張 玥，劉 蓮，林海珊，楊 凡，俞 靜

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

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·本期特稿·

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑用于晚期胃癌的系統(tǒng)評價(jià)Δ

張 玥*，劉 蓮，林海珊，楊 凡，俞 靜#

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

目的：系統(tǒng)評價(jià)血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制劑在晚期胃癌治療中的療效及安全性。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、ClinicalTrials.gov、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫等，查找含VEGFR抑制劑的治療方案(試驗(yàn)組)與其他抗腫瘤藥(對照組)治療晚期胃癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，對符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，應(yīng)用 Stata 12.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。其中，療效的評價(jià)指標(biāo)為總生存期、無進(jìn)展生存期、疾病控制率、客觀緩解率；安全性評價(jià)指標(biāo)為Ⅲ級及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：最終入選8篇文獻(xiàn)，共1 883例晚期胃癌患者。Meta分析結(jié)果顯示，含VEGFR抑制劑組患者的總生存期(HR=0.74，P=0.035)和無進(jìn)展生存期(HR=0.62，P=0.007)均較對照組明顯延長，疾病控制率(RR=1.65，P<0.001)明顯提高。不良反應(yīng)方面，VEGFR抑制劑主要增加了患者蛋白尿(RR=4.43，P=0.043)、白細(xì)胞減少癥(RR=2.29，P<0.001)和手足綜合征(RR=7.70，P=0.005)的發(fā)生率。結(jié)論：VEGFR抑制劑可顯著延長晚期胃癌患者的總生存期及無進(jìn)展生存期，使患者有較大的生存獲益，并可提高疾病控制率，但同時(shí)增加了蛋白尿、白細(xì)胞減少癥和手足綜合征的發(fā)生概率。

血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑； 晚期胃癌； Meta分析

隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，以靶向治療為主的新型治療策略的出現(xiàn)為晚期胃癌患者的治療提供了新的選擇，其中抗腫瘤血管生成治療是腫瘤治療的重要進(jìn)展之一。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor receptor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)所激活的信號傳導(dǎo)通路是促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成的重要通路，因而，該通路是抗腫瘤血管生成治療中最重要的靶點(diǎn)[1-2]。目前，被批準(zhǔn)用于胃癌領(lǐng)域的血管生成抑制劑主要有單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，前者包括雷莫蘆單抗，后者主要有阿帕替尼、舒尼替尼等。近年來，已針對VEGFR抑制劑開展了多項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，其中REGARD試驗(yàn)[3]和RAINBOW試驗(yàn)[4]結(jié)果顯示，含雷莫蘆單抗的治療方案能使晚期胃癌患者有生存獲益；但另有研究結(jié)果表明，雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)一線治療晚期胃癌，并不能使胃癌患者有生存獲益[5]。阿帕替尼為針對VEGFR-2的小分子TKI，臨床研究結(jié)果顯示，其可延長二線治療失敗的晚期胃癌患者的生存期[6-7]。而另一種血管生成抑制劑——多靶點(diǎn)的小分子TKI舒尼替尼的相關(guān)臨床研究卻得出陰性結(jié)果[8-9]。目前，關(guān)于VEGFR抑制劑在晚期胃癌治療中有效性及安全性的臨床研究結(jié)果并不完全一致，且各臨床研究對藥品不良反應(yīng)的報(bào)道也沒有統(tǒng)一的結(jié)論，因此，本研究擬應(yīng)用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法系統(tǒng)評價(jià)VEGFR抑制劑在晚期胃癌患者治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、ClinicalTrials.gov、萬方數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等，檢索國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)VEGFR抑制劑治療晚期胃癌的RCT。主要檢索詞包括“血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑”“vascular endothelial growth factor receptor inhibitors”“靶向治療”“targeted therapy”“晚期胃癌”“advanced gastric cancer or AGC”“雷莫蘆單抗”“Ramucirumab”“阿帕替尼”“Apatinib”“索拉非尼”“Sorafenib”“舒尼替尼”“Sunitinib”“阿西替尼”“Axitinib”“帕唑帕尼”“Pazopanib”。通過閱讀文獻(xiàn)題目排除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過文獻(xiàn)摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)初步預(yù)覽，最后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與數(shù)據(jù)提取

