劉 健， 高馳丹， 張立鑫， 權(quán) 剛， 張雨順， 李敬東

(四川省南充市川北醫(yī)學(xué)院 a.肝膽一科； b.病理科， 四川 南充 637000)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)肝癌預(yù)后影響的Meta分析

劉 健a， 高馳丹b， 張立鑫a， 權(quán) 剛a， 張雨順a， 李敬東a

(四川省南充市川北醫(yī)學(xué)院 a.肝膽一科； b.病理科， 四川 南充 637000)

目的 探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫建庫至2016年10月公開發(fā)表的關(guān)于NLR與肝癌預(yù)后關(guān)系研究的中英文文獻(xiàn)，篩選后的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)表性偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。結(jié)果 納入12項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，共計(jì)3325例肝癌患者。Meta分析結(jié)果顯示，NLR升高的肝癌患者，其總體生存期[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.56，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.46～1.66，P<0.001]、無病生存期(HR=1.57，95%CI：1.23～2.00，P<0.001)和無復(fù)發(fā)生存期(HR=1.54，95%CI：1.36～1.74，P<0.001)明顯縮矩。結(jié)論 NLR升高的肝癌患者預(yù)后較差，臨床上應(yīng)重視NLR指標(biāo)，使肝癌患者及時(shí)得到預(yù)后評(píng)估和合理治療。

肝腫瘤； 中性白細(xì)胞； 淋巴細(xì)胞； 預(yù)后； Meta分析

肝癌在致死性腫瘤中排名第三位[1]，與發(fā)達(dá)國家相比，發(fā)展中國家對(duì)肝癌的早期篩查及預(yù)后評(píng)估方法相對(duì)不足，導(dǎo)致發(fā)展中國家腫瘤患者整體生存率更低[2]，因此肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療仍然是一個(gè)艱巨的任務(wù)。一些研究[3]認(rèn)為炎癥環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起著相當(dāng)重要的作用，包括腫瘤的生長方式、轉(zhuǎn)移途徑等。肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)70%[4-5]，降低肝癌的復(fù)發(fā)率、延長總體生存期是改善患者預(yù)后的重要途徑。由于大部分的肝癌患者常伴有慢性肝病，同時(shí)炎癥又是肝癌進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素，因此，一些研究者對(duì)肝癌患者外周血中的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)與肝癌預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了研究，認(rèn)為NLR可以作為評(píng)估肝癌患者預(yù)后的一項(xiàng)新的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)也可能成為未來治療肝癌的新靶點(diǎn)[6]。然而，部分研究者并不支持這一觀點(diǎn)[7]。本文的目的在于通過對(duì)近年來有關(guān)NLR與肝癌預(yù)后的研究進(jìn)行Meta分析，探討二者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以liver cancer、liver neoplasm、hepatocellular cancer、cancer, hepatocellular、hepatic cancers、LE cell、neutrophil band cells、neutrophil*、lymphocyte*、prognosis、肝細(xì)胞癌、肝癌、肝細(xì)胞腫瘤、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為檢索詞，檢索建庫至2016年10月在PubMed、Embase和Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普、萬方數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的有關(guān)NLR與肝癌預(yù)后關(guān)系的中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)肝穿刺活組織檢查或相關(guān)病理學(xué)檢查證實(shí)為肝癌；(2)報(bào)道了NLR與肝癌患者總體生存期(overall survival,OS)、無病生存期(disease free survival,DFS)或無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)等相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的關(guān)系；(3)報(bào)道了風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，或可以根據(jù)給出的數(shù)據(jù)、相關(guān)生存曲線計(jì)算得來。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、病例報(bào)告及非臨床研究文獻(xiàn)；(2)未明確報(bào)道NLR的臨界值；(3)無法獲取HR和95%CI；(4)根據(jù)所給生存曲線提取相關(guān)數(shù)據(jù)與原文差別較大者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估與數(shù)據(jù)提取 按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，NOS包括3個(gè)評(píng)估參數(shù)：研究人群的選擇(0～4分)，可比性(0～2分)，結(jié)果測(cè)量及評(píng)價(jià)(0～3分)，最高分為9分，NOS評(píng)分≥6分則為高質(zhì)量的文獻(xiàn)，才納入此次研究。數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有分歧時(shí)通過討論解決或咨詢第三方共同解決。提取的數(shù)據(jù)包括：(1)作者、發(fā)表時(shí)間、國家；(2)研究對(duì)象的總?cè)藬?shù)、性別比例、平均年齡、病理分型、治療方式、隨訪時(shí)間；(3)不同NLR水平患者OS、DFS和RFS的HR、95%CI及其相關(guān)生存曲線；(4)NLR的臨界值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將各研究中的HR與95%CI進(jìn)行合并，對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.10，I2<50%為各研究無顯著異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10，I2≥50%為各研究存在明顯的異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)上述檢索策略檢索到387篇文獻(xiàn)，按照上述文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，最終12篇文獻(xiàn)納入本研究(圖1)，均為回顧性分析，共收集肝癌病例3325例(男性2601例)。合并數(shù)據(jù)后，得出的HR均大于1，其中1篇文章接近中性結(jié)果，其余為明顯陽性結(jié)果，在嚴(yán)格按照篩選標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)的情況下，盡可能降低相關(guān)選擇偏移，得出的Meta分析結(jié)果更接近一次文獻(xiàn)的結(jié)果。其中10篇研究NLR與OS的關(guān)系，2篇研究NLR與DFS的關(guān)系，4篇研究NLR與RFS的關(guān)系，納入此Meta分析的文獻(xiàn)信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程表1 納入Meta分析文章的基本信息

