何崢峰，顏廷衛(wèi)

(新汶礦業(yè)集團萊蕪中心醫(yī)院骨科，山東 萊蕪 271103)

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局部應用聯(lián)合靜脈注射氨甲環(huán)酸對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后出血的Meta分析

何崢峰，顏廷衛(wèi)

(新汶礦業(yè)集團萊蕪中心醫(yī)院骨科，山東 萊蕪 271103)

目的 通過Meta分析評價局部應用聯(lián)合靜脈注射氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)的有效性及安全性。方法 計算機檢索Cochrane Library、Medline、Embase、Pubmed英文數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入標準納入所有關(guān)于靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA治療TKA術(shù)后出血的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)，采用麥考蘭系統(tǒng)評價手冊中關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標準進行評估，使用Stata 12.0進行Meta分析。結(jié)果 共納入12篇文獻，1 164例患者，其中靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA 575例，對照組589例。靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少TKA術(shù)后輸血率(RR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.001)、術(shù)后總失血量(WMD=-491.22，95%CI：-713.58～-268.88，P<0.000 01)，并不增加術(shù)后DVT的發(fā)生(RR=0.74，P=0.557)。結(jié)論 靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少TKA患者術(shù)后輸血率和失血量而不增加其血栓形成的風險。

氨甲環(huán)酸；靜脈注射聯(lián)合局部應用；關(guān)節(jié)成形術(shù)；膝關(guān)節(jié)置換；Meta分析

骨關(guān)節(jié)炎以及類風濕關(guān)節(jié)炎終末期的患者通常采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)進行治療，可減輕患者疼痛以及改善肢體功能障礙。盡管采用多種治療減少失血的措施，但患者術(shù)后血紅蛋白值仍持續(xù)下降[1]。術(shù)后輸血不僅會增加經(jīng)濟負擔，而且輸血會增加血源性傳染性疾病的風險。由于TKA患者一般為老年患者，失血會加重患者心臟負擔，增加患者死亡率[2-3]。有文獻報道TKA失血量在700～2 000 mL，患者的輸血率可達16%～37%[1，4-6]。大量臨床試驗以及Meta分析證實局部或靜脈應用氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)可以減少術(shù)中及術(shù)后失血以及輸血率。為了進一步減少術(shù)中及術(shù)后失血，臨床醫(yī)師采用靜脈注射與局部應用TXA聯(lián)合應用的方法減少術(shù)中及術(shù)后失血，但是其療效尚未形成一致意見。為此，筆者通過系統(tǒng)評價的方法對近些年來關(guān)于靜脈與局部聯(lián)合應用TXA減少TKA失血的效果進行分析，為臨床使用TXA減少TKA術(shù)后失血量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：研究對象為初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，研究類型為臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。干預措施為試驗組采用靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA治療TKA術(shù)后出血，對照組為不應用TXA，局部應用TXA或靜脈注射TXA的TKA患者。評價指標包括：輸血率、術(shù)后總失血量、術(shù)后深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)發(fā)生率。其中輸血率、術(shù)后總失血量評價TXA有效性，DVT的發(fā)生率評價TXA安全性。

排除標準：非隨機對照試驗包括前瞻性的隊列研究，非初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(膝關(guān)節(jié)的翻修手術(shù)以及單髁置換)的研究，不包括上述研究指標的研究，同一研究而進行重復發(fā)表的文獻，綜述、Meta分析以及述評等無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 檢索范圍及篩選 計算機檢索Cochrane Library(1996.2—2016.2)、Medline(1996.2—2016.2)、Embase(1980.2—2016.2)、Pubmed(1980.2—2016.2)等英文數(shù)據(jù)庫以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1966.2—2016.2)、萬方數(shù)據(jù)庫(1999.2—2016.2)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(1999.2—2016.2)和維普中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(1978.2—2016.2)，以“total knee replacement”、“total knee arthroplasty”、“TKA”、“TKR”、“tranexamicacid”為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進行檢索。以“全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”、“氨甲環(huán)酸”檢索中文數(shù)據(jù)庫，同時運用谷歌學術(shù)進行檢索。手動檢索會議論文及相關(guān)綜述的參考文獻，回顧分析1980年以來的重要骨科會議并咨詢該領(lǐng)域的相關(guān)專家。2名研究者(何崢峰、顏延衛(wèi))獨立檢索相關(guān)文獻進行篩選，通過閱讀文獻的題目以及摘要刪除文獻，不能確定者索取全文進行全文閱讀。意見不一致時由第3名研究者或向?qū)＜?顏延衛(wèi))請教進行決定。

