20例患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖證實(shí)為重度主動(dòng)脈瓣狹窄、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%且紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能分級III~IV級、用常規(guī)抗心力衰竭治療效果不佳的患者。具體試驗(yàn)方法：給予左西孟旦注射液0.1 μg/（kg· min）持續(xù)靜脈泵入24 h，在用藥前后分別進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測，記錄用藥前后LVEF、呼吸困難程度、心功能分級及血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。對比用藥前后心功能和臨床癥狀的改善情況。

結(jié)果：用藥后患者心功能分級較用藥前好轉(zhuǎn)（P=0.025），NT-proBNP水平在用藥后有明顯下降[（9101.6±7368.0）pg/ml vs （13776.5±9503.7）pg/ml，P=0.018]， 較用藥前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊哂盟幥昂驦VEF[（31.1±7.5）% vs（33.1±8.5）%，P=0.078]、平均心率 [（79.6±13.8）次/min vs （82.8±9.5）次/min，P=0.200]、收縮壓[（99.6±11.7）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） vs （97.2±12.1）mmHg，P=0.071]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后24 h患者呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)者和好轉(zhuǎn)者分別占40%（8/20）、50%（10/20）。

結(jié)論：初步探索性研究證實(shí)左西孟旦注射液可改善重度主動(dòng)脈瓣狹窄伴心力衰竭患者的心功能分級，緩解呼吸困難癥狀，降低NT-proBNP水平，具有一定的安全性和耐受性。

心力衰竭；主動(dòng)脈瓣狹窄；左西孟旦

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:655.)

重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并嚴(yán)重心力衰竭常常無法進(jìn)行外科換瓣手術(shù)，而單純采用藥物保守治療預(yù)后差[1，2]。經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)為此類患者提供了希望，但嚴(yán)重心力衰竭增加圍手術(shù)期并發(fā)癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，需積極改善心功能、改善預(yù)后。目前治療嚴(yán)重心力衰竭除針對病因外主要方法包括應(yīng)用靜脈利尿劑、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥物等。正性肌力藥物是目前治療嚴(yán)重心力衰竭的常用藥物，但傳統(tǒng)正性肌力藥物會(huì)增加心肌耗氧量、引起心律失?；蛐募∪毖?，幾乎無法應(yīng)用于主動(dòng)脈瓣狹窄患者。新型正性肌力藥物左西孟旦（1evosimendan）注射液在增加心肌收縮的同時(shí)不增加心肌耗氧量，兼有血管擴(kuò)張的獨(dú)特作用優(yōu)勢。多項(xiàng)國外臨床試驗(yàn)證明[3-6]，心力衰竭患者使用左西孟旦注射液可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低死亡率。但這些研究均未包含主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者。本研究將探索左西孟旦注射液應(yīng)用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的安全性和療效，分析用藥前后心功能和癥狀改善情況，為臨床上此類患者的治療提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

對象：2014-01至2015-12入選連續(xù)入住我院經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)為重度主動(dòng)脈瓣狹窄、LVEF≤45%且紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA） 心功能分級III~Ⅳ級的患者，這些患者用常規(guī)抗心力衰竭治療（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、小劑量血管擴(kuò)張劑等）但效果不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：心率大于140次/min；靜息仰臥狀態(tài)收縮壓>180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或<80 mmHg；惡性心律失常包括室性心動(dòng)過速、高度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征（經(jīng)心臟起搏器治療者除外）；肥厚型梗阻性心肌病、嚴(yán)重的肝、腎功能不全（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>4倍正常值上限，肌酐清除率<15 ml/min）、嚴(yán)重精神疾患或?qū)ψ笪髅系┏煞葸^敏者。患者均簽署知情同意書，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)患者20例。

重度主動(dòng)脈瓣狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2014 美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于瓣膜病診療指南規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]即：主動(dòng)脈瓣最大血流速度>4.0 m/s，或平均跨瓣壓差≥40 mmHg，一般情況下主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2。

