黃佳 沈陽 陳敏潔 周行濤

?

·臨床研究·

0.1%溴芬酸鈉滴眼液在中低度近視準分子激光上皮下角膜磨鑲術后部分替代激素的作用研究

黃佳 沈陽 陳敏潔 周行濤

目的 觀察非甾體類抗炎藥0.1%溴芬酸鈉滴眼液在中低度近視準分子激光上皮下角膜磨鑲術(LASEK)后部分替代激素應用的臨床療效觀察及對角膜生物力學的影響。方法 本研究為前瞻性、隨機對照隊列臨床研究，所有患者完善LASEK術前評估后順利完成手術，隨訪至術后6個月。試驗組58例，對照組60例，2組術前屈光度、眼壓、角膜厚度無差異，等效球鏡度數(shù)均低于-6 DS。術后1個月內(nèi)均使用氟米龍滴眼液，試驗組術后1個月后改用溴芬酸鈉滴眼液，對照組全程使用氟米龍滴眼液，逐漸減量至停藥。在術后1、2、3、6個月觀察角膜上皮下霧狀混濁(haze)、視力、屈光度、眼壓和角膜生物力學參數(shù)。結果 角膜Haze試驗組出現(xiàn)4例，發(fā)現(xiàn)后改用氟米龍，對照組出現(xiàn)1例，增加氟米龍用量，直至5例患者Haze逐漸消退，角膜均恢復透明。2組視力和屈光度在術后1、2、3、6個月差異無統(tǒng)計意義。2組術前，術后1、3個月及6個月非接觸式眼壓計測量的眼壓差異均無統(tǒng)計學意義；而在術后2個月時試驗組低于對照組約2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且差異具有統(tǒng)計學意義(t=-2.486，P=0.016)。角膜補償眼壓(IOPcc)結果顯示，2組術前，術后1、6個月IOPcc差異無統(tǒng)計學意義；而在術后2、3個月試驗組低于對照組(分別為3 mmHg和2 mmHg)，且差異具有統(tǒng)計學意義(t=-3.155，P=0.003；t=-2.409，P=0.02)。2組術后各時間點的角膜滯后量(CH)和角膜阻力因子(CRF)均低于術前，而2組間差異在各時間點均無統(tǒng)計學意義。此外，2組眼部充血及術后主觀癥狀差異無統(tǒng)計學意義；且均無特殊不良反應。結論 中低度近視眼LASEK術后與常規(guī)使用氟米龍相比，術后1個月后采用溴芬酸鈉滴眼液替代氟米龍，主觀感覺、視力、屈光度及角膜生物力學穩(wěn)定性一致，眼壓的波動更小，角膜Haze的發(fā)生率略高。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：256-260，264)

準分子激光上皮下角膜磨鑲術；溴芬酸鈉；非甾體類抗炎藥；糖皮質(zhì)激素；角膜生物力學

準分子激光上皮下角膜磨鑲術(laser-assisted subepithelial keratomileusis, LASEK)自1999年開展以來，因其兼顧激光光學角膜切削術(photorefractive keratectomy,PRK)和準分子激光原位角膜磨鑲術(laser-assistedinsitukeratomileusis, LASIK)二者的優(yōu)點且療效確切，在中低度近視中廣泛開展，受到全社會的肯定。其缺點在于LASEK術后易產(chǎn)生角膜上皮下霧狀混濁(haze)，需要較長時間使用藥物降低炎癥反應，抑制角膜創(chuàng)面膠原纖維的過度增生。臨床上，最常選擇糖皮質(zhì)激素類藥物局部應用，一般為3個月或更長時間。然而，大量臨床資料證實，糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)滴眼液局部長時間使用可產(chǎn)生白內(nèi)障，誘發(fā)或加重角膜潰瘍以及高眼壓、青光眼等問題[1]，而激素性高眼壓或青光眼則是角膜屈光醫(yī)師最為關注的。尋求具有激素滴眼劑相似的抗炎作用、而無激素副作用的藥物在LASEK術后使用是研究的熱點，而新近應用于臨床的非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)溴芬酸鈉受到了關注。

