丁 鵬，魏玉杰，劉惠亮

替格瑞洛與氯吡格雷對NSTE-ACS患者PCI術(shù)后血小板反應(yīng)性及炎性因子的影響

丁 鵬，魏玉杰，劉惠亮

目的 比較替格瑞洛和氯吡格雷對非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后血小板反應(yīng)性和炎性因子影響。 方法 將122例NSTE-ACS患者隨機(jī)分為替格瑞洛組（n=60）和氯吡格雷組（n=62），在行 PCI 術(shù)前，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別給予負(fù)荷劑量的替格瑞洛（180 mg）及氯吡格雷（300 mg），術(shù)后繼續(xù)口服維持劑量的藥物。比較兩組患者治療前及術(shù)后2 h、24 h、7 d的血小板反應(yīng)指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）和1 d、7 d、30 d炎性因子水平及隨訪30 d后的缺血率和出血率。結(jié)果 替格瑞洛組術(shù)后2 h、24 h、7 d的PRI均低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；術(shù)后1 d、7 d、30 d替格瑞洛組的炎性因子水平均低于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者缺血和出血事件無明顯差異。 結(jié)論 替格瑞洛較氯吡格雷更能夠有效降低NSTE-ACS患者術(shù)后PRI和炎性因子水平，并且可能有降低不良心血管事件的趨勢。

替格瑞洛；氯吡格雷；非ST段抬高型急性冠脈綜合征；炎性因子

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）包括不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），其長期預(yù)后很差[1,2]。全球NSTE-ACS每年的發(fā)病率超過0.5%，成為醫(yī)療保健系統(tǒng)的一個(gè)巨大負(fù)擔(dān)[3]。NSTE-ACS通常是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠狀動(dòng)脈主支的不完全閉塞或分支的完全閉塞，其常見機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕觸發(fā)的血小板聚集，血小板活化是血栓形成和栓塞的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化疾病和急性冠脈綜合征形成中的關(guān)鍵因素[5,6]。炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的共同作用導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂，從而誘發(fā)血小板聚集、血栓形成并引起了急性心肌梗死的發(fā)生，炎性標(biāo)志物的濃度與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展及不穩(wěn)定程度密切相關(guān)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是NSTE-ACS的主要治療手段，PCI術(shù)以及缺血再灌注都可能加重血管炎性反應(yīng)，而后者對于PCI術(shù)后再發(fā)缺血事件有著重要的作用。阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療是ACS患者PCI術(shù)后預(yù)防缺血事件的基石，但是氯吡格雷起效較慢，不同個(gè)體間差異性較大，對于氯吡格雷反應(yīng)性差的患者具有較高的再發(fā)支架內(nèi)血栓和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[7]。替格瑞洛是第一種口服可逆的選擇性P2Y12受體拮抗劑，已廣泛用于臨床。本研究旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷在NSTE-ACS患者中抗血小板及抗炎作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015-05至2016-06武警總醫(yī)院符合研究方案并擬行PCI術(shù)的NSTE-ACS患者共122例。根據(jù)既往研究，假設(shè)替格瑞洛組術(shù)后2 h 血小板反應(yīng)指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）較氯吡格雷組低0.2，兩組標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.2和0.3，要達(dá)到90%的把握度且雙側(cè)α=0.05，考慮到10%的退出率，總共至少需要80例患者。將符合標(biāo)準(zhǔn)的NSTE-ACS患者隨機(jī)分配為氯吡格雷組（對照組）和替格瑞洛組（試驗(yàn)組）。隨機(jī)方法采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，每個(gè)區(qū)組包含4個(gè)研究對象，采用隨機(jī)信封的方法實(shí)現(xiàn)分組的隱匿。本研究為單盲試驗(yàn)，研究者知道不同試驗(yàn)組所用藥物而受試者不了解該情況。本試驗(yàn)遵守赫爾辛基宣言，并經(jīng)武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者在均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已簽署知情同意書；（2）年齡為18～80歲；（3）計(jì)劃行PCI的NSTEACS患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏；（2）活動(dòng)性出血或出血傾向；（3）近期短暫腦缺血發(fā)作；（4）近7 d服用過氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷；（5）已知血液異?；蚓哂锌寡“逯委熃勺C或近期擬行外科手術(shù)者；（6）瓣膜病、心肌病、心肌炎、先心病、周圍血管病、感染性心內(nèi)膜炎；（7）近30 d參加了其他臨床研究；（8）懷孕或哺乳期婦女；（9）左室射血分?jǐn)?shù)≤30%，血肌酐≥3 mg/dl的腎功能衰竭，有肝臟病史，心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)增加，合并應(yīng)用干擾CYP3A4代謝的藥物。