方法：記錄患者年齡、性別、吸煙、合并癥等一般情況。全部患者在接受現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，再考慮給予左西孟旦注射液治療，為防止低血壓不予負(fù)荷劑量，藥物維持量0.1 μg/（kg·min）靜脈泵入，持續(xù)24 h。根據(jù)血壓調(diào)整劑量。在靜脈滴注期間，患者如不能耐受或出現(xiàn)收縮壓<75 mmHg伴有下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀：頭暈?zāi)垦！⒎αΑ⒁曃锬：?；心?140 次/min且至少持續(xù)10 min或心率與基線相比增加>25 次/min等不良反應(yīng)，靜脈滴注劑量減為原靜脈滴注劑量的一半。如果受試者還是不能耐受，則停止給藥。在用藥前和停止用藥后第1~3天進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測（采用Simpson法），記錄左西孟旦注射液用藥前后血壓、心率、LVEF、呼吸困難、心功能分級、肝腎功能及血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。如使用多巴胺注射液，則劑量通常為100 μg/min或者1 μg/（kg·min）靜脈泵入，起到輕度擴(kuò)血管作用。

呼吸困難評分及改善級別評價(jià)：呼吸困難評分標(biāo)準(zhǔn)：平臥位、夜間陣發(fā)性呼吸困難、半臥位、坐位呼吸分別記為1、2、3、4分。呼吸困難改善級別評價(jià)：明顯好轉(zhuǎn)：前后評分差值為2~3分；好轉(zhuǎn)：前后評分差值為1分；無變化：前后評分差值為0分；惡化：前后評分差值為-1分以下。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有數(shù)據(jù)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包SPSS 20.0處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比或者率表示，計(jì)量資料治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)或者秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者臨床基線資料分析（表1）：患者年齡范圍53~85歲，平均年齡（71.65±6.50）歲，男性患者占85%（17/20）。主動(dòng)脈瓣重度狹窄伴重度反流、輕中度~中度反流分別占15%（3/20）、50%（10/20）。主動(dòng)脈瓣狹窄情況：平均跨瓣壓差（50.40±17.96）mmHg，主動(dòng)脈瓣瓣口面積（0.57±0.18）cm2，最大流速（4.40±0.74）m/s。

左西孟旦注射液用藥前后安全性分析（表2）：用藥期間，無一例患者因低血壓、心動(dòng)過速或其他不良反應(yīng)終止藥物使用。無一例患者出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過速、早搏、心肌缺血、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐、血紅蛋白降低等不良反應(yīng)?；颊哂盟幒笃骄穆噬愿哂谟盟幥捌骄穆蔥（82.8±9.5）次/min vs（79.6±13.8）次/min，P=0.200]，用藥后平均收縮壓稍低于用藥前平均收縮壓[（97.2±12.1）mmHg vs（99.6±11.7）mmHg，P=0.071]，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐水平、尿素氮水平用藥前后比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

左西孟旦注射液用藥前后心功能和NT-proBNP變化情況（表2）：患者用藥后LVEF較用藥前有 上 升 趨 勢[（33.1±8.5）% vs （31.1±7.5）%，P=0.078]，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后患者心功能分級較用藥前有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。NT-proBNP水平在用藥后明顯下降[（9101.6±7368.0）pg/ml vs （13776.5±9503.7）pg/ml，P=0.018]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 患者左西孟旦注射液用藥前后臨床資料分析（±s）

患者用藥前后呼吸困難改善情況：用藥前平臥位、夜間陣發(fā)性呼吸困難、半臥位、坐位呼吸分別占15%（3/20）、50%（10/20）、20%（4/20）、15%（3/20），用藥后24小時(shí)呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)患者占40%（8/20），好轉(zhuǎn)者占50%（10/20），無變化者占10%（2/20）。