作者年份國家質(zhì)量評(píng)分例數(shù)平均年齡(歲)男性[例(%)]病理類型治療方式HNLR臨界值HNLR平均隨訪時(shí)間(月)報(bào)道結(jié)果Yamamura等[8]2014日本81136691(80.5)HCC手術(shù)治療NLR≥3.0002857.7RFSdaFonseca等[9]2014巴西712059.775(71.4)HCC化療NLR>3.5005135.5OSGiakoustids等[10]2015英國8169NP104(61.5)HCC手術(shù)治療NLR>2.5007134.6OSFan等[11]2015中國6132NP87(65.9)HCCTACENLR>3.1005317.8OSOkamura等[12]2015日本725669.5205(80.1)HCC手術(shù)治療NLR>2.8104936.3RFSChen等[13]2015中國732255194(60.2)ICC手術(shù)治療NLR≥2.49017753.4OS、RFSSukato等[14]2015美國817670.4123(69.9)HCC放療NLR≥5.0004860OSLu等[15]2016中國6963NP830(86.2)HCC手術(shù)治療NLR>2.81122784OSJi等[16]2016中國632151285(88.8)HCC手術(shù)治療NLR≥2.00016836DFS、OSHu等[17]2016韓國721353166(77.9)HCC手術(shù)治療NLR≥1.50512048OS、RFS李友炳等[18]2016中國61135195(84.1)HCC手術(shù)治療NLR≥3.6504336DFS、OS王文軍等[19]2016中國742754.4346(81.0)HCCTACE/化療NLR>2.50019653OS

注：HCC，肝細(xì)胞癌；ICC，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；NP，未報(bào)道；HNLR，高NLR值；TACE，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

2.2 NLR與OS的關(guān)系 10項(xiàng)研究分析NLR水平與肝癌患者OS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.10，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并HR=1.56，95%CI：1.46～1.66，P<0.001，表明NLR升高的肝癌患者OS縮短(圖2)；將肝癌患者按照治療方式(圖3)以及地區(qū)分布(圖4)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性。

圖2 NLR與肝癌患者OS關(guān)系的森林圖 LNLR:低NLR值

圖3 NLR與不同治療方式的肝癌患者OS的關(guān)系

圖4 NLR與不同地區(qū)的肝癌患者OS的關(guān)系

2.3 NLR與RFS的關(guān)系 4項(xiàng)研究分析NLR水平與肝癌患者RFS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.10,I2=28%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并的HR=1.54，95%CI：1.36～1.74，P<0.001，表明NLR升高的肝癌患者RFS縮短(圖5)。為了探討各組間的潛在異質(zhì)性，考慮到納入研究NLR與RFS關(guān)系的文獻(xiàn)的國家均為亞洲國家、病例數(shù)差別小、NLR臨界值差別小等因素，通過文章中患者平均年齡進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明平均年齡亞組間存在異質(zhì)性(圖6)。

圖5 NLR與肝癌患者RFS關(guān)系的森林圖

圖6 NLR與不同年齡段的肝癌患者RFS的關(guān)系

2.4 NLR與DFS的關(guān)系 2項(xiàng)研究分析NLR水平與肝癌患者DFS的關(guān)系，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在輕度異質(zhì)性(P>0.10,I2=42%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并的HR=1.57，95%CI:1.23～2.00，P<0.001，表明NLR升高的患者DFS縮短(圖7)。

圖7 NLR對(duì)DFS影響的森林圖

2.5 發(fā)表偏移 不同NLR水平與肝癌患者預(yù)后指標(biāo)中OS的HR、95%CI合并后的漏斗圖如下(圖8)，RFS和DFS相關(guān)的HR、95%CI合并后的各漏斗圖基本對(duì)稱。

圖8 NLR對(duì)OS影響的漏斗圖

3 討論

中性粒細(xì)胞在感染、腫瘤等原因所導(dǎo)致的機(jī)體炎癥環(huán)境中扮演著重要角色，是機(jī)體正常反應(yīng)、防御的重要炎癥細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷、破壞的作用。很早就有研究者發(fā)現(xiàn)在腫瘤的壞死組織以及腫瘤增生活躍的組織中可見中性粒細(xì)胞的明顯浸潤，說明中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的生長有促進(jìn)、抑制的雙重作用[20-21]。進(jìn)一步研究表明，中性粒細(xì)胞在腫瘤發(fā)生中的作用主要是分泌大量血管內(nèi)皮生長因子、IL-1和IL-6等，進(jìn)而促進(jìn)生成腫瘤血管，導(dǎo)致腫瘤生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[22]。

淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤主要起免疫作用，其釋放的細(xì)胞因子及其介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。然而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，降低淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用，從而增加患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者預(yù)后差[23]?？梢姡琋LR對(duì)于腫瘤的發(fā)展過程是一個(gè)促進(jìn)和抑制的動(dòng)態(tài)平衡[24]，NLR升高表明中性粒細(xì)胞的相對(duì)升高或者淋巴細(xì)胞的相對(duì)降低，導(dǎo)致患者機(jī)體的炎癥動(dòng)態(tài)平衡向著促進(jìn)腫瘤發(fā)展的方向移動(dòng)，提示NLR升高的腫瘤患者預(yù)后較NLR降低者差。

本研究結(jié)果表明，NLR升高的肝癌患者OS、RFS、DFS均縮短，表明預(yù)后較差。NLR是廉價(jià)、方便、易獲取的檢驗(yàn)指標(biāo)，在臨床工作中應(yīng)得到重視，使肝癌高危人群能及時(shí)得到控制和預(yù)防，以及肝癌患者能夠得到合理的評(píng)估與治療。

本文也存在一些局限性：(1)本Meta分析納入研究均為回顧性分析，論證強(qiáng)度低于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且納入的文獻(xiàn)僅是公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)可能不夠全面，可能存在潛在的發(fā)表偏倚；(2)所納入研究的文獻(xiàn)資料中，合并數(shù)據(jù)可見僅1篇文獻(xiàn)接近中性結(jié)果，其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)為明顯的陽性結(jié)果，回顧文獻(xiàn)篩選過程，嚴(yán)格審查文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，一次文獻(xiàn)中90%(58/64)所報(bào)道結(jié)果為陽性結(jié)果，一方面說明，在研究NLR與肝癌預(yù)后相關(guān)性的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，炎癥環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸確實(shí)存在一定的影響；另一方面，本文也存在一定的潛在選擇偏移；(3)在分析NLR與肝癌患者OS的關(guān)系時(shí)，雖然評(píng)價(jià)NLR與肝癌患者OS偏移的漏斗圖基本對(duì)稱，但是由于納入文獻(xiàn)數(shù)量的局限性，可能存在潛在的發(fā)表偏移性，以及在研究NLR與肝癌患者RFS、DFS時(shí)，也可能存在同樣的潛在偏移性；(4)在對(duì)肝癌患者RFS進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)不同年齡亞組間存在異質(zhì)性，由于納入的文獻(xiàn)只有4篇，有待于納入更多的文獻(xiàn)進(jìn)一步研究；同時(shí)性別差異、隨訪時(shí)間、NLR臨界值、國家也有可能產(chǎn)生異質(zhì)性，但因缺乏足夠文獻(xiàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)而無法進(jìn)行分析；(5)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)而無法進(jìn)一步分析NLR與肝癌分化程度、浸潤深度、TNM分期等相關(guān)臨床參數(shù)的關(guān)系。將來有待多中心、更全面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)判。

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引證本文：LIU J, GAO CD, ZHANG LX, et al. Influence of neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis of liver cancer: a meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1305-1309. (in Chinese) 劉健， 高馳丹， 張立鑫， 等. 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)肝癌預(yù)后影響的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1305-1309.

(本文編輯：朱 晶)

Influence of neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis of liver cancer: a meta-analysis

LIUJian,GAOChidan,ZHANGLixin,etal.

(FirstDepartmentofHepatobiliarySurgery,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong,Sichuan637000,China)

Objective To investigate the association between neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) and prognosis of liver cancer. Methods

PubMed, Embase and Cochrane Library, CBM, VIP, Wanfang Data were searched for Chinese and English articles on the association between NLR and prognosis of liver cancer published up to October 2016. Review Manager 5.3 was used for statistical analysis of data in these articles, and funnel plots were used to evaluate publication bias. Results A total of 12 studies which met the inclusion criteria were included, with 3325 liver cancer patients in total. The meta-analysis showed that liver cancer patients with an increased NLR had significant reductions in overall survival time (hazard ratio [HR]=1.56, 95% confidence interval [95%CI]: 1.46-1.66,P<0.001), disease-free survival (HR=1.57, 95%CI: 1.23-2.00,P<0.001), and recurrence-free survival (HR=1.54, 95%CI: 1.36-1.74,P<0.001). Conclusion Liver cancer patients with an increased NLR tend to have poor prognosis, and NLR should be taken seriously in clinical practice to provide timely prognostic evaluation and rational treatment for liver cancer patients.

liver neoplasms； neutrophils； lymphocytes； prognosis； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.020

2017-02-04；

2017-03-15。

劉健(1990-)，男，主要從事肝膽胰疾病方面的研究。

李敬東，電子信箱：:lijingdong358@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1305-05