王偉喬湜張文芳覃仕揚(yáng)李清艷

1中國民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心（民航總醫(yī)院）（北京 100123）2北京市公安局刑偵總隊(duì)（北京 100085）

液-質(zhì)聯(lián)用法對(duì)人血漿中嗎啡類、氯胺酮和苯丙胺類9種毒品的定性定量檢測(cè)

王偉1喬湜1張文芳2覃仕揚(yáng)2李清艷1

1中國民用航空局民用航空醫(yī)學(xué)中心（民航總醫(yī)院）（北京 100123）2北京市公安局刑偵總隊(duì)（北京 100085）

目的：建立同時(shí)測(cè)定人血漿中嗎啡、6-單乙酰嗎啡、可待因、海洛因、氯胺酮、3，4-甲二氧基苯異丙胺、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、苯丙胺、甲基苯丙胺的定性定量檢測(cè)方法。方法：血漿經(jīng)10%三氯乙酸直接沉淀后進(jìn)樣分析。色譜柱為ACQUITY UPLC HSS C18柱，流動(dòng)相為含0.01%甲酸的水溶液-0.01%甲酸的甲醇溶液，流速為0.3 mL·min-1，電噴霧離子源，用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)，正離子分段掃描分析。結(jié)果：可用保留時(shí)間、特征碎片離子、分子離子峰豐度比為指標(biāo)來定性鑒別血漿中9種化合物。另外，嗎啡、可待因、海洛因、氯胺酮、6-單乙酰嗎啡、3，4-甲二氧基苯異丙胺、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、苯丙胺、甲基苯丙胺血藥濃度分別在5.00×10-3～5.00（r=0.9934），1.00×10-2～10.00（r=0.9905），1.00×10-2～10.00（r=0.9929），2.50×10-3～2.50（r=0.9960），5.00×10-3～5.00（r=0.9925），5.00×10-4～5.00（r=0.9910），5.00×10-4～5.00（r=0.9924），5.00×10-4～5.00（r=0.9920），5.00×10-4～5.00（r=0.9900）μg·mL-1內(nèi)，線性關(guān)系均良好；最低檢測(cè)限分別為1.00、1.00、1.00、0.50、0.50、0.10、0.10、0.10、0.10 ng·mL-1。日內(nèi)、日間精密度（RSD）均<18%；提取回收率均>60%，RSD均<15%。結(jié)論：該方法靈敏、快速、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，可用于嗎啡類、氯胺酮和苯丙胺類9種毒品化合物的定性篩查和定量檢測(cè)研究。

嗎啡類；氯胺酮；苯丙胺類；液-質(zhì)聯(lián)用法

苯丙胺類興奮劑包括苯丙胺（amphetamine，簡寫AMP）、甲基苯丙胺（methamphetamine，簡寫MAMP）、3，4-甲二氧基苯異丙胺（3，4-methylenedioxyamphet?amine，簡寫MDA）、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明（3，4-methylenedioxymethamphetamine，簡寫MDMA）等，具有興奮中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)、抑制食欲、致幻等作用，并存在與氯胺酮（Ketamine，簡寫KET）混合使用情況。嗎啡類生物堿主要包括海洛因（Heroin，簡寫HER）、嗎啡（Morphine，簡寫MOP）、6-單乙酰嗎啡（6-Monoacetylmorphine，簡寫6-MAM）和可待因（Co?deine，簡寫COD）等濫用藥物。世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（WA?DA）明確規(guī)定這些都是運(yùn)動(dòng)員需要避免的違禁物質(zhì)。

另外，公安部《對(duì)吸食、注射毒品人員成癮標(biāo)準(zhǔn)界定》的規(guī)定指出，凡查獲吸食、注射毒品者，應(yīng)進(jìn)行毒癮司法鑒定和吸毒違法行為的認(rèn)定。同時(shí)，一些吸毒死亡案件中需要對(duì)血液進(jìn)行毒品化合物定性定量分析；交通事故中駕駛者涉嫌服藥后的血液毒藥物分析等，這些都需要建立靈敏、準(zhǔn)確可靠的血液中常見毒品化合物定性定量檢測(cè)方法。

