腸脂肪酸結(jié)合蛋白對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

門(mén)光國(guó) 王麗麗 王鳳敏 崔英波

腸脂肪酸結(jié)合蛋白對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

門(mén)光國(guó) 王麗麗 王鳳敏 崔英波

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)腸脂肪酸結(jié)合蛋白（i-FABP）對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的診斷價(jià)值。方法 利用PubMed、EMBASE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)搜索潛在相關(guān)的研究，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)-2（QUADAS-2）評(píng)價(jià)。計(jì)算納入研究的合并靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、診斷比值比（DOR），并繪制SROC曲線用于總體性能的評(píng)估。 結(jié)果共納入7項(xiàng)研究。合并的靈敏度、特異度、PLR、NLR、DOR和AUC分別為0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～8.31）、0.39（95%CI：0.29～0.52）、17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。 結(jié)論 i-FABP在診斷NEC方面是一種有前途的生物標(biāo)志物，其特異度和DOR均較高。

腸脂肪酸結(jié)合蛋白 壞死性小腸結(jié)腸炎 診斷準(zhǔn)確性 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種常見(jiàn)的新生兒疾病，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育異常；特別是早產(chǎn)兒，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。早期NEC缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，其癥狀與敗血癥等一些常見(jiàn)疾病沒(méi)有明顯的差異，診斷較為困難。由于多數(shù)血清生物學(xué)指標(biāo)與疾病的嚴(yán)重程度不平行，因此可信度不高；此外，典型的腹部影像表現(xiàn)很短暫，部分患兒或許不會(huì)出現(xiàn)。近幾十年來(lái)，專家學(xué)者們研究了一些生物標(biāo)志物，包括上皮組織損傷的標(biāo)記、平滑肌損傷、炎癥以及病原體的入侵等，但效果不佳。腸脂肪酸結(jié)合蛋白（i-FABP）是一種分子量很小的可溶性蛋白，主要分布在小腸黏膜絨毛細(xì)胞中，在小腸缺血受損早期即可因細(xì)胞通透性增加而迅速進(jìn)入血循環(huán)中[2]。i-FABP可以通過(guò)腎小球過(guò)濾，腎排泄部分約占28%，半衰期為11min[3]。因此，血i-FABP水平可以反映腸上皮細(xì)胞的損傷程度，有可能成為早期診斷NEC的生物標(biāo)志物。目前已有研究對(duì)i-FABP作為NEC的早期檢測(cè)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子進(jìn)行評(píng)估，但在單一研究中的病例數(shù)較少。為了進(jìn)一步探討i-FABP能否作為NEC早期診斷的潛在標(biāo)志物，筆者作了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 參照系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目（PRISMA）[4]進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。在PubMed、EMBASE、Cochrane、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2016年6月前發(fā)表的英文和中文文獻(xiàn)。英文檢索策略：“necrotizing enterocolitis”AND“diagnosis”AND“fattyacid-binding protein”；中文檢索策略：“壞死性小腸結(jié)腸炎”和“診斷”和“脂肪酸結(jié)合蛋白”。文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)：病例對(duì)照或前瞻性的隊(duì)列研究；評(píng)價(jià)血i-FABP作為診斷NEC的特征；研究對(duì)象是新生兒，包括早產(chǎn)兒和足月兒；對(duì)NEC的診斷有詳細(xì)說(shuō)明，包括腹部癥狀、全身表現(xiàn)和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)；要有Bell分期，NEC 2或3期；有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算靈敏度和特異度。排除標(biāo)準(zhǔn)：未對(duì)NEC診斷及分期進(jìn)行說(shuō)明；缺少相應(yīng)的腹部癥狀、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料；以尿i-FABP為診斷NEC特征者。共檢索到163篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選、剔除后，共有7篇文獻(xiàn)復(fù)核納入標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選 為了使文獻(xiàn)盡可能全面，在檢索數(shù)據(jù)庫(kù)過(guò)程中沒(méi)有使用任何過(guò)濾方法。閱讀所有檢索出的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要以確定其相關(guān)性，如果標(biāo)題、摘要不清楚，則審查全文；篩選確定文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也要逐條審查，以免漏掉相關(guān)研究。如果不同的文獻(xiàn)包含了同一項(xiàng)研究，則取其最大病例數(shù)的數(shù)據(jù)。標(biāo)題和摘要的篩選由2位研究者獨(dú)立地完成，當(dāng)意見(jiàn)不一致時(shí)，由全體作者協(xié)商，按照少數(shù)服從多數(shù)的原則決定。