溴芬酸鈉是吲哚乙酸類衍生物，是一種新的眼科局部用NSAIDs，其作用溫和，刺激性小，通過抑制環(huán)氧化酶-2發(fā)揮抗炎作用，抗炎作用較以往NSAIDs強數(shù)倍。有研究[2]報道，前彈力層下角膜磨鑲術(sub-bowman keratomileusis，SBK)術后應用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液可達到與氟米龍滴眼液同樣的療效；在術后眼壓安全性方面，0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液更優(yōu)于氟米龍滴眼液，且0.1%溴芬酸鈉滴眼液用于近視眼LASIK術后安全、有效,患者具有良好的耐受性,在術后視力、眼壓、抗炎、抑制屈光回退等方面可獲得滿意的效果[3-4]。那么，在術后使用激素類藥物時間最長的LASEK中，是否可以使用溴芬酸鈉替代或部分替代激素運用呢？本研究采用溴芬酸鈉滴眼液在LASEK術后1個月起替代氟米龍，觀察其臨床療效及對生物力學穩(wěn)定性的影響，為LASEK術后NSAIDs的使用提供新依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 采用前瞻性、隨機對照隊列臨床研究。連續(xù)納入2014年9～11月在本科行LASEK的中低度近視患者60例(118眼)。入選標準：所有患者均符合LASEK術的適應證，等效球鏡度數(shù)低于-6 D，且能夠完成術后多次隨訪。排除標準：孕婦及哺乳期婦女、酗酒者、瘢痕體質(zhì)以及正在服用NSAIDs或激素藥物的患者。所有患者納入前均被告知研究目的及方法，并簽署知情同意書。

60例患者隨機分成試驗組和對照組：試驗組30例(58眼)，其中男性29眼、女性29眼；對照組30例(60眼)，其中男性28眼、女性32眼。隨訪時間為半年，最終完成隨訪列入統(tǒng)計的，試驗組25例(48眼)，4眼發(fā)生haze而改變用藥，3例(6眼)失訪；對照組26例(51眼)，1眼發(fā)生haze而改變用藥，4例(8眼)失訪。一般情況資料見表1。試驗組與對照組術前各項指標差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 方法 視力、屈光度、角膜厚度(眼前節(jié)分析儀Pentacam HR，Oculus公司，德國)、眼軸長度(IOL Master，Zeiss公司，德國)、NCT(TX-F非接觸式眼壓計，Canon公司，日本)、角膜生物力學指標(眼反應分析儀ORA，Reichert公司，美國)等均由同一位有經(jīng)驗的技師完成。準分子激光設備為德國Zeiss Mel80準分子激光儀，所有患者均由一名有經(jīng)驗的手術醫(yī)師完成，術中及術后無重大并發(fā)癥，術后置繃帶型角膜接觸鏡(ACUVE OASYS, Johnson & Johnson公司，美國)，術后1周后取鏡片。

2組用藥情況如下。①試驗組：0.1%溴芬酸鈉滴眼液(普羅那克，千壽制藥)LASEK術后部分替代0.1%氟米龍(氟美童，參天制藥)。用藥方法：術后1周內(nèi)氟米龍滴眼液滴眼4次/d，取隱形眼鏡后，氟米龍6次/d×10 d，5次/d×10 d，改為溴芬酸鈉4次/d×20 d，溴芬酸鈉2次/d×20 d。②對照組：0.1%氟米龍滴眼液(氟美童，參天制藥)。用藥方法：術后1周內(nèi)氟米龍滴眼液滴眼4次/d，取隱形眼鏡后，氟米龍6次/d×10 d，5次/d×10 d，4次/d×10 d，3次/d×10 d，2次/d×10 d，1次/d×10 d。此外，2組使用相同的抗生素及人工淚液滴眼，眼壓超過18 mmHg時使用降眼壓藥物。

術后觀察指標及評分：2組患者均為術后1 d、1周、1個月、2個月、3個月、6個月進行復查，客觀檢查體征包括采用國際標準視力表檢查裸眼視力(uncorrected visual acuity,UCVA);按照標準的Fantes 5級分類方法(1990年)[5]對haze進行分級。其他檢查包括屈光度、眼壓、角膜生物力學指標方法同術前。主觀癥狀即不適的主觀感覺的改變，根據(jù)疼痛感、燒灼感、異物感、干澀感、視疲勞，進行評分。根據(jù)程度由輕到重為0、1、2、3分，由患者根據(jù)真實情況填表完成。

1.3 統(tǒng)計學處理 本研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件(美國IBM公司)進行統(tǒng)計處理。本研究測量指標的數(shù)據(jù)資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗證實呈正態(tài)分布，組間均值經(jīng)Levene檢驗證實方差齊性。同時滿足獨立性、正態(tài)性、方差齊性的檢測指標行獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后haze情況 試驗組在術后2個月時，haze1級2眼、0.5級2眼，這4眼改用氟米龍滴眼液，直至haze逐漸消退；對照組術后6周時，haze1級1眼，繼續(xù)并增加氟米龍使用次數(shù)，直至haze逐漸消退；術后6個月2組患者術眼角膜均透明。因出現(xiàn)haze的術眼用藥情況發(fā)生變化，故在后面結果的統(tǒng)計中將這5眼剔除。

