宋瑞平，劉清君，舒勁

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

關(guān)于幽門螺桿菌耐藥的中西醫(yī)思考

宋瑞平1，劉清君2，舒勁2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

幽門螺桿菌（Hp）是嚴(yán)重威脅人類健康的一種革蘭氏陰性致病菌，隨著抗生素的濫用，Hp耐藥現(xiàn)象日漸嚴(yán)重，已成為導(dǎo)致Hp相關(guān)性疾病治療失敗的主要原因。因此，尋找干預(yù)Hp耐藥的有效方法已成為臨床中亟待解決的實(shí)際問題。中西醫(yī)在耐藥Hp的治療中發(fā)揮著各自的優(yōu)勢(shì)，本文通過對(duì)中西醫(yī)關(guān)于Hp耐藥的研究現(xiàn)狀、干預(yù)作用的梳理，為Hp相關(guān)性疾病的臨床治療提供新的路徑。

幽門螺桿菌；耐藥性；中西醫(yī)研究；述評(píng)

幽門螺桿菌（Hp）是消化系統(tǒng)主要致病菌之一，與慢性胃炎、消化道潰瘍、黏膜相關(guān)的淋巴瘤等疾病有必然的聯(lián)系，被認(rèn)為是胃黏膜癌變的高危因素[1]。2012 年，我國第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)意見中，明確提出 Hp 感染者應(yīng)積極根除[2]。然而治療失敗的病例卻逐年增加，尤其抗生素的濫用導(dǎo)致 Hp耐藥成為根除治療失敗的最主要原因[3-4]，使越來越多的患者不得不面臨相應(yīng)的補(bǔ)救治療[5]，也使 Hp 感染性疾病從單一用藥到二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)治療。因此，對(duì)Hp耐藥的干預(yù)方法和策略的研究是目前臨床中亟待解決的問題。近年來，隨著國內(nèi)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合針對(duì)Hp研究的開展，越來越多的報(bào)道指出中西醫(yī)聯(lián)合可有效提升Hp的根除率，加強(qiáng)抗生素的敏感性，其中部分藥物既有抑菌作用，又有胃黏膜保護(hù)作用。中藥具有耐藥性低、個(gè)體化強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。中西醫(yī)結(jié)合治療Hp不僅能大大降低Hp耐藥，更能互相協(xié)助以調(diào)節(jié)腸道菌群。因此，在Hp耐藥率日益增長(zhǎng)的情況下，明確Hp對(duì)各類抗生素的耐藥機(jī)制，探討中西醫(yī)對(duì)耐藥 Hp的調(diào)控策略，將為 Hp耐藥對(duì)策提供重要路徑。

1 幽門螺桿菌耐藥研究現(xiàn)狀

1.1 流行病學(xué)調(diào)查

據(jù)報(bào)道，全球有超過一半以上的自然人群感染Hp，發(fā)展中國家高于發(fā)達(dá)國家，而我國是 Hp高感染國家，平均感染率約為 60%[6]，故 Hp 感染已成為嚴(yán)重危害我國居民健康的公共衛(wèi)生問題[7]。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，Hp 耐藥率呈逐年上漲趨勢(shì)[8]，甚至出現(xiàn)了多重、雙重耐藥現(xiàn)象[9-10]。臨床資料顯示，Hp 耐藥除了與用藥史和地理分布有關(guān)外，還受疾病、民族、性別及年齡等多種因素影響[11]。目前在建議用于根治Hp 的 6 種抗生素中，甲硝唑的耐藥率為 60%～70%，耐藥菌株的根除率比敏感菌株的根除率低 30%，克拉霉素的耐藥率為 20%～38%，左氧氟沙星為 30%～38%[12]。Toracchio S 等[13]對(duì)歐洲 400 多例使用抗生素的消化道患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，證實(shí)Hp耐藥率可能與患者用藥史有關(guān)。其結(jié)果顯示，阿莫西林及甲硝唑藥物初次使用時(shí)的耐藥率分別為 0.2%和 36.7%，但在多次應(yīng)用后，2種藥物的耐藥率顯著升高。以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)療法為例，其對(duì)克拉霉素敏感 Hp 的根除率為 80%～95%，但對(duì)耐藥 Hp 的根除率只有 25%～50%。由此可見，需要根治人群的不斷增加與根除率的不斷降低，已使Hp根治成為嚴(yán)峻的世界性公共衛(wèi)生課題[14]。但是，由于對(duì)不同型別Hp感染在致病性、耐藥性及針對(duì)性治療方面尚缺乏大規(guī)模分子實(shí)驗(yàn)及臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，影響了根除指征的確定及根除成功率。