3 討論

重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并嚴(yán)重心力衰竭患者常失去換瓣手術(shù)機(jī)會(huì)，而單純采用藥物治療預(yù)后差。即使經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)為此類患者提供了希望，但也需積極改善心功能才能進(jìn)行介入治療，因?yàn)樾牧λソ咴黾訃中g(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。而心力衰竭是全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題，重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭是我們治療的難點(diǎn)所在。如何改善心功能從而為患者提供外科換瓣或經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)機(jī)會(huì)或提高生活質(zhì)量是我們治療的關(guān)鍵所在。傳統(tǒng)正性肌力藥物可有效改善心功能，但對于主動(dòng)脈瓣狹窄患者使用受限。左西孟旦注射液因其獨(dú)特的藥理機(jī)制為解決上述問題提供了新的思路。我們探索了其用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的安全性和療效，觀察其改善此類患者心功能和預(yù)后的效果，為重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭治療提供指導(dǎo)依據(jù)。作為初步探索性研究，本研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦注射液可安全應(yīng)用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄伴心力衰竭患者，可顯著降低NT-proBNP水平并改善呼吸困難。

目前高齡主動(dòng)脈瓣狹窄患者的病因以老年退行性變?yōu)橹鱗8]。本研究中，患者年齡偏高，合并癥較多，同國外流行病學(xué)調(diào)查類似。美國最大的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，大于75歲的老年患者中有2.8%合并有中至重度主動(dòng)脈瓣狹窄，而18~45歲患者中只占0.2%[9]。歐洲心臟調(diào)查評估了5 001例中至重度瓣膜病患者，56%的患者年齡大于70歲，36%的患者至少有1項(xiàng)合并癥[10]。高齡往往預(yù)示著虛弱狀態(tài)，提示預(yù)后不佳[11]。

在用藥安全性和療效方面，本研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦注射液可明顯降低重度主動(dòng)脈瓣狹窄伴心力衰竭患者的NT-proBNP水平，改善呼吸困難癥狀。Garcia-Gon zalez、Hoefer等[12-14]發(fā)表的十余例重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并嚴(yán)重心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦注射液病例報(bào)道結(jié)果顯示，用藥后患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善，LVEF、心排血量指數(shù)上升，體循環(huán)、肺循環(huán)阻力下降，NT-proBNP水平下降，心力衰竭癥狀改善。左西孟旦注射液用于非動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者的眾多國內(nèi)外臨床研究亦證實(shí)[3-6，15]：心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量、LVEF，降低NT-proBNP水平；用于心臟手術(shù)患者可以縮短術(shù)后康復(fù)時(shí)間，對缺血及再灌注損傷心肌有保護(hù)作用，且具有良好耐受性和安全性。與上述病例報(bào)道不同，本研究未發(fā)現(xiàn)LVEF明顯升高，考慮與超聲心動(dòng)圖測量時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一、非專人測量、藥物相互作用有關(guān)。目前嚴(yán)重心力衰竭的主要治療策略是應(yīng)用靜脈利尿劑、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥物等使患者血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，以緩解癥狀或改善預(yù)后[16]。但對于主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者來說，藥物選擇受限：傳統(tǒng)正性肌力藥物如米力農(nóng)和多巴酚丁胺易引起心肌耗氧量增加進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血或促發(fā)心律失常發(fā)作，通常不用于此類患者；血管擴(kuò)張劑易引起低血壓，此類患者也應(yīng)慎用。但UNLOAD研究證實(shí)，應(yīng)用血管擴(kuò)張劑如小劑量硝普鈉在重度主動(dòng)脈瓣狹窄合并心力衰竭患者中有良好的療效[15]，該研究對血管擴(kuò)張劑無法用于重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的傳統(tǒng)理念提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。左西孟旦注射液作為一種新型的正性肌力藥物，具有獨(dú)特的Ca2+增敏和KATP通道開放雙重作用機(jī)制，表現(xiàn)為增強(qiáng)心肌收縮力但不增加耗氧量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管作用以提高各重要組織器官的血流量，同時(shí)具有保護(hù)心肌和預(yù)防缺血-再灌注損傷的作用，且因增加肌鈣蛋白對Ca2+的敏感性，不增加心肌細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]，甚至有抗Ca2+超載作用，故無致心律失常的危險(xiǎn)性。從左西孟旦藥物機(jī)理看，此藥適合主動(dòng)脈瓣狹窄的治療。本研究未發(fā)現(xiàn)室性早搏、心動(dòng)過速或其他心律失常，在肝、腎功能方面亦未發(fā)現(xiàn)不良影響，提示左西孟旦注射液具有一定安全性和耐受性，與既往研究報(bào)道相同。