2.2 手術前后視力與屈光度情況 2組手術前最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)差異無統(tǒng)計學意義；術后1、2、3個月及6個月的UCVA 2組間差異也均無統(tǒng)計學意義。屈光度與視力情況一致，手術前，術后1、2、3個月及6個月2組差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 試驗組與對照組視力與屈光度情況

2.3 手術前后眼壓情況 2組術前，術后1、3個月及6個月NCT眼壓差異均無統(tǒng)計學意義，而在術后2個月時試驗組眼壓低于對照組約2 mmHg，且差異具有統(tǒng)計學意義(t=-2.486，P=0.016)。然而，NCT受角膜厚度變化影響明顯，在角膜屈光手術后誤差較大，因此，本研究利用ORA在各時間點測量了角膜補償眼壓IOPcc。結果顯示，2組術前，術后1、6個月IOPcc差異無統(tǒng)計學意義，而在術后2、3個月試驗組眼壓低于對照組(分別為3 mmHg和2 mmHg)，且差異具有統(tǒng)計學意義(t=-3.155，P=0.003；t=-2.409，P=0.02)(表3、圖1)。

表3 試驗組與對照組眼壓情況

注：a示試驗組與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

圖1. 試驗組與對照組眼壓變化 注：*示試驗組與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

對照組在術后1～2個月，共計有4眼NCT眼壓超過18 mmHg，使用鹽酸卡替洛爾降眼壓治療，氟米龍按原計劃用藥；試驗組在術后1個月時出現(xiàn)1眼眼壓超過18 mmHg，使用鹽酸卡替洛爾降眼壓治療，溴芬酸鈉按原計劃用藥。

2.4 手術前后角膜生物力學比較 試驗組與對照組角膜生物力學指標為：角膜滯后量(corneal hysteresis, CH)和角膜阻力因子(corneal hysteresis, CRF)，結果顯示2組術后各時間點均低于術前，而兩組間差異在術前，術后1、2、3個月及6個月各時間點均無統(tǒng)計學意義(表4)。

表4 試驗組與對照組角膜生物力學指標

2.5 主觀感覺和不良反應 2組眼部充血及術后主觀癥狀差異無統(tǒng)計學意義，且均無特殊不良反應。

3 討論

NSAIDs是通過抑制還氧化酶活性來阻斷前列腺素合成而發(fā)揮抗炎作用，COX-2是眼部炎癥的主要調(diào)節(jié)因子[6]，抑制COX-2 的作用對緩解眼部炎癥有重要意義。溴芬酸鈉作為一種選擇性COX-2抑制劑，其局部應用具有很好的組織穿透能力，在角膜、虹膜睫狀體、視網(wǎng)膜和脈絡膜中的治療濃度可以維持24 h[7-9]。

3.1 主觀感覺和抗炎效果 本研究試驗組與對照組主觀感覺包括疼痛感、燒灼感、異物感、干澀感和視疲勞各項評分差異都無統(tǒng)計學意義。在試驗組58眼中，其中4眼因出現(xiàn)haze停藥，其余患者均未有明顯不適感，說明溴芬酸鈉耐受性好。

本研究為確?；颊咔馐中g效果，設計為術后1月后采用溴芬酸鈉替代氟米龍滴眼液，而LASEK術后1個月角膜上皮已完全修復，因此試驗組與對照組主觀感覺無差別也是符合預期的。試驗組haze發(fā)生率略高于對照組，因為樣本量有限，只能一定程度反映溴芬酸鈉對角膜創(chuàng)面角膜纖維異常增生的抑制作用可能低于激素，但發(fā)生haze的患者改用糖皮質(zhì)激素后haze均在1個月內(nèi)完全消退，說明只要密切隨訪，haze的發(fā)生消退在可控范圍。

3.2 視力和屈光狀態(tài) 因表層切削LASEK的視力恢復較慢，在術后1周第1次隨訪取鏡片時視力欠佳，因此本研究自術后1個月起記錄視力和屈光度情況，結果顯示2組在術后2個月起裸眼視力均超過了術前的BCVA，且2組間差異無統(tǒng)計學意義；同樣，2組間在隨訪各時間屈光度也沒有差異，均達到目標屈光度。因此可以認為溴芬酸納滴眼液在中低度近視LASEK術后不會導致屈光回退，在術后1個月時開始使用可以達到氟米龍一樣的預防屈光回退的效果。