目前，常見的生物檢材有血液[1-3]、尿液[4-7]、頭發(fā)[8-10]等，檢測(cè)儀器多為氣相色譜儀（GC）[11]、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS）[2，9]、高效液相色譜儀（HPLC）[1]、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS/MS）[4-8，10]等。無論使用何種檢材和檢測(cè)儀器，大多以化合物保留時(shí)間、特征碎片離子為指標(biāo)來定性鑒別。相對(duì)于尿液和頭發(fā)，血液樣本存在更多的內(nèi)源性物質(zhì)，使得質(zhì)譜檢測(cè)中有大量的碎片離子信號(hào)干擾，以及在化合物保留時(shí)間附近時(shí)常出現(xiàn)的“鬼峰”，容易產(chǎn)生假陽性，僅使用上述指標(biāo)還是難以準(zhǔn)確定性鑒別。另外，雖然關(guān)于血液中這9種毒品的液質(zhì)檢測(cè)方法有文獻(xiàn)報(bào)道，但都是檢測(cè)單一化合物或者某一類化合物，尚未見到關(guān)于多個(gè)和多類毒品化合物同時(shí)篩查檢測(cè)的文獻(xiàn)研究。而本研究建立了一種同時(shí)對(duì)血液中嗎啡類、氯胺酮和苯丙胺類等9種毒品化合物進(jìn)行快速、準(zhǔn)確定性定量檢測(cè)的超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（UPLC-MS/MS）。實(shí)驗(yàn)采用濃度為10%三氯乙酸直接沉淀蛋白來處理血液樣本，較之文獻(xiàn)中的液-液萃取法和固相萃取法，更加簡單快速，提取液不需濃縮復(fù)溶，避免了過多中間環(huán)節(jié)的引入造成系統(tǒng)誤差；且成本低，適合大批量樣本檢測(cè)。處理后的樣品由超高效液相色譜-質(zhì)譜儀檢測(cè)，沒有氣相色譜-質(zhì)譜法中的衍生化步驟，也比一般的高效液相色譜-質(zhì)譜法靈敏，準(zhǔn)確度更高，檢測(cè)周期更短。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 儀器與試藥

1.1.1 儀器

TQD UPLC-MS超高效液相色譜/三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀（美國沃特斯有限公司）；可調(diào)移液器（法國吉爾森，每年定期計(jì)量檢定）；SIGMA 3-18K型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（德國）。

1.1.2 試藥

嗎啡、6-單乙酰嗎啡、可待因、海洛因、氯胺酮、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、3，4-甲二氧基苯異丙胺、苯丙胺、甲基苯丙胺對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)液，濃度均為1.00 mg·mL-1，1.0 mL，批號(hào)分別為M-005、FE08141515；A-009、FE07141402；C-006、FE10271401；H-038、FE06101301；K-002、FE05091304；M-013、FE043013-02；M-012、FE071612-02；A-007、FE072712-02；A-007、FE072712-02，均由美國Sigma公司提供。甲醇（GR）；三氯乙酸（優(yōu)級(jí)純）；甲酸（優(yōu)級(jí)純）；去離子水由超純水儀（Milli?pore純水系統(tǒng)）制備。

1.2 空白血漿

招募6個(gè)健康志愿者，早晨空腹抽取空白血液，置于加有肝素鈉抗凝劑的離心管中，5000 r·min-1離心5 min，取上清放入→20℃冰箱冷凍保存。

1.3 儀器條件

1.3.1 色譜條件

色譜柱為Waters ACQUITY UPLC HSS C18柱（2.1 mm×150 mm，1.8 μm）；流動(dòng)相由含0.01%甲酸的水溶液與含0.01%甲酸的甲醇溶液兩相組成，梯度洗脫（0 min～6 min，87：13～60：40；6 min～6.5 min，60：40～10：90）；流速為0.3 mL·min-1；柱溫：50℃。

1.3.2 質(zhì)譜條件

電噴霧離子源，離子源溫度120℃，去溶劑化溫度350℃；液氮?dú)怏w流速650 L/hr，毛細(xì)管電壓（capillary）3.0 kV；采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）方式，正離子掃描分析。

1.4 血漿樣品的處理

量取血漿樣品200 μL，置于1.5 mL塑料離心管中，加入80 μL 10%三氯乙酸，渦旋混合60 s，4℃13000 r·min-1離心10 min，取上清液供檢，進(jìn)樣5 μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 色譜條件與質(zhì)譜分析