1.3 方法 氯吡格雷組：口服氯吡格雷300 mg負(fù)荷量，隨后服用75 mg 1次/d。替格瑞洛組：口服替格瑞洛180 mg負(fù)荷量，隨后服用90 mg 2次/d。此外，所有患者每天服用阿司匹林75～100 mg，除非不能耐受。以前未服用過阿司匹林的患者，先給予300 mg負(fù)荷量，隨后服用75～100 mg 1次/d。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、低分子肝素和其他額外的藥物根據(jù)臨床情況由心血管?？漆t(yī)師使用。所有入選患者均在給予負(fù)荷量后2～72 h之內(nèi)經(jīng)橈動(dòng)脈途徑按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)操作完成藥物涂層支架植入。

1.3 標(biāo)本采集 由專業(yè)護(hù)士于NSTE-ACS患者服用負(fù)荷劑量P2Y12受體拮抗劑前和術(shù)后2 h、1 d、7 d、30 d，采集肘前靜脈血2 ml。其中（1）3.2%枸櫞酸鈉抗凝真空采血管采集標(biāo)本，用于檢測PRI，標(biāo)本保存室溫，并于采血后48 h內(nèi)檢測；（2）用于檢測炎性因子的血標(biāo)本于3 h內(nèi)低溫離心（4 ℃，3000 r/min，15 min）后取血清，并將血清標(biāo)本標(biāo)號后保存于－80 ℃冰箱待測。

1.4 術(shù)后隨訪 患者出院后30 d采用電話或門診隨訪，記錄所有患者出院后30 d內(nèi)的主要不良心血管事件和出血事件。

1.5 觀察指標(biāo) （ 1）比較兩組用藥物前及術(shù)后2 h、24 h、7 d的PRI，PRI采用血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白（vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP）磷酸化水平檢測[8,9]，血小板VASP磷酸化狀態(tài)采用法國BD（Becton Dickinson）公司生產(chǎn)的FACS Calibur流式細(xì)胞儀進(jìn)行定量分析；（2）比較兩組用負(fù)荷量P2Y12受體拮抗劑前，術(shù)后1 d、7 d、30 d的炎性因子C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein, CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）、可溶性CD40L受體（CD40 ligand , CD40L）及白介素8（interleukin-8, IL-8）水平；（3）觀察兩組30 d主要不良心血管事件（包括心源性死亡、卒中、再發(fā)性心肌梗死等）和出血事件發(fā)生率，出血事件采用出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium, BARC）定義標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 PRI及炎性因子水平的測定 VASP的磷酸化水平測定由實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員采用PLT VASP/P2Y12流式檢測試劑盒（法國Stago公司），并按照操作說明進(jìn)行檢測分析。以PRI＞50%定義為血小板高反應(yīng)性（high on-treatment platelet reactivity，HPR）。流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)分析之后，測定試管T1、T2的平均熒光強(qiáng)度（mean fluorescence intensities，MFI），經(jīng)減去同型陰性對照得到校正后的MFIc。MFIc（PGE1）＝MFI（T1）c＝MFI（T1）－MFI（T3），MFIc（PGE1+ADP）＝MFIc（T2）＝MFI（T2）－MFI（T3）根據(jù)靜息態(tài)（PGE1）和激活態(tài)（PGE1 + ADP）時(shí)矯正的MFIc 計(jì)算PRI。VASP－PRI =［（MFIPGE1-MFIPGE1 + ADP）/ MFIPGE1］×100%。炎性因子CRP、TNF-α、CD40L、IL-8水平采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）測定。試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示；計(jì)量資料組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較使用Pearson χ2或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后兩組間PRI與炎性因子整體比較比較采用重復(fù)測量方差分析，同時(shí)點(diǎn)組間及各時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用成組或配對t檢驗(yàn)，對應(yīng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整為P＜0.05/4。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料及吸煙、高血壓、糖尿病及高脂血癥等冠心病的危險(xiǎn)因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在冠心病二級預(yù)防用藥、冠脈病變特征及患者植入支架數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 兩組PRI與HPR比較 兩組治療前PRI與HPR基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩因素重復(fù)測量方差分析發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后氯吡格雷組PRI整體高于替格瑞洛組，PCI術(shù)后2 h、24 h、7 d，氯吡格雷組PRI高于替格瑞洛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；氯吡格雷組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)HPR發(fā)生率均高于替格瑞洛組（P＜0.01，表2）。組別及時(shí)間整體分析采用兩因素重復(fù)測量方差分析，兩組術(shù)后PRI與服藥前相比均降低（P＜0.013），組內(nèi)時(shí)間與分組無交互作用（P=0.142，表2）。