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)VEGFR抑制劑治療晚期胃癌的RCT，中英文不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；主要觀察指標(biāo)不全或缺失的文獻(xiàn)。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)：(1)總生存期(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，OS及PFS通過風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)提取。(2)客觀緩解率(objective response rate，ORR)及疾病控制率(disease control rate，DCR)，ORR及DCR通過相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%CI提取。ORR=[完全緩解(complete response，CR)病例數(shù)+部分緩解(partial response，PR)病例數(shù)]/總病例數(shù)×100%；DCR=[CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)病例數(shù)]/總病例數(shù)×100%。(3)Ⅲ級及以上不良反應(yīng)(根據(jù)美國國立腫瘤研究院毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.0進(jìn)行分級)發(fā)生率。

1.3 質(zhì)量評估

采用Jadad質(zhì)量計(jì)分法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。(1)隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：正確的隨機(jī)分配方法為2分；試驗(yàn)提到隨機(jī)但未交待具體方法為1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)為0分；(2)雙盲法：描述具體的雙盲實(shí)施方法為2分；僅提及采用雙盲法為1分；未使用或雙盲方法不當(dāng)為0分；(3)退出與失訪：詳細(xì)描述隨訪過程中失訪或退出研究的人數(shù)、時(shí)間及原因?yàn)?分；無上述失訪的相關(guān)記錄為0分?？傇u分1～5分，3分以上為高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata 12.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用HR及其95%CI作為OS及PFS的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，采用RR及其95%CI作為ORR、DCR、Ⅲ級及以上不良反應(yīng)的效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2<50%時(shí)，表明各研究見無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。I2>50%時(shí)，表明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，首先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如果存在臨床異質(zhì)性則進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析；如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

經(jīng)檢索初步獲得90篇文獻(xiàn)，剔除45篇重復(fù)文獻(xiàn)，剩余45篇通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，共對30篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。排除非RCT、主要觀察指標(biāo)不全或缺失等文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[3-10]、共18 853例患者。其中，2篇文獻(xiàn)[5，10]中VEGFR抑制劑為一線治療方案，6篇文獻(xiàn)[3- 4，6-9]中為二線以上治療方案；3篇文獻(xiàn)[3，6-7]為VEGF抑制劑單藥治療晚期胃癌患者，5篇文獻(xiàn)[4-5，8-10]為VEGFR抑制劑聯(lián)合化療治療方案。所有納入的研究均為RCT，6篇文獻(xiàn)[3-4，6-7，9-10]提及隨機(jī)分組；3篇文獻(xiàn)[3，6-7]提及采用雙盲法；6篇文獻(xiàn)[3-4，6-8，10]報(bào)道了失訪數(shù)及全部試驗(yàn)結(jié)果，并詳細(xì)描述了納入對象的基本信息、干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。6篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量研究[3-7，10]，2篇文獻(xiàn)[8-9]為低質(zhì)量研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 OS及PFS：(1)8篇文獻(xiàn)[3-10]均報(bào)道了OS，含VEGFR抑制劑治療組患者的OS為4.27～16.6個(gè)月，對照組為3.8～15.45個(gè)月。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=85.2%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，VEGFR抑制劑可明顯延長晚期胃癌患者的OS(HR=0.74，95%CI=0.56～0.98，P=0.035)，使其有生存獲益，見圖2(A)。(2)7篇文獻(xiàn)[3-9]報(bào)道了PFS，1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道的為TTP。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=88.9%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者PFS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.62，95%CI=0.43～0.85，P=0.007)，VEGFR抑制劑可明顯降低晚期胃癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，見圖2(B)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：mOS為中位OS；mPFS為中位PFS；mFOLFOX6為簡化FOLFOX6方案，用藥為奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；TTP為疾病進(jìn)展時(shí)間；FOLFIRI方案用藥為伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣；NR為未提及

Note：mOS means median OS; mPFS means median PFS; mFOLFOX6 means simplify FOLFOX6, medication are oxaliplatinum+folic acid calcium+fluorouracil; TTP means time to progression; FOLFIRI medication are irinotecan+fluorouracil+calcium folinate; NR means not mentioned