1.2.2 質(zhì)量評(píng)估 由2位研究者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；意見(jiàn)不一致時(shí)，由全體研究者協(xié)商，按照少數(shù)服從多數(shù)的原則決定。質(zhì)量評(píng)估采用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)-2（QUADAS-2）完成[5]。QUADAS-2主要包括4個(gè)部分：（1）病例的選擇；（2）待評(píng)價(jià)試驗(yàn)；（3）金標(biāo)準(zhǔn)；（4）病例流程和進(jìn)展情況。對(duì)每項(xiàng)研究偏倚、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析并評(píng)級(jí)，可分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不明確的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3、Meta-DiSc1.4統(tǒng)計(jì)軟件。各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性建議采用I2檢驗(yàn)，P＞0.05為無(wú)明顯異質(zhì)性。采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析檢驗(yàn)可能的閾值效應(yīng)。計(jì)算合并的靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、診斷比值比（DOR）等，以評(píng)價(jià)血i-FABP對(duì)NEC的診斷價(jià)值。繪制SROC曲線用于評(píng)價(jià)性能的診斷測(cè)試。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)特征 納入的7篇文獻(xiàn)特征及每項(xiàng)研究確定的最佳臨界值，見(jiàn)表1。從文獻(xiàn)中提取血i-FABP診斷NEC的真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性的例數(shù)及靈敏度、特異度、PLR和NLR，相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.2 QUADAS-2評(píng)價(jià)結(jié)果在病例選擇偏倚方面，5項(xiàng)研究類(lèi)型是病例對(duì)照[1，6，8-10]。多數(shù)研究明確陳述了NEC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和Bell分期標(biāo)準(zhǔn)；最終的診斷結(jié)果與i-FABP無(wú)關(guān)。僅有3項(xiàng)研究在適用性上存在低風(fēng)險(xiǎn)的偏差和相關(guān)性[1，7，11]，納入文獻(xiàn)的QUADAS-2評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 血i-FABP診斷NEC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果 診斷閾值的分析結(jié)顯示，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.786（P=0.036）。合并靈敏度、特異度、PLR和NLR分別為0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～ 8.31）和0.39（95%CI：0.29～0.52）；其I2值分別為40.0%（P=0.124）、0.00%（P=0.448）、0.0%（P=0.637）和 0.0%（P=0.607），表明本項(xiàng)Meta分析無(wú)明顯異質(zhì)性。合并DOR、AUC分別為17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。7項(xiàng)研究種血i-FABP診斷NEC的各項(xiàng)參數(shù)的森林圖和SROC曲線，見(jiàn)圖3。

3 討論

當(dāng)腸道黏膜受到損傷時(shí)，i-FABP釋放到血液中，它是缺血和再灌注引起黏膜損傷[12]、低流量和NEC[13]的一個(gè)敏感標(biāo)記。本項(xiàng)Meta分析的7項(xiàng)研究探討了血i-FABP在NEC診斷中的潛在價(jià)值，結(jié)果顯示血i-FABP具有良好的診斷價(jià)值，靈敏度、特異度分別為0.70、0.89，但漏診率相對(duì)較高（30%）。SROC曲線的AUC為0.8795，提示血i-FABP可作為診斷NEC的潛在生物標(biāo)志物。合并的PLR為5.33，表明NEC患者血i-FABP升

高的可能性是非NEC患者的5.33倍；合并的NLR為0.39，表明低水平i-FABP患者中有39%可能是假陰性，這不能排除大多數(shù)NEC，易出現(xiàn)漏診，原因可能是壞死的小腸不再釋放i-FABP進(jìn)入循環(huán)[14]。因此，血i-FABP可以結(jié)合其他參數(shù)如臨床特征、放射照片等進(jìn)行NEC診斷。

表1 納入文獻(xiàn)的特征

表2 血i-FABP診斷NEC的相關(guān)數(shù)據(jù)

圖2 納入文獻(xiàn)QUADAS-2評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 血i-FABP診斷NEC的森林圖和SROC曲線

本項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)首次對(duì)目前所有發(fā)表的研究血i-FABP診斷NEC的價(jià)值作了歸納總結(jié)，但也存在一些局限性。（1）本研究納入的7項(xiàng)研究確定的最佳臨界值不同，可能是作者根據(jù)各自研究類(lèi)型及ROC定義了最佳臨界值。不能確定最佳臨界值是本項(xiàng)Meta分析的不足；筆者將進(jìn)一步研究并確定臨界值，以提供最佳診斷準(zhǔn)確度。（2）納入文獻(xiàn)數(shù)量及病例數(shù)均較少，仍需更多的質(zhì)量比較和驗(yàn)證。（3）未能納入中、英文以外的語(yǔ)種發(fā)表的研究，結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，血i-FABP有希望成為診斷NEC的生物標(biāo)志物。目前檢測(cè)i-FABP的技術(shù)主要有ELISA、放射免疫測(cè)定法，在大多數(shù)機(jī)構(gòu)中是簡(jiǎn)單、易于操作的。

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Diagnostic value of intestinal fatty-acid-binding protein in newborn necrotizing enterocolitis:a systematic review

MEN Guangguo，WANG Lili，WANG Fengmin，et al.Department of Neonatology,Ningbo Wemen&Childen's Hospital,Ningbo 315012,China

Intestinal fatty-acid-binding protein Necrotizing enterocolitis Diagnostic accuracy Systematic review

2017-02-11）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-254

315012 寧波市婦女兒童醫(yī)院新生兒科（門(mén)光國(guó)、王鳳敏、崔英波）；山東省東阿縣人民醫(yī)院兒科（王麗麗）

門(mén)光國(guó)，E-mail：qingpingguo911@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the application of intestinal fatty-acid-binding protein(i-FABP)in the diagnosis of newborn necrotizing enterocolitis (NEC). Methods A comprehensive literature search was performed from PubMed and EMBASE and Wanfang data to identify relevant studies.QUADAS-2 tool was used to assess the quality of the included studies. The sensitivity,specificity,positive likehood ratio(PLR),negative likehood ratio(NLR),diagnostic odds ratio(DOR),summary receiver operating characteristic curve(SROC)and AUCwere used to evaluate the overall diagnostic performance of i-FABP for NEC.Results Sevenstudies were included.The pooledsensitivity,specificity,PLR,NLR,DOR and AUC of i=FABP for diagnosis of NEC were 0.70(95%CI:0.60-0.79),0.89(95%CI:0.84-0.94),5.33(95%CI:3.42-8.31),0.39(95%CI:0.29-0.52),17.11(95%CI: 8.36-34.99)and 0.8795. Conclusion Plasma i-FABP is a promising biomarker in the diagnosis of NEC with high specificity and DOR.