1.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入研究的方法學質(zhì)量評價采用麥考蘭系統(tǒng)評價手冊中關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標準進行評估：a)隨機方法選擇是否正確；b)是否采用盲法，盲法的選擇是否正確；c)是否分配隱藏；d)有無失訪或退出，有失訪或退出時是否采用意向治療分析；e)基線是否一致。對文獻中隨機方法選擇、隨機分配時是否采用盲法、有無失訪或退出進行評價。

1.4 評價指標提取及統(tǒng)計分析 制定評價指標提取的表格，兩名研究者按照表格內(nèi)容對文獻中數(shù)據(jù)進行提取。統(tǒng)計分析采用Stata12.0軟件?？偸а坎捎眉訖?quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；輸血率、DVT發(fā)生率采用相對危險度(relative risk，RR)和95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性采用I2和χ2檢驗，若P>0.1或I2≤50%，則無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型(Mantel-Haenszel法)合并數(shù)據(jù)；若P<0.1或I2>50%，則認為多個研究結(jié)果之間有異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，對有異質(zhì)性的進行亞組分析，無法消除異質(zhì)性且具有臨床一致性時并采用隨機效應模型(Inverse Variance法)合并數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索文獻的數(shù)量及質(zhì)量 共檢索出文獻262篇，其中英文110篇，中文152篇。應用Endnote軟件去掉重復文獻后，共篩選200篇文獻。經(jīng)閱讀文章題目及摘要排除文獻150篇，其余通過閱讀全文，排除后共得到12篇隨機對照試驗[7-18]。共納入患者1 164例，其中靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA 575例，對照組589例。文獻均發(fā)表至2014年，患者平均年齡63.0～70.3歲，局部應用方式主要有經(jīng)過引流管注入TXA、關(guān)節(jié)內(nèi)注射以及關(guān)節(jié)灌注三種方式，患者是否采用引流管、輸血標準、抗凝治療措施以及假體類型等一般情況見表1。各文獻之間質(zhì)量評價見圖1。

2.2 局部應用與靜脈注射TXA療效比較

2.2.1 輸血率 6篇文獻分析了兩組患者輸血率，各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=14.2%，P=0.323)。采用固定模型，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少TKA術(shù)后輸血率，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.34，95%CI：0.23～0.50，P<0.001)；相對于靜脈注射TXA組，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA組可以減少術(shù)后輸血率，但差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.76，95%CI：0.52～1.11，P=0.194)，相對于局部應用TXA組，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少術(shù)后輸血率，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.47，95%CI：0.18～1.27，P=0.238)，見圖2。

2.2.2 總失血量 6篇文獻分析了靜脈注射TXA聯(lián)合局部應用TXA對總失血量的影響，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=95.8%，P<0.001)，采用隨機模型與對照組相比，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少491.22 mL總失血量，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-491.22，95%CI：-713.58～-268.88，P<0.000 01)；相對于靜脈注射TXA組，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少554.03 mL總失血量，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-554.03，95%CI：-1 066.21～-41.85，P=0.034)；相對于局部應用TXA組，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少392.86 mL總失血量，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-392.86，95%CI：-171.13～-44.18，P=0.001)，見圖3。為了檢驗各文獻之間是否存在發(fā)表偏移，采用漏斗圖以及Begg’s試驗，試驗結(jié)果顯示漏斗圖內(nèi)基本對稱，見圖4。Begg’s試驗(P>0.05)無發(fā)表偏移，見圖5。

2.2.3 DVT發(fā)生率的比較 6篇文獻分析了術(shù)后DVT發(fā)生率，各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0%，P=0.872)。采用固定效應模型，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA與對照組以及靜脈注射和局部應用TXA的DVT發(fā)生率之間并無統(tǒng)計學差異(RR=0.74，P=0.557，RR=0.45，P=0.308，RR=0.35，P=0.527)，見圖6。