2.1.1 色譜條件選擇

本研究在預(yù)實(shí)驗(yàn)中考察了2款色譜柱Waters AC?QUITY UPLC HSS PFP柱（2.1 mm×100 mm，1.8 μm）和Waters ACQUITY UPLC HSS C18柱（2.1 mm×150 mm，1.8 μm）對(duì)待測(cè)化合物的分離效果，結(jié)果后者的分離效果較好。曾采用乙腈-水，乙腈-0.1%的甲酸水作為流動(dòng)相，結(jié)果待測(cè)化合物峰形較差，拖尾嚴(yán)重，有的還出現(xiàn)分叉現(xiàn)象；后改為0.01%的甲酸水-0.01%的甲酸甲醇，化合物峰形得到改善，靈敏度也有所提高。

2.1.2 質(zhì)譜分析

9種化合物的一級(jí)質(zhì)譜分析顯示，在ESI正離子模式下都容易得到一個(gè)H+，形成較為穩(wěn)定的[M+H]+準(zhǔn)分子離子；通過調(diào)節(jié)質(zhì)譜的錐孔電壓值（Cone）和碰撞能量（CE）值，9個(gè)化合物都會(huì)產(chǎn)生多個(gè)碎片離子，故每個(gè)化合物在篩選時(shí)各選取兩個(gè)特征離子對(duì)進(jìn)行分析，并進(jìn)一步對(duì)其Cone值和CE值進(jìn)行優(yōu)化，使離子對(duì)響應(yīng)值最佳。定性分析檢測(cè)選取兩個(gè)離子對(duì)；定量分析檢測(cè)選取分子離子峰響應(yīng)值最高的離子對(duì)（表1）。

2.2 提取試劑選擇

本在預(yù)實(shí)驗(yàn)中分別考察了甲醇、乙腈、10%三氯乙酸沉淀蛋白處理血漿樣品，結(jié)果顯示前2種方法處理空白血漿后的提取液檢測(cè)色譜圖中會(huì)出現(xiàn)嗎啡類化合物峰，表明內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)檢測(cè)有干擾。采用10%三氯乙酸沉淀蛋白后測(cè)定，空白血漿提取液色譜圖中沒有干擾；同時(shí)通過調(diào)節(jié)流動(dòng)相比例梯度洗脫，讓待測(cè)化合物在2 min后出峰，前段時(shí)間洗除內(nèi)源性物質(zhì)，降低了基質(zhì)效應(yīng)的影響，準(zhǔn)確度較好。

2.3 方法專屬性

取6個(gè)不同來源的人空白血漿樣品，混合均勻后取200 μL，加入80 μL 10%三氯乙酸，按“1.4”項(xiàng)操作并進(jìn)樣分析。另配制嗎啡等9種化合物的質(zhì)控血漿樣品，同法處理分析（n=3）。分別得到人空白血漿色譜圖和空白血漿添加對(duì)照品色譜圖。結(jié)果顯示，嗎啡、可待因、6-單乙酰嗎啡、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、3，4-甲二氧基苯異丙胺、苯丙胺、甲基苯丙胺、氯胺酮、海洛因的保留時(shí)間分別為2.24、2.77、3.20、3.68、3.63、3.61、3.71、4.84、5.34 min；血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾以上化合物的測(cè)定，見圖1。

表1 9種毒品化合物的UPLC-MS/MS條件

2.4 檢出限與定量限

取空白人血漿200 μL，加入不同濃度的9種化合物的對(duì)照品溶液，配制成一系列質(zhì)量濃度的樣品溶液，按“1.4”項(xiàng)操作并進(jìn)樣分析，得到嗎啡、可待因、6-單乙酰嗎啡、3，4-甲二氧基苯異丙胺、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、苯丙胺、甲基苯丙胺、氯胺酮、海洛因最低檢出限分別為1.00 ng·mL-1、1.00 ng·mL-1、0.50 ng·mL-1、0.10 ng·mL-1、0.10 ng·mL-1、0.10 ng·mL-1、0.10 ng·mL-1、0.50 ng·mL-1和1.00 ng·mL-1；最低定量限分別為2.50 ng·mL-1、2.00 ng·mL-1、1.00 ng·mL-1、0.25 ng·mL-1、0.25 ng·mL-1、0.25ng·mL-1、0.25ng·mL-1、1.00 ng·mL-1和2.00 ng·mL-1。