3.3 眼壓的變化情況 LASEK術后常規(guī)使用激素來減輕炎癥反應、抑制haze產(chǎn)生和預防屈光回退，而激素長期使用致眼壓升高的問題是角膜屈光手術醫(yī)師最為關注的。據(jù)報道，激素誘發(fā)青光眼患者逐漸增多，達到4.35%[10]。不同患者對激素的敏感度不同,引發(fā)眼壓升高的時間與程度也不一致,臨床上可見部分患者短時間應用激素后也可表現(xiàn)出眼壓急劇升高現(xiàn)象。有研究[11]證實,眼壓升高的速度、程度與激素滴眼液的滴眼次數(shù)、劑量以及用藥時間呈正相關,且年齡越小,眼壓升高越快。此外,眼壓的升高還可以引起角膜生物力學改變,造成患者視覺功能的下降[12]。IOPcc為角膜補償眼壓，較其他眼壓測量值更不受角膜生物力學特性變化的影響[13]，因此本研究同時分析了NCT和IOPcc兩項檢查的結果，力求更好地評估術后眼壓變化。結果顯示：自LASEK術后1個月起采用溴芬酸鈉滴眼液替代氟米龍，術后2個月和3個月時試驗組眼壓均低于對照組，而這2個時間點正是在使用溴芬酸鈉后。因此可以得出結論：在維持眼壓穩(wěn)定性上溴芬酸鈉有著明顯的優(yōu)勢。

3.4 角膜生物力學穩(wěn)定性 LASEK 術不對角膜基質(zhì)層進行切開和分離,僅在上皮下進行表層切削,較好地維持了角膜結構的完整性,與傳統(tǒng)的 LASIK 和 FS-LASIK 術相比是對生物力學影響最小的角膜屈光手術之一[14]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，LASEK 術后 CH 和 CRF 均顯著下降,提示術后角膜生物力學穩(wěn)定性均較術前顯著下降。CH和CRF分別表示角膜滯后量和角膜阻力因子，代表了角膜的黏滯屬性和彈性屬性。CH 值越大則角膜黏滯性越強, 角膜衰減外力的能力也越強;CRF值越大則角膜彈性越強,角膜總體抵抗外力能力越強[15]。本研究2組在術前，術后1、3、6個月4個時間點的CH與CRF組間均無顯著差異,提示LASEK術后角膜生物力學下降的主要原因仍是角膜厚度的降低。

綜上所述，中低度近視眼LASEK術后與常規(guī)使用氟米龍相比，術后1個月采用溴芬酸鈉滴眼液替代氟米龍，主觀感覺、視力、屈光度及角膜生物力學穩(wěn)定性一致，眼壓的波動更小，haze的發(fā)生率略高。0.1%溴芬酸鈉滴眼液在中低度近視LASEK術后部分替代激素切實可行，對激素敏感的人群，可能是更好的替代選擇，但臨床使用時仍需密切注意角膜haze情況，期待在臨床工作中進一步驗證。

[ 1 ] Urban RC, Dreyer EB. Corticosteroid induced glaucnma[J].Int Ophthalmol Clin,1993,33(2):135-139.

[ 2 ] 許艷, 趙旭, 張豐菊,等. 0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液在準分子激光原位角膜磨鑲術后的臨床療效觀察[J]. 中華眼科雜志，2013，49(4)：320-326.

[ 3 ] 陳實玉, 姜洋, 余晨穎,等. LASIK術后局部應用溴芬酸鈉與糖皮質(zhì)激素藥物的療效比較[J]. 中華實驗眼科雜志，2014，32(3)：251-256.

[ 4 ] 李瑩. 新一代非甾體藥物——溴芬酸鈉在屈光手術的應用及注意事項[J].中華實驗眼科雜志，2012，30(11)：965-967.

[ 5 ] Fantes FE, Hanna KD, Waring GO 3rd, et al. Corneal wound healing after exicmer laser keratiomileusis(photorefractive Keratectomy)in monkeys[J]. Arch Ophthalmol, 1990, 108:655.

[ 6 ] Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: implications and predictions[J].J Rheumatol Suppl,1997,49:15-19.

[ 7 ] Cho H, Wolf KJ,Wolf EJ. Management of ocular inflammation and pain following cataract surgery:focus On bromfenac ophthalmic solution[J]. Clin Ophthalmol,2009,3:199-210.

[ 8 ] Perry HD, Donnenfeld ED. Bromfenac ophthalmic solution 0.09%:ocular role and systemic safety profile[J].Expert Rev Ophthalmol,2008,3(2):121-129.

