饒嬈，杜益剛，汪煒民，夏昆，徐銀，薛本春，韓永升，韓詠竹

·病例報(bào)告·

類似Creutzfeldt-Jakob 病影像學(xué)表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃?例報(bào)告

饒嬈，杜益剛，汪煒民，夏昆，徐銀，薛本春，韓永升，韓詠竹

肝豆?fàn)詈俗冃詾殂~代謝障礙所致的遺傳性疾病,而Creutzfeldt-Jakob 病(CJD)是人類最常見的朊蛋白病，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哂跋駥W(xué)類似CJD的報(bào)道罕見，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例

患者，男，26歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、言語不清、行走不穩(wěn)18年”于2015年2月19日入院?；颊?997年檢查發(fā)現(xiàn)“轉(zhuǎn)氨酶升高”(具體不詳)，1998年首診于我院查“銅代謝異?！?，診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴?，予以“二巰丙磺鈉驅(qū)銅、保肝等綜合治療”，患者肝功能正常。2003年及2008年患者2次于我院復(fù)診，診斷及治療同前。自2008年患者自行停藥，2010年漸出現(xiàn)言語不清，行走不穩(wěn)，癥狀呈漸進(jìn)性加重。2013年家屬發(fā)現(xiàn)其上述癥狀慢性加重，且行走時軀干向右側(cè)傾斜，左肘關(guān)節(jié)伸直受限。2014年底家屬發(fā)現(xiàn)其言語不清更加明顯，理解困難，且行走不穩(wěn)等癥狀進(jìn)一步加重，于2015年2月就診于我院。病程中患者脾氣暴躁，急躁易怒，否認(rèn)有攻擊家人的行為，無腹脹腹痛，無手抖流涎等，飲食睡眠可，大小便正常。入院查體：神清，言語含糊不清，可大致聽懂語義，雙眼球向各方向活動自如，未引出眼震，伸舌居中，雙側(cè)軟腭抬舉差，咽反射消失，四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)橈骨膜反射()，雙側(cè)膝腱反射()，左側(cè)Babinski征未引出，右側(cè)Babinski 征(+)。行走時軀干右傾，雙上肢自然擺動減少，雙手快復(fù)輪替動作稍笨拙，指鼻試驗(yàn)尚穩(wěn)準(zhǔn)，雙上肢未引出震顫。腹部平軟，肝脾肋下未滿意觸及，移動性濁音(-)。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.5×109/L，紅細(xì)胞4.2×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板65×109/L；肝功能：總膽汁酸12.7 umol/L，總膽紅素22.9 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶21 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶23 U/L，總蛋白69 g/L 白蛋白41.2 g/L；銅生化：血清銅 4.59 μmol/L，銅氧化酶 0.057 OD，銅藍(lán)蛋白47.6 mg/L；療前尿銅 455.99 μg/24 h；肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸180.87 ng/ml，層黏蛋白23.59 ng/ml，Ⅳ型膠原 78.8 ng/ml；腹部彩超：肝豆肝病呈結(jié)節(jié)型，膽囊炎，脾大，肝豆腎病改變(輕度) 左腎結(jié)石；角膜K-F環(huán)()。頭顱MRI表現(xiàn)見圖1。入院診斷：肝豆?fàn)詈俗冃?；肌張力障礙；腦器質(zhì)性精神障礙。予二巰丙磺鈉驅(qū)銅、氯氮平等控制精神癥狀、安坦、巴氯芬等改善肌張力，輔以營養(yǎng)神經(jīng)及保肝綜合治療，患者言語不清、行走不穩(wěn)等癥狀改善，精神情緒平穩(wěn)，日常生活完全自理。2016年2月患者復(fù)查頭顱MRI(圖2)示DWI相上未見高信號，復(fù)查EEG正常。

圖1 2015年2月頭顱MRI表現(xiàn)。A:T1WI示雙側(cè)丘腦對稱性T1低信號，側(cè)腦室前角稍擴(kuò)大；B:T2WI示雙側(cè)丘腦對稱性T2高信號；C:Flair示雙側(cè)丘腦對稱性高信號；D:DWI示雙側(cè)丘腦對稱性高信號，額葉內(nèi)面皮質(zhì)不規(guī)則高信號影，呈不典型“花邊樣”改變 圖2 2016年2月頭顱MRI表現(xiàn)。A: T1WI示雙側(cè)丘腦對稱性T1略低信號，側(cè)腦室前角稍擴(kuò)大；B:T2WI示雙側(cè)丘腦對稱性T2略高信號；C:Flair示雙側(cè)丘腦對稱性略高信號；D:DWI示雙側(cè)丘腦及額葉內(nèi)面皮質(zhì)異常高信號基本消失

2 討論

肝豆?fàn)詈俗冃允倾~離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙致過多的銅異常沉積于全身多器官致病，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征多見。我院曾對大樣本的頭顱MRI研究[1]發(fā)現(xiàn)，殼核、腦干及丘腦異常多見。因肝豆?fàn)詈俗冃缘挠跋駥W(xué)多變，臨床也曾有誤診為肝豆?fàn)詈俗冃缘腃JD患者，患者因丘腦外傷后臨床出現(xiàn)行走不穩(wěn)等運(yùn)動障礙，頭顱MRI出現(xiàn)雙側(cè)尾狀核和豆?fàn)詈烁咝盘枺蜚~值高和銅藍(lán)蛋白減低支持肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷，但其無K-F環(huán)，后在CSF 14-3-3蛋白檢測陽性，tau蛋白濃度升高傾向診斷CJD，最終經(jīng)長期隨訪和尸檢確診。該報(bào)道認(rèn)為朊蛋白作為一種銅結(jié)合蛋白，具有抗氧化活性，并與銅的吸收進(jìn)入細(xì)胞，與朊病毒功能障礙相關(guān)，罕見的PRNP突變可能的協(xié)同影響的銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶的基因變異(ATP7B)序列[2]。創(chuàng)傷性腦損傷釋放如過氧自由基和過氧化氫等是可能因素，由于朊蛋白錯誤折疊及抗氧化活性的不平衡導(dǎo)致銅結(jié)合蛋白異常，導(dǎo)致最后的釋放在血清銅藍(lán)蛋白水平降低[3]。