圖1 嗎啡（濃度50 ng·mL-1）、可待因（濃度100 ng·mL-1）、海洛因（濃度100 ng·mL-1）、氯胺酮（濃度25 ng·mL-1）、6-單乙酰嗎啡（濃度50 ng·mL-1）、3，4-甲二氧基苯異丙胺（濃度10 ng·mL-1）、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明（濃度10 ng·mL-1）、苯丙胺（濃度10 ng·mL-1）、甲基苯丙胺（濃度10 ng·mL-1）色譜圖

2.5 分子離子峰豐度比

取空白人血漿200 μL，分別配制9種化合物的低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，按“1.4”項(xiàng)操作并進(jìn)樣分析。用各化合物的一對(duì)離子對(duì)峰面積與定量的離子對(duì)峰面積的比值來計(jì)算分子離子峰豐度比。結(jié)果表明（表2），9種化合物各自在不同的濃度下分子離子峰豐度比值近似恒定，RSD%均<15%，可作為定性鑒別的一個(gè)準(zhǔn)確可靠指標(biāo)。

2.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線

在空白血漿中加入不同濃度的9種化合物的對(duì)照品工作溶液，配制成一系列濃度的質(zhì)控血漿樣品。按“1.4”項(xiàng)操作并進(jìn)樣分析。以待測(cè)物濃度（X）為橫坐標(biāo)，待測(cè)物峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，其加權(quán)（1/x）線性回歸后，得到回歸方程。結(jié)果顯示，嗎啡、可待因、海洛因、氯胺酮、6-單乙酰嗎啡、3，4-甲二氧基苯異丙胺、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、苯丙胺、甲基苯丙胺回歸方程分別為Y=2.07X+7.96（r=0.9934），Y=10.57X+80.99（r=0.9905），Y=41.58X→1.14×102（r=0.9929），Y=51.92X+30.85（r=0.9960），Y=49.03X+2.24×102（r=0.9925），Y=33.20X→7.99（r=0.9910），Y=69.63X→5.95（r=0.9924），Y=33.99X+11.75（r=0.9920），Y=64.16X+18.62（r=0.9900），其質(zhì)量濃度分別在5.00×10-3～5.00，1.00×10-2～10.00，1.00×10-2～10.00，2.50×10-3～2.50，5.00×10-3～5.00，5.00×10-4～5.00，5.00×10-4～5.00，5.00×10-4～5.00，5.00×10-4～5.00 μg·mL-1內(nèi)，線性關(guān)系均良好。

表2 9種化合物的分子離子峰豐度比

2.7 準(zhǔn)確度、精密度和提取回收率

取空白人血漿200 μL，分別配制9種化合物低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品，按血樣處理方法進(jìn)行處理。每個(gè)質(zhì)量濃度5份同日測(cè)定，得日內(nèi)精密度；連續(xù)測(cè)定3天，得日間精密度。以當(dāng)日的隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品的測(cè)定質(zhì)量濃度，與配制的質(zhì)量濃度對(duì)照，求得方法的準(zhǔn)確度。將質(zhì)控樣品與空白血漿提取后加入標(biāo)準(zhǔn)品溶液后進(jìn)樣測(cè)得的峰面積相比，考察方法的提取回收率。結(jié)果表明，9種化合物的RE<15%，準(zhǔn)確度良好；日內(nèi)、日間精密度（RSD）均<18%；相對(duì)提取回收率均>60%，RSD%均<15%，見表3。

表3 9種化合物檢測(cè)的準(zhǔn)確度、精密度與提取回收率

2.8 穩(wěn)定性

考察9種化合物的低、中、高質(zhì)量濃度樣品經(jīng)處理后在儀器自動(dòng)進(jìn)樣室10℃12 h內(nèi)的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，經(jīng)處理后的9種化合物待測(cè)樣品在上述條件保持穩(wěn)定，RE%均小于20%。

2.9 案例分析

收集到2例疑似吸毒人員的血液樣本，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用建立的檢測(cè)方法對(duì)這2例樣本進(jìn)行了常見毒品篩查分析。結(jié)果顯示，2例血液樣本中均檢測(cè)到化合物甲基苯丙胺，其含量分別為0.58 μg·mL-1和4.87 μg·mL-1。

3 總結(jié)