[ 9 ] Miyake K, Ogawa T, Tajika T, et al.Ocular pharmacokinetics of a single dose of bromfenac sodium ophthalmic solution 0.1%in human aqueous humor[J]. J OculPharmaeol Ther,2008,24(6):573-578.

[10] 葛堅.青光眼的研究進展與發(fā)展趨勢[J].中華眼科雜志,2000, 36(3):192-196.

[11] Fan DS,NgJS,Lam DS. A prospective study on ocular hypertensive and antiinflammatory response to different dosages of fluorometholone in children [J].Ophthalmology,2001,108(11):1973-1977.

[12] 白繼. 角膜屈光手術醫(yī)師應注意抗炎類滴眼液對術后角膜生物力學的影響[J]. 中華實驗眼科雜志,2012,30(12):1057-1059.

[13] Qazi MA, Sanderson JP, Mahmoud AM, et al. Postoperative changes in intraocular pressure and corneal biomechanical metrics Laser in situ keratomileusis versus laser-assisted subepithelial keratectomy [J]. J Cataract Refract Surg，2009, 35(10):1774-1788.

[14] 劉睿, 褚仁遠, 汪琳, 等. 健康人角膜滯后量和阻力因子量測量值及相關因素分析研究[J]. 中華眼科雜志,2008,44(8):715-719.

[15] Shah S, Laiquzzaman M, Yeung I, et al. The use of the Ocular Response Analyser to determine corneal hysteresis in eyes before and after excimer laser refractive surgery [J] .Cont Lens Anterior Eye,2009,32(3):123-128.

(本文編輯 諸靜英)

Clinical observation of partial using of 0.1% bromfenac sodium after laser-assisted subepithelial keratomileusis in low and medium myopia

HUANG Jia, SHEN Yang, CHEN Min-jie, ZHOU Xing-tao.

Department of Ophthalmology,Eye Ear Nose and Troat Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China

Zhou Xingtao, Email: xingtaozhou@163.com

Objective To evaluate the effect of partial using of 0.1% bromfenac sodium after laser-assisted subepithelial keratomileusis (LASEK) in low and medium myopia, including corneal biomechanics. Methods A randomized prospective cohort clinical study was performed. There were 58 cases in the experimental group and 60 cases in the control group with the equivalent spherical degrees less than -6 DS. All patients were taken preoperative evaluation and successful LASEK surgery. The follow-up time was six months. There was no differences in the preoperative refraction, intraocular pressure(IOP) and corneal thickness between the two groups. All patients used 0.1% fluorometholone eye drops within one month after the surgery; then 0.1% bromfenac sodium eyedrops was used in the experimental group from the second month, while the control group continued to take fluorometholone eye drops, gradually tapered to the end. The corneal haze (Haze), visual acuity, refraction, IOP and corneal biomechanical parameters were checked 1 month, 2 months, 3 months and 6 months after LASEK. Results There were 4 cases of Haze happened in the experiment group, who switched to use fluorometholone eye drops; 1 case of haze happened in control group who was asked to increase the dose of fluorometholone eye drops. These 5 cases of Haze were all gradually subsided to recover corneal transparency. There was no statistically significant difference in visual acuity and refraction 1 month, 2 months, 3 months and 6 months after LASEK between the two groups. There was no statistically significant difference in postoperative IOP(NCT) at 1 month, 3 months and 6 months, while at 2 months the average IOP in the experimental group was higher than that in the control group by about 2 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) (t=-2.486,P=0.016). There was no statistically significant difference in postoperative IOP(ORA) at 1 month and 6 months, while in 2 months and 3 months the average IOP in the experimental group was higher than that in the control group by about 3 mmHg and 2 mmHg respectively (t=-3.155,P=0.003;t=-2.409,P=0.02). Both in the experimental group and the control group, the postoperative corneal lag (CH) and corneal resistance factor (CRF) were lower than the preoperative, and the difference between the two groups was not statistically significant at all the time points. In addition, there was no significant difference after the eye congestion and postoperative subjective symptoms between the two groups, and no special adverse reaction in all patients. Conclusions Compared with the conventional use of fluorometholone, partial using of 0.1% bromfenac sodium after LASEK in low and medium myopia will perform the same subjective sensation, visual acuity, refraction and corneal biomechanical stability, smaller fluctuations in IOP and slightly higher incidence of corneal Haze. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:256-260,264)

Laser-assisted subepithelial keratomileusis; Bromfenae sodium; Non-steroidal anti-inflammatory drug; Glucocorticoid; Corneal biomechanics

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 衛(wèi)生部近視眼重點實驗室 上海 200031

周行濤(Email: xingtaozhou@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.04.008

2016-11-14)