臨床上肝豆?fàn)詈俗冃蕴厥獾挠跋駥W(xué)變化也多有報(bào)道。目前認(rèn)為其病變機(jī)制為銅沉積于腦血管周圍，引起局部缺血性水腫，繼而出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞變性、膠質(zhì)細(xì)胞贈送，神經(jīng)纖維脫髓鞘，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死[4]。雖然有文獻(xiàn)[5]認(rèn)為肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咩~均衡的沉積于大腦各個部位，但基底節(jié)區(qū)損傷仍多見。通常被認(rèn)為是由于該區(qū)域高代謝、血液供應(yīng)要求高，和在病理?xiàng)l件下使血糖更容易受到毒素和微量元素積累線粒體含量相關(guān)，當(dāng)然也與疾病的持續(xù)時間相關(guān)[6]。而CJD 是由具有傳染性的朊病毒感染引起，可致大腦中銅和錳的水平發(fā)生變化[7]。病理表現(xiàn)為神經(jīng)元以及其突出海綿樣變性，伴隨廣泛反應(yīng)性星型細(xì)胞增生、淀粉樣斑塊形成，發(fā)病部位主要為大腦皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦以及海馬；DWI相的改變主要在基底節(jié)區(qū)、丘腦和皮質(zhì)[8]，影像學(xué)變化與朊病毒沉積、腦組織空泡形成和星型膠質(zhì)細(xì)胞增生密切相關(guān)，并且認(rèn)為病變累及腦實(shí)質(zhì)的部位以及是否對稱性出現(xiàn)是依病程進(jìn)展出現(xiàn)的，病變累及腦實(shí)質(zhì)依次為基底節(jié)區(qū)、大腦皮質(zhì)、丘腦后側(cè)，并且隨著病變進(jìn)展，逐漸由非對稱性發(fā)展呈對稱性[9]。MRI對 CJD 具有重要的診斷價值，典型表現(xiàn)為 DWI 及 Flair 序列中出現(xiàn)高信號，具體表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)腦組織出現(xiàn)對稱性或不對稱性彩帶樣高信號影，以及尾狀核或殼核高信號，病灶累及范圍主要以大腦皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦、海馬及小腦為主，DWI可見在病變早期就出現(xiàn)高信號[10]。故二者在影像學(xué)上有相似之處，臨床需借助輔助檢查及臨床癥狀以鑒別。

目前肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴\斷根據(jù)銅代謝異常、角膜K-F環(huán)等，而影像學(xué)檢查對診斷亦有指導(dǎo)意義。本例患者先以肝臟損傷起病，后漸出現(xiàn)言語不清、行走不穩(wěn)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)銅代謝異常，角膜K-F環(huán)陽性，既往經(jīng)驅(qū)銅治療癥狀改善，符合指南[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但該患者影像學(xué)表現(xiàn)特殊，除肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱Ｒ姷奈矤詈祟^部、豆?fàn)詈撕颓鹉X可見對稱性長T1、長T2異常信號外，DWI 相可見沿皮質(zhì)條帶樣分布的異常高信號，疾病早期頭顱MRI呈現(xiàn)殼核/尾狀核異常高信號，DWI 能敏感識別異常的區(qū)域?yàn)楦咝盘?，特別是DWI顯示對稱性或不對稱性皮質(zhì)“緞帶征”，對于該病的早期診斷有著重要意義，目前已納入世界衛(wèi)生組織對CJD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中[12]。但根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定性診斷依賴于腦組織活檢或尸體解剖，而臨床診斷主要依靠臨床癥狀包括肌陣攣、視覺或小腦癥狀、錐體/錐體外系功能異常、無動性緘默等、EEG表現(xiàn)及CSF中14-3-3蛋白檢測三項(xiàng)依據(jù)，患者臨床僅有錐體束和錐體外系功能異常，影像學(xué)類似，但其EEG未見異常，臨床無快速進(jìn)展性癡呆及肌陣攣等表現(xiàn)，且驅(qū)銅治療后癥狀明顯改善。2016年2月患者再入院復(fù)查頭顱MRI提示DWI相上未見高信號，且患者言語不清、行走不穩(wěn)等癥狀改善，日常生活完全自理，復(fù)查EEG提示正常，故其雖無CSF 14-3-3蛋白及腦活檢結(jié)果，據(jù)此可排除CJD的診斷。

肝豆?fàn)詈俗冃院虲JD在影像學(xué)上有諸多相似之處，臨床上需多加鑒別。雖本例患者診斷明確，但臨床需結(jié)合臨床癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果以明確，如單憑影像學(xué)，且有相似癥狀，仍需進(jìn)一步完善14-3-3蛋白、腦活檢等進(jìn)一步排除。

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R742.4

D

1004-1648(2017)03-0239-02

安徽中醫(yī)藥大學(xué)科研基金項(xiàng)目(2015qn050)；安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(1708085QH190)

230061 合肥，安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

韓詠竹

2016-07-11

2016-07-29)