2.3 兩組術(shù)前及術(shù)后炎性因子比較 兩組患者CRP、TNF-α、CD40L、IL-8等炎性因子水平在術(shù)前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在術(shù)后1 d達(dá)到最高，隨后下降。術(shù)后替格瑞洛組各炎性因子水平整體均低于氯吡格雷組，替格瑞洛組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)炎性因子均低于氯吡格雷組，兩組炎性因子術(shù)后1 d、7 d、30 d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。組別及時(shí)間整體分析采用兩因素重復(fù)測量方差分析，兩組及各時(shí)間點(diǎn)各炎性指標(biāo)均存在明顯差異（P＜0.01），時(shí)間與組別存在交互作用（P＜0.01）。

2.4 隨訪 所有NSTE-ACS患者隨訪30 d，共有8例發(fā)生出血事件，均為BARC1或BARC2出血（5例為替格瑞洛組，3例為氯吡格雷組），兩組間出血事件發(fā)生率無明顯差異（P=0.677）。1例發(fā)生支架內(nèi)血栓（氯吡格雷組），兩組缺血性事件發(fā)生率無差異（P=0.981）。

3 討 論

血小板在動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定性心絞痛、血栓形成等病理過程中發(fā)揮重要作用。在過去的10年里，雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑）已經(jīng)成為ACS患者及PCI術(shù)后抗栓治療的基石[10]，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用的抗血小板治療大大降低了PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生率。然而仍有相當(dāng)一部分人在抗血小板治療后表現(xiàn)為HPR[11]，而HPR與PCI術(shù)后復(fù)發(fā)血栓事件密切相關(guān)。替格瑞洛作為一種新型P2Y12 受體拮抗劑，研究證實(shí)替格瑞洛比氯吡格雷具有更加明顯的抗血小板作用和更好的臨床預(yù)后[12]。

表1 兩組患者一般資料的比較

研究表明，血小板參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和擴(kuò)展也是炎性的一個(gè)來源介質(zhì)[13]。血小板活化和炎性反應(yīng)在ACS的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，早期有效的抗血小板治療對于改善ACS患者臨床預(yù)后有重要意義?？寡“逅幬锍擞幸种蒲“寰奂a(chǎn)生血栓的作用外，包括阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑在內(nèi)的多種抗血小板藥物還有抗炎和保護(hù)內(nèi)皮的作用[14]。

表2 兩組患者治療前后PRI和HPR發(fā)生率比較

ACS患者血液中炎性細(xì)胞因子增高，細(xì)胞因子間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)、受體表達(dá)的相互調(diào)控及生物學(xué)的相互效應(yīng)而形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響炎性反應(yīng)過程。其中炎性因子CRP、CD40L、IL-8、TNF-α與PCI術(shù)后缺血事件顯示了較強(qiáng)的相關(guān)性[15]。CRP是冠心病炎性反應(yīng)的“金標(biāo)志物”[16]，能促進(jìn)血管炎性反應(yīng)和血栓形成，對于冠心病發(fā)病率、病死率、預(yù)后具有重要的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。循環(huán)中IL-8可阻止中性粒細(xì)胞游走、黏附，而遷移到缺血心肌組織，釋放溶酶體酶、毒性氧化反應(yīng)物質(zhì)導(dǎo)致心肌組織損傷。TNF-α來源廣泛，體內(nèi)多種細(xì)胞均可產(chǎn)生和釋放TNF-α，可導(dǎo)致性反應(yīng)、細(xì)胞壞死，并可引起血管壁的損傷，促進(jìn)動(dòng)脈硬化和血栓形成。sCD40L可以促進(jìn)炎性介質(zhì)IL-1、TNF-α的表達(dá)，誘導(dǎo)一系列黏附分子如E-選擇素、人血管細(xì)胞生長因子等的表達(dá)，誘導(dǎo)趨化因子如巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1、間質(zhì)細(xì)胞來源因子-1等表達(dá)和釋放，抑制炎性細(xì)胞凋亡，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，并促進(jìn)粥樣斑塊中新生血管形成，因此sCD40L可能是導(dǎo)致血栓形成更為特異的炎性介質(zhì)之一。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平的比較（x±s）