表1 納入研究患者的一般情況

圖1 各文獻之間的質(zhì)量評價

圖2 兩組患者輸血率的比較

圖3 兩組患者術(shù)后總失血量的比較

圖4 各研究之間漏斗圖

圖5 Begg’s試驗結(jié)果

圖6 兩組患者術(shù)后DVT發(fā)生率的比較

3 討 論

本研究是第一個比較TXA不同應用方式治療全膝關(guān)節(jié)術(shù)后失血的Meta分析，研究結(jié)果顯示，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少TKA術(shù)后輸血率與總失血量，而不增加術(shù)后DVT的發(fā)生。但是聯(lián)合應用TXA對于靜脈注射或局部應用在術(shù)后輸血率以及術(shù)后DVT的發(fā)生差別并無統(tǒng)計學意義。相對于局部應用或靜脈注射TXA組，聯(lián)合應用TXA可以減少術(shù)后總失血量。本研究僅納入高質(zhì)量的隨機對照實驗，排除了回顧性分析研究等異質(zhì)性及偏移較大的研究，故研究結(jié)果可信，能為臨床應用TXA提供一定的理論依據(jù)。

TKA的大量失血不僅來自術(shù)中失血和術(shù)后引流，更有創(chuàng)傷引起的纖溶亢進以及止血帶釋放后的纖溶加劇有關(guān)[19]。TXA是人工合成的賴氨酸類似物，通過競爭性和賴氨酸與纖維蛋白原結(jié)合抑制纖維溶解發(fā)揮減少失血的作用。TXA在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應用已有數(shù)十年的歷史，其止血的效果已為大多數(shù)醫(yī)師所肯定。應用TXA的方式和時機以及劑量尚未統(tǒng)一，應用方式包括局部應用、靜脈注射和靜脈注射聯(lián)合局部應用，應用時機包括術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后。靜脈應用劑量有10～30 mg/kg[20]，局部應用TXA的劑量從0.5～3 g[21]。靜脈注射TXA可以全身范圍內(nèi)抑制纖維蛋白的溶解，不僅可以減少顯性失血，而且可以減少隱形失血量。局部影響TXA可以將藥物集中在目標區(qū)域，從而減少全身吸收而產(chǎn)生的副作用。有大量的研究指出局部應用和靜脈注射氨甲環(huán)酸可以減少術(shù)后失血量而不增加術(shù)后DVT的發(fā)生[22-23]。近一些年來，有研究指出應用靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA有更強的止血效果，但是其效果需要進一步評價。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，靜脈注射TXA聯(lián)合局部應用TXA可以減少術(shù)后輸血率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與靜脈注射或局部應用TXA相比，聯(lián)合應用可以減少術(shù)后輸血率，但是差異尚無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組相比，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少術(shù)后總失血量(P<0.05)；與靜脈注射或局部應用組相比，靜脈注射聯(lián)合局部應用TXA可以減少術(shù)后總失血量，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。原因可能為聯(lián)合應用TXA可以將靜脈注射的全身作用效果及局部作用的靶向性二者優(yōu)勢充分發(fā)揮，進而更有效的降低術(shù)后總失血量。

TXA的安全性已經(jīng)得到臨床的證實，但是對于各研究之間的納入標準均排除了既往有血栓病史的患者以及具有DVT高危因素的患者，這會影響最終結(jié)果的穩(wěn)定性。對于術(shù)后DVT的發(fā)生，三種應用方式對術(shù)后DVT的發(fā)生差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。應用氨甲環(huán)酸最大的顧忌是對術(shù)后DVT發(fā)生的影響，但本研究發(fā)現(xiàn)無論是靜脈注射、局部應用或者靜脈注射聯(lián)合局部應用均不會增加術(shù)后DVT的發(fā)生。但是由于各項研究之間采取的抗凝措施尚不統(tǒng)一，因此仍需進一步規(guī)范TKA術(shù)后抗凝措施再觀察TXA不同治療方式對術(shù)后DVT的影響。

本研究存在以下不足：a)各項研究之間采用的TXA的劑量不同會產(chǎn)生不同的治療效果；b)應用時機不同同樣會對最終結(jié)果產(chǎn)生偏移；c)納入研究的數(shù)目及病例數(shù)有限，因此仍需大樣本多中心的臨床試驗進行證實。

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1008-5572(2016)12-0648-05

R687.4+2

B

2016-04-18

何崢峰(1981- )，男，主治醫(yī)師，新汶礦業(yè)集團萊蕪中心醫(yī)院骨科，271103。

何崢峰，顏廷衛(wèi).局部應用聯(lián)合靜脈注射氨甲環(huán)酸對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后出血的Meta分析[J].實用骨科雜志，2017，23(7)：648-652.