2.2.2 ORR及DCR：7篇文獻(xiàn)[3-9]報(bào)道了ORR和DCR。(1)VEGFR抑制劑組患者的ORR為18%，對照組為15%。Meta分析 結(jié)果顯示，兩組患者ORR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.45，95%CI=0.92～2.29，P=0.109)，見圖2(C)。(2)VEGFR抑制劑組患者的DCR為62%，對照組為47%。Meta分析結(jié)果顯示，VEGFR抑制劑組患者的DCR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.65，95%CI=1.26～2.16，P<0.001)，見圖2(D)。

2.2.3 安全性：本研究僅對各文獻(xiàn)報(bào)道的Ⅲ級及以上不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，其中包括高血壓、蛋白尿、白細(xì)胞減少癥等。結(jié)果顯示，與對照組比較，VEGFR抑制劑組患者蛋白尿(RR=4.43，95%CI=1.05～18.75，P=0.043)、白細(xì)胞減少癥(RR=2.29，95%CI=1.54～3.40，P<0.001)及手足綜合征(RR=7.70，95%CI=1.83～32.39，P=0.005)的發(fā)生率明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者高血壓(RR=2.61，95%CI=0.65～10.50，P=0.178)、血小板減少癥(RR=1.70，95%CI=0.91～3.19，P=0.098)、消化道反應(yīng)(RR=0.99，95%CI=0.77～1.27，P=0.933)、貧血(RR=0.96，95%CI=0.51～1.80，P=0.891)等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者Ⅲ級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

A.OS；B.PFS；C.ORR；D.DCR圖2 兩組患者OS、PFS、ORR、DCR比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest of OS, PFS, ORR and DCR between two groups

2.3 發(fā)表偏倚

采取ORR指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，各散點(diǎn)基本對稱分布于中線兩側(cè)，提示本Meta分析的結(jié)果偏倚可能性較小，見圖3。

圖3 ORR的倒漏斗圖Fig 3 Funnel plot of ORR

3 討論

近年來，雖然胃癌的診治取得了巨大的進(jìn)展，但胃癌患者的預(yù)后仍很差，晚期胃癌患者的mOS僅為12個(gè)月。隨著基因組技術(shù)的進(jìn)展，抗血管生成藥的研發(fā)在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療藥的不足。VEGF與其受體結(jié)合后可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，調(diào)控血管的新生。研究結(jié)果表明，VEGFR-2過表達(dá)與胃癌患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)[2，11-12]。因此，VEGFR-2抑制劑是抗血管藥的研究重點(diǎn)。雷莫蘆單抗、阿帕替尼均可阻斷VEGFR-2與VEGF的相互作用，阻斷下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，最終阻斷腫瘤新生血管的生成。目前，雷莫蘆單抗已被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期胃癌患者，阿帕替尼被批準(zhǔn)用于治療2線及以上全身化療失敗后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者。已有研究[13-14]對雷莫蘆單抗在晚期胃癌中的療效及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，但其僅單獨(dú)分析了雷莫蘆單抗的療效，對探究VEGFR抑制劑在治療晚期胃癌中的臨床價(jià)值較片面。因此，全面、系統(tǒng)地評估VEGFR抑制劑在晚期胃癌治療中的整體療效和安全性，對明確VEGFR抑制劑在晚期胃癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值十分必要。

本研究對已正式發(fā)表的VEGFR抑制劑聯(lián)合各種治療方案治療晚期胃癌的RCT進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，VEGFR抑制劑能夠明顯延長晚期胃癌患者的PFS(HR=0.62，95%CI=0.43～0.85，P=0.007)和OS(HR=0.74，95%CI=0.56～0.98，P=0.035)，使胃癌患者有生存獲益；同時(shí)，可明顯提高晚期胃癌患者的DCR(RR=1.65，95%CI=1.26～2.16，P<0.001)，提示VEGFR抑制劑單獨(dú)應(yīng)用或與化療藥聯(lián)合應(yīng)用均能使晚期胃癌患者有臨床獲益。