本研究發(fā)現(xiàn)，服用替格瑞洛患者各時(shí)間點(diǎn)PRI均較服用氯吡格雷患者低，且在服用負(fù)荷劑量2 h后明顯起效；替格瑞洛比氯吡格雷更早、更強(qiáng)抑制血小板聚集，這與Gurbel 等[17]研究結(jié)果一致。有研究證實(shí)，服用負(fù)荷劑量P2Y12受體拮抗劑后PRI與PCI術(shù)后再發(fā)心臟缺血事件有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[18]。本研究得出替格瑞洛可更快更強(qiáng)發(fā)揮抗血小板的作用，但是兩組間不良缺血事件無明顯差異，這可能是由于樣本量較小，隨訪時(shí)間較短所致。因此替格瑞洛在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下可以減少不良缺血事件的發(fā)生。

本研究中試驗(yàn)組用替格瑞洛治療后，NSTE-ACS患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的炎性細(xì)胞因子水平均較對照組明顯改善，表明替格瑞洛較氯吡格雷具有更強(qiáng)的抗炎作用。這可能與替格瑞洛具有更強(qiáng)的抗血小板作用有關(guān)，其可通過抑制血小板聚集，改善心肌缺血缺氧環(huán)境、降低應(yīng)激反應(yīng)。但由于炎性反應(yīng)的復(fù)雜性和目前對于急性冠脈綜合征炎性反應(yīng)認(rèn)識(shí)的局限性，替格瑞洛抑制炎性反應(yīng)的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。本研究為單中心研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，僅用一種方法測定血小板功能及炎性因子，未來需要大樣本量多中心臨床研究，同時(shí)選擇多種血小板功能及炎性因子測定方法，進(jìn)一步研究替格瑞洛對于血小板反應(yīng)性及炎性因子的影響。總之，替格瑞洛較氯吡格雷不僅具有更快更有效的抗血小板作用，還能夠有效抑制炎性反應(yīng)，并且有降低不良心血管事件的趨勢。

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（2017-03-24收稿 2017-06-09修回）

（本文編輯 宋宮儒）

Effect of ticagrelor and clopidogrel on platelet reactivity and inf l ammatory factors in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

DING Peng, WEI Yujie, and LIU Huiliang. Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

LIU Huiliang, E-mail: liuhuiliang518@163.com

Objective The study objective was to compare the effect of ticagrelor and clopidogrel on platelet reactivity and inflammatory factors in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI). Methods A total of 122 NSTE-ACS patients were randomly divided into the ticagrelor group (n=60) and the clopidogrel group (n=62). The ticagrelor group was given a loading dose of ticagrelor (180 mg) and the clopidogrel group with 300 mg clopidorel. The platelet reactivity index (PRI) was measured by vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation (VASP-P) before PCI and at 2 h, 24 h and 7 d after PCI. Inflammatory factors were compared by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before PCI and 1 d, 7 d and 30 d after PCI. Ischemic and bleeding events were followed up for 30 d. Results The PRI of the ticagrelor group was significantly lower than the clopidogrel group 2 h, 24 h, 7 d after PCI , and the difference was statistically significant (P＜0.01). The levels of inflammatory factors were lower in the ticagrelor group than those in clopidogrel group 1 d, 7 d and 30 d after PCI (P＜0.01). During the 30 d follow-up period, no significant difference with regard to the rates of bleeding and ischemic events was found between the two groups. Conclusions Ticagrelor produces a significantly higher platelet inhibition and anti-inflammatory effects compared with clopidogrel in NSTE-ACS, and it can reduce the incidence of ischemic events without an increase in the rate of overall major bleeding.

ticagrelor; clopidogrel; non-ST-segment elevation acute coronary syndrome; inflammatory factors

R541.4

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.07.004

100039 北京，武警總醫(yī)院心內(nèi)科

劉惠亮，E-mail: liuhuiliang518@163.com