1.2 幽門螺桿菌對(duì)常用抗生素耐藥機(jī)理

目前治療 Hp感染常用的抗生素包括硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及四環(huán)素類，各藥物耐藥率存在較大差異。且Hp耐藥率的逐年升高伴隨出現(xiàn)了多重耐藥株[15-16]。Hp 耐藥與相關(guān)耐藥基因的突變有關(guān)，還與細(xì)胞膜通透性及氧化還原電位等有關(guān)。而多重耐藥可能與多個(gè)耐藥基因的突變有關(guān)，也可能與細(xì)菌存在藥物外排泵有關(guān)。2002 年，Bina J E 等[17]研究發(fā) 現(xiàn) ， Hp 存 在 hefABC-RND（hefABC 分別為編碼 Hp 主動(dòng)外排泵的外膜通道蛋白的編碼基因 hefA、膜融合蛋白編碼基因 hefB 和質(zhì)膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因 hefC，RND 為耐藥結(jié)節(jié)分化超家族）主動(dòng)外排系統(tǒng)。甲硝唑具有高效的殺菌作用，其耐藥是由于Hp基因突變使細(xì)菌還原硝基的能力降低，使甲硝唑無法還原生成足夠的具有殺菌作用的亞硝基衍生物，從而導(dǎo)致耐藥發(fā)生，其主要與 rdxA 和frxA 基因突變有關(guān)，而 rdxA、frxA 突變的檢測(cè)不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè) Hp 甲硝噠唑耐藥性[18]?？死顾氐哪退幹饕瞧渑c 23SrRNA 分子 V 功能域內(nèi)轉(zhuǎn)肽酶的結(jié)合力下降，與其耐藥密切相關(guān) 23S rRNA 基因突變包括A2143G、A2142G 和 A2142C，其中 A2143G 占大多數(shù)，這些突變事件可占克拉霉素耐藥產(chǎn)生原因的80%～90%[19]。阿莫西林的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，其中青霉素結(jié)合蛋白基因（pbp 1A）保守序列及鄰近序列突變是Hp阿莫西林耐藥的常見機(jī)制，可引起中低水平的耐藥性[20-21]。此外，膜通透性降低或阿莫西林外排泵系統(tǒng)也可能是高水平阿莫西林耐藥的機(jī)制[22]。

研究表明，引起喹諾酮類藥物耐藥突變位點(diǎn)主要集中于喹諾酮耐藥決定區(qū)，此區(qū)域內(nèi)發(fā)生的基因突變會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生高度耐藥。而呋喃唑酮的耐藥比較認(rèn)可的是可能與 porD 和 oorD 基因突變有關(guān)[20]。

2 幽門螺桿菌耐藥中西醫(yī)干預(yù)

2.1 西醫(yī)關(guān)于幽門螺桿菌耐藥的對(duì)策

隨著細(xì)菌耐藥率的不斷增長(zhǎng)，對(duì)耐藥Hp的治療成為新一輪的難題。傳統(tǒng)的三聯(lián)療法已很難達(dá)到理想的根除效果，西醫(yī)在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上改進(jìn)和加強(qiáng)，出現(xiàn)了多種替代治療方案，如含鉍劑的四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法及混合療法等[23]。但迄今為止，尚無完全干預(yù)Hp耐藥的方法，對(duì)多重耐藥菌株的調(diào)控也非常有限。我國的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究得出，序貫療法在根除克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥菌株時(shí)，療效不佳[24]。目前補(bǔ)救的方法主要是采用新型、使用率低、耐藥相對(duì)較少的抗生素重新組合，制定新的治療方案。近年來，聯(lián)合益生菌或聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑為降低 Hp耐藥開辟了新途徑。盡管在根治 Hp前運(yùn)用乳酸菌可使克拉霉素耐藥地區(qū)的根除率提高，且不易產(chǎn)生耐藥，但無論怎樣更新治療方案，Hp仍可對(duì)其繼續(xù)產(chǎn)生耐藥，最終導(dǎo)致治療再次失敗，而不能從根本上解決耐藥問題[25]。總之，抗生素在與 Hp 的競(jìng)爭(zhēng)中，實(shí)質(zhì)上總是落后于細(xì)菌變異耐藥的速度，處于不利的被動(dòng)境地。對(duì)此，有學(xué)者建議嚴(yán)格掌握Hp根除適應(yīng)證，避免單一抗生素根除 Hp[26]。