本研究考察了9種化合物各自在不同的濃度下分子離子峰豐度比，發(fā)現(xiàn)豐度比值近似恒定，從量的角度排除了內(nèi)源性物質(zhì)和系統(tǒng)色譜“鬼峰”的干擾，是一個(gè)非常準(zhǔn)確可靠的專屬性很強(qiáng)的定性指標(biāo)。故可用保留時(shí)間、特征碎片離子峰及分子離子峰豐度比為指標(biāo)來定性鑒別血液樣品中這9種常見毒品，同時(shí)也為生物樣本中其他類別藥物化合物的定性鑒別提供參考。另外，本文方法學(xué)考察結(jié)果表明，準(zhǔn)確度、線性、提取率和精密度均良好，檢測(cè)限和定量限在ng·mL-1級(jí)，能夠?qū)ρ簶悠分羞@9種毒品進(jìn)行準(zhǔn)確定量測(cè)定。

綜上，本實(shí)驗(yàn)建立的人血漿中嗎啡、可待因、海洛因、氯胺酮、6-單乙酰嗎啡、3，4-甲二氧基苯異丙胺、3，4-亞甲二氧基甲基安非他明、苯丙胺、甲基苯丙胺的超高效液相色譜-質(zhì)譜法具有分析時(shí)間短、操作簡便、準(zhǔn)確度和靈敏度較高、重復(fù)性好等特點(diǎn)，在10 min內(nèi)可完成一個(gè)樣品多個(gè)成分的定性定量分析，適合大批樣本，成本低、能夠滿足實(shí)際檢測(cè)需要。另外，目前常見毒品除上述9種外，還包括美沙酮、氫化嗎啡、氧可酮、大麻類等，以及一些新型毒品，以后實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)對(duì)這些化合物的檢測(cè)方法進(jìn)行研究。

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Simultaneous Identification and Quantification of 9 Drugs of Opiates，Ketamine and Amphetamines in Human Plasma Using UPLC-MS/MS for Doping Control

Wang Wei1，Qiao Shi1，Zhang Wenfang2，Qin Shiyang2，Li Qingyan1
1 Civil Aviation Medical Center（Civil Aviation General Hospital），Civil Aviation Administration of China，Beijing 100123，China 2 The Criminal Investigation Department of Beijing Public Security Bureau，Beijing 100085，China Corresponding Author:Li Qingyan，Email:qingyan.ye.li@gmail.com

ObjectiveTo develop the method for simultaneous identification and quantification of mor?phine，6-monoactylmorphine，codeine，heroin，ketamine，3，4-Methylenedioxyamphetamine（MDA），3，4-meth?ylenedioxymethamphetamine（MDMA），amphetamine and methylamphetamine in human plasma.MethodsUPLC-MS/MS was adopted to analyze plasma with protein precipitated using 10%trichloroacetic acid.Plasma samples were separated on ACQUITY UPLC HSS C18 column with aqueous solution（0.01%formic acid）-methanol（0.01%formic acid）as the mobile phase，and at a flow rate of 0.3 mL·min-1.The multiple reaction monitoring（MRM）mode was performed combined with the positive ion mode for quantification in four sections.ResultsThe retention time，the characteristic fragment ions，and the rela?tive abundance ratio of the molecular ion peak could be used to identify these nine compounds sensi?tively.The liner calibration curve of morphine，codeine，heroin，ketamine，6-monoacetylmorphine，MDA，MDMA，amphetamine and methamphetamine were obtained in the concentration range of 5.00×10-3～5.00（r=0.9934），1.00×10-2～10.00（r=0.9905），1.00×10-2～10.00（r=0.9929），2.50×10-3～2.50（r=0.9960），5.00×10-3～5.00（r=0.9925），5.00×10-4～5.00（r=0.9910），5.00×10-4～5.00（r=0.9924），5.00×10-4～5.00（r=0.9920）and 5.00×10-4～5.00 μg·mL-1（r=0.9900）respectively.The lowest detection limit was 1.00，1.00，1.00，0.50，0.50，0.10，0.10，0.10 and 0.10 ng·mL-1respectively.The relative standard devia?tion（RSD）of the inter-day and intra-day were less than 18%.The relative recovery was more than 60%，and the RSD were less than 15%.ConclusionThe method is accurate，sensitive and suitable for identification and quantification of 9 drugs of opiates，ketamine and amphetamines in human plasma.

opiates，ketamine，amphetamines，UPLC-MS/MS

2016.11.23

中國民用航空局民航安全能力建設(shè)資金項(xiàng)目（DFS20160604）

第1作者：王偉，Email:xinyuok2@163.com；

李清艷，Email：qingyan.ye.li@gmail.com