本研究中尚有許多不足。首先，本研究樣本量和觀察指標(biāo)較少，且部分病例是回顧性病例，進(jìn)一步的隨機(jī)、前瞻、雙盲對照臨床研究已經(jīng)在開展，會(huì)得出更多證據(jù)和確切結(jié)論。其次，未行Swan-Ganz導(dǎo)管檢查，缺乏用藥中、前后肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)、心輸出量、體循環(huán)阻力等更加客觀的指標(biāo)變化情況。

總之，本研究作為探索性研究，初步證實(shí)左西孟旦注射液可改善重度主動(dòng)脈瓣狹窄伴心力衰竭患者的心功能，減輕呼吸困難癥狀，降低NT-proBNP水平，具有一定的安全性和耐受性。本研究為拓寬重度主動(dòng)瓣狹窄合并心力衰竭治療的藥物選擇范圍提供了初步的指導(dǎo)依據(jù)。

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Preliminary Study of Levosimendan on Patients With Severe Aortic Stenosis and Heart Failure

ZHAO Zhen-yan, SONG Guang-yuan, ZHANG Wen-jia, ZHOU Zheng, NIU Guan-nan, ZHANG Hao, ZHANG Qian, Teng Si-yong, LUO Tong, YANG Yue-jin, WU Yong-jian.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Corresponding Author: WU Yong-jian, Email: fuwaiwyj@163.com

Objective: To explore the safety and efficacy of levosimendan in treating the patients with severe aortic stenosis and to analyze the cardial function before and after medication in order to guide clinical treatment.

Methods: A total of 20 patients admitted in our hospital from 2014-01 to 2015-12 were enrolled with the standard of echocardiography confirmed severe aortic stenosis, left ventricular ejection fraction (LVEF)≤45%, NYHA III-IV and inefficacy for conventional anti-heart failure drug therapy. The patients received intravenous infusion of levosimendan at 0.1μg/(kg·min) by persistent pumping for 24 hours. Echocardiography, LVEF, dyspnea condition, NYHA grading and plasma levels of NT-proBNP were recorded pre- and post-medication to compare the cardiac function and symptoms of levosimendan therapy.

Results: After levosimendan treatment, NYHA grade was improved, P=0.025 and NT-proBNP was reduced (9101.6±7368.0) pg/mLvs (13776.5±9503.7) pg/mL, P=0.018. The following parameters were similar before and after levosimendan therapy: LVEF (31.1±7.5)% vs (33.1±8.5)%, P=0.078, the average heart rate (79.6±13.8) bmp vs (82.8±9.5)bmp, P=0.200 and systolic blood pressure (99.6±11.7) mmHg vs (97.2±12.1) mmHg, P=0.071. There were 40% (8/20) patients with obviously improved and 50% (10/20) with improved dyspnea symptoms after levosimendan treatment.

Conclusion: Our preliminary study presented that levosimendan could improve NYHA grading, remit dyspnea symptom and reduce blood NT-proBNP level in patients with severe aortic stenosis and heart failure; it had safety and tolerability at certain degree in clinical practice.

Heart failure; Aortic stenosis; Levosimendan

2017-03-02）

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心

趙振燕 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病和經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)相關(guān)臨床研究 Email:zhaozhenyan-82@163.com通訊作者：吳永健 Email:fuwaiwyj@163.com

R541

A

1000-3614（2017）07-0655-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.008