2.2 中醫(yī)藥對(duì)幽門螺桿菌耐藥的干預(yù)作用

對(duì)于高耐藥人群的Hp根除，個(gè)體化治療將是最有效的解決方案。中醫(yī)學(xué)重視人體與自然環(huán)境整體性的同時(shí)，在診療疾病時(shí)更注重根據(jù)患者的不同證型來辨證。中醫(yī)認(rèn)為，Hp感染和發(fā)病主要?dú)w結(jié)于為“邪毒內(nèi)犯”，而“正氣不足”是發(fā)病的根本，故主張?jiān)诜稣A(chǔ)上，重視祛除“邪毒”，這與西醫(yī)認(rèn)為的免疫失調(diào)致Hp感染或促使其發(fā)病的機(jī)制如出一轍。目前已發(fā)現(xiàn)多種單味中藥或復(fù)方在體內(nèi)外對(duì)Hp具有抑制和殺滅作用，并作為臨床治療 Hp感染的重要依據(jù)[27-28]。其中一些中藥對(duì)胃黏膜具有保護(hù)機(jī)制，可抵抗胃黏膜損傷，并對(duì)癥狀及組織學(xué)改善有一定治療或干預(yù)作用。研究顯示，具有高度抑菌作用的有黃連、黃芩、黃柏、穿心蓮、大黃、苦參等，且在體外實(shí)驗(yàn)中可加速 Hp 形態(tài)的改變，不易產(chǎn)生耐藥[29]。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，苦豆子生物堿具有良好的抑Hp臨床耐藥株（耐甲硝唑）作用[30]。喻斌等[31]研究發(fā)現(xiàn)，滅幽湯能干預(yù)調(diào)控 Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，且能減少胃黏膜組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而控制Hp耐藥甚至殺滅 Hp。張清等[32]為觀察三黃清胃丸對(duì) Hp 相關(guān)性胃病的有效性及安全性，選取 120 例臨床患者，與傳統(tǒng)的三聯(lián)療法相比，三黃清胃丸能提高Hp相關(guān)性胃病Hp根除率，有效改善臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量，較三聯(lián)療法耐藥率低，不良反應(yīng)小。當(dāng)然，單獨(dú)應(yīng)用中藥抗 Hp作用并不理想，根治率不高，一般在 50%～60%，個(gè)別為 80%，如與含 PPI或鉍劑的“三聯(lián)療法”聯(lián)用，則根除率可高達(dá) 90%以上[33-34]。

中藥的抑菌原理并非單純滅菌，可能為調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能或調(diào)整體內(nèi)細(xì)菌賴以生存的內(nèi)部環(huán)境，以增強(qiáng)人體對(duì)Hp的抵抗力，從而不易致體內(nèi)菌群的失調(diào)和耐藥的產(chǎn)生。

2.3 中西藥聯(lián)用對(duì)幽門螺桿菌耐藥的影響

臨床上，單純中醫(yī)或西醫(yī)干預(yù)Hp耐藥均具有一定的局限性。雖然，中醫(yī)藥治療耐藥Hp已有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，許多中藥單方或復(fù)方制劑在體外對(duì)Hp有很好的抑制作用，而單純中藥對(duì)Hp根除效果并不理想，其直接抑殺作用與西藥三聯(lián)或四聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)方案相比較弱，但在改善癥狀、促進(jìn)病理修復(fù)、降低復(fù)發(fā)、減少不良反應(yīng)等方面優(yōu)于西藥。同樣，臨床上單純的西醫(yī)三聯(lián)或四聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)方案及后續(xù)的替代療法抗Hp感染存在的主要問題是出現(xiàn)不良反應(yīng)（如惡心、腹脹、腹瀉、偽膜性腸炎等），嚴(yán)重影響患者的依從性，最終導(dǎo)致耐藥及復(fù)發(fā)的高頻率發(fā)生。若中西藥聯(lián)合治療，則既可提高西藥對(duì)Hp的根除率，又能減少西藥的不良反應(yīng)及對(duì)抗生素的耐藥性，亦能增強(qiáng)患者治療過程中的依從性。邱新萍等[35]運(yùn)用清利化濁方聯(lián)合含鉍劑的四聯(lián)方案治療Hp相關(guān)慢性非萎縮性胃炎（脾胃濕熱證）患者，結(jié)果治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，且治療后中醫(yī)各主要癥狀積分下降。甄杰武等[36]通過對(duì) 100 例 Hp 陽性慢性胃炎患者的治療，觀察清熱健脾法聯(lián)合四聯(lián)療法的有效性，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合療法優(yōu)于單一西藥，能有效調(diào)控Hp耐藥。汪楠等[37]觀察抗幽合劑聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì) Hp 陽性患者臨床癥狀的改善，發(fā)現(xiàn)抗幽合劑聯(lián)合西藥能提高Hp根除率，與單一四聯(lián)療法相比，能更有效改善Hp感染，從而降低耐藥性。