關(guān)于VEGFR抑制劑使用中的安全性和耐受性問題，本研究對納入文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，VEGFR抑制劑組患者蛋白尿(RR=4.43，95%CI=1.05～18.75，P=0.043)、白細(xì)胞減少癥(RR=2.29，95%CI=1.54～3.40，P<0.001)和手足綜合征(RR=7.70，95%CI=1.83～32.39，P=0.005)的發(fā)生率均明顯升高。手足綜合征是VEGFR抑制劑常見的皮膚毒性反應(yīng)，采取中西醫(yī)相結(jié)合的治療方法可以減輕藥物造成的瘙癢、皮疹等癥狀[15]。相關(guān)研究報(bào)道，抗血管生成相關(guān)藥物亦可增加蛋白尿的發(fā)生概率[16-17]，本研究結(jié)果與既往報(bào)道結(jié)果相符。尿常規(guī)、尿蛋白定量等檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)蛋白尿，可通過減量、暫停用藥、應(yīng)用中成藥等措施進(jìn)行對癥治療。VEGFR抑制劑可引起白細(xì)胞減少癥等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，在應(yīng)用此類藥物過程中需密切監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，必要時(shí)可應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，同時(shí)暫停VEGFR抑制劑、給予集落刺激因子類藥物等措施進(jìn)行治療[18]。

本研究納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，但存在一定的局限性：(1)本研究納入的RCT樣本量大小不一，且各研究中入組患者的基線情況及采取的治療方案不同，這些在一定程度上降低了研究的準(zhǔn)確性。(2)本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，在一定程度上影響了本研究結(jié)果的可信性。因此，希望今后能開展大樣本、高質(zhì)量的RCT，以進(jìn)一步明確VEGFR抑制劑在胃癌治療中的療效和安全性。

綜上所述，目前已發(fā)表的RCT研究結(jié)果證實(shí)，VEGFR抑制劑能夠提升晚期胃癌患者對治療的反應(yīng)率，能夠延長患者的PFS和OS，使患者有生存獲益。但與對照組比較，VEGFR抑制劑增加了高血壓、蛋白尿、白細(xì)胞減少癥和手足綜合征的發(fā)生概率，但未增加血小板減少癥及腹瀉、乏力、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)的發(fā)生概率。 故在應(yīng)用VEGFR抑制劑時(shí)，需注意手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)。

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Meta-analysis on Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitor in Advanced Gastric CancerΔ

ZHANG Yue, LIU Lian, LIN Haishan, YANG Fan, YU Jing

(Cancer Center, Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University,Beijing 100050, China)

OBJECTIVE: To systematically review the efficacy and safety of vascular endothelial growth factor receptor inhibitor (VEGFR) in advanced gastric cancer. METHODS: Randomized controlled trials (RCTs) in treatment of advanced gastric cancer in treatment regimen consist of VEGFR inhibitor (experimental group) and other antitumor drugs(control group) were retrieved from PubMed, Cochrane Library, EMBase, ClinicalTrials.gov, Wanfang, CNKI and VIP database, clinical research accordance with the criteria were extracted, Stata 12.0 was adopted to conducted the Meta-analysis. Meanwhile, the evaluation indicators of efficacy were respectively overall survival, progression free survival, disease control rate and objective remission rate; while the evaluation indicators of safety were incidences of adverse drug reactions of third-level or above. RESULTS: Totally 8 literatures were involved, including 1 883 cases of advanced gastric cancer. According to Meta-analysis, the overall survival and progression free survival of VEGFR inhibitor were respectively (HR=0.74，P=0.035) and (HR=0.62，P=0.007), significantly longer than those of control group, the disease control rate increased significantly (RR=1.65，P<0.001). In term of adverse drug reactions, VEGFR inhibitor mainly increased the incidence of proteinuria (RR=4.43，P=0.043), leukopenia (RR=2.29，P<0.001) and hand-foot syndrome (RR=7.70，P=0.005). CONCLUSIONS: VEGFR inhibitor can effectively prolong the overall survival, progression free survival, which can make patients get larger survival benefits, and increase the disease control rate, yet also increase the incidence of proteinuria, leukopenia and hand-foot syndrome.

VEGFR inhibitors; Advanced gastric cancer; Meta analysis

國家自然科學(xué)基金(No.81101737)；北京市“215”高層次衛(wèi)生人才資助項(xiàng)目(No.2014-3-004)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0865-05

2017-04-05)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：zyoynn@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：yujing026@ccmu.edu.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.001