總之，在 PPI、鉍劑、抗生素廣泛使用，Hp 不斷產(chǎn)生耐藥而療效仍在不斷下降的今天，有必要反思為何黃連、黃芩等能歷經(jīng)千年臨床應(yīng)用至今而療效仍佳。筆者認(rèn)為，Hp對(duì)中藥不易產(chǎn)生耐藥作用將是中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要結(jié)合點(diǎn)和互補(bǔ)點(diǎn)，重視或加強(qiáng)中醫(yī)藥在提高Hp根除率方面的積極作用，是減少抗生素不良反應(yīng)，降低其耐藥率的有效途徑和方法。

3 展望

中西醫(yī)結(jié)合治療Hp感染，其整體療效優(yōu)于單純的西藥或中藥治療，尤其對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素或反復(fù)抗菌治療致Hp多重耐藥的患者，可起到減毒增效的作用。此外，中西醫(yī)結(jié)合不但能增強(qiáng)抗生素對(duì)Hp的敏感性，降低Hp耐藥性，還能減少由抗生素所引起的惡心、皮疹等不良反應(yīng)[38]。目前，在中醫(yī)整體觀與辨證論治的理念指導(dǎo)下，加用實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗Hp有效的藥物已成為眾多中醫(yī)學(xué)者治療Hp感染相關(guān)性疾病的新思路，但迄今對(duì)干預(yù)耐藥機(jī)制的研究仍無新的突破。因此，注重西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證的相互關(guān)系，采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測(cè)技術(shù)以明確“邪毒”（Hp）的存在及強(qiáng)度、機(jī)體病理損害的類型和程度；充分發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，著眼于患者整體狀態(tài)，在辨證論治理念指導(dǎo)下，積極開展中醫(yī)藥抗Hp耐藥的基礎(chǔ)理論研究。另外，在已有研究基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)一步深究中西醫(yī)結(jié)合抗耐藥 Hp的機(jī)理，明確中藥殺菌、抑菌及增敏的機(jī)制，為臨床遴選有效干預(yù)策略提供依據(jù)。

在充分發(fā)揮中醫(yī)“方證相應(yīng)”理論的同時(shí)，重視運(yùn)用現(xiàn)代蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法，從細(xì)菌耐藥蛋白合成的角度揭示中西醫(yī)結(jié)合抗Hp耐藥的產(chǎn)生機(jī)理及干預(yù)因素的最終作用蛋白靶點(diǎn)，為Hp耐藥的臨床治療開辟新路徑。

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Thoughts in TCM and Western M edicine about Drug Resistance of Helicobacter Pylori

SONG Rui-ping1, LIU Qing-jun2, SHU Jin2(1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2. Traditional Chinese Medicine Hospital of Gansu Province, Lanzhou 730050, China)

Helicobacter pylori (Hp) is a kind of Gram negative pathogen which serious threats human health. With the w idespread use of antibiotics, the drug resistance of Hp is more and more serious, which has become the leading cause of failure in the treatment of Hp related diseases. Therefore, effective ways to find the intervention of drug resistance of Hp have become a practical problem to be solved in clinic. TCM and Western medicine in the treatment of drug resistant of Hp play their respective advantages. This article analyzed the research status quo and intervention effects of TCM and Western medicine for drug resistance of Hp, With a purpose to provide a new path for clinical treatment of Hp related diseases.

Helicobacter pylori; drug resistance; research and countermeasures of TCM and Western medicine; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.033

R2-05；R969

A

1005-5304(2017)08-0133-04

2016-04-20）

（

2016-05-13；編輯：梅智勝）

國家自然科學(xué)基金青年基金（81302966）

劉清君，E-mail：1305565852@qq.com