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      Toll樣受體4介導(dǎo)阻塞性黃疸瘙癢和痛覺異常的研究進(jìn)展

      2017-08-15 00:45:09孔二亮吳飛翔俞衛(wèi)鋒
      山東醫(yī)藥 2017年10期
      關(guān)鍵詞:膠質(zhì)黃疸阻塞性

      孔二亮,吳飛翔,俞衛(wèi)鋒

      (第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院,上海 200438)

      Toll樣受體4介導(dǎo)阻塞性黃疸瘙癢和痛覺異常的研究進(jìn)展

      孔二亮,吳飛翔,俞衛(wèi)鋒

      (第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院,上海 200438)

      各種原因?qū)е赂蝺?nèi)外膽管阻塞引起膽汁淤積均會產(chǎn)生阻塞性黃疸,瘙癢和痛覺異常是其常見的臨床表現(xiàn)之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后康復(fù)。Toll樣受體4(TLR4)廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),與不同的信號分子相結(jié)合能夠促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放,參與機(jī)體的免疫反應(yīng)等多種生理功能。阻塞性黃疸導(dǎo)致患者脊髓TLR4表達(dá)增加,升高的阿片類、膽鹽、內(nèi)毒素等多種物質(zhì)可通過激活TLR4介導(dǎo)瘙癢和痛覺異常的病理過程。

      阻塞性黃疸;Toll樣受體4;瘙癢;痛覺異常

      阻塞性黃疸是由于肝內(nèi)外膽管阻塞導(dǎo)致膽汁淤積所致[1],患者血液、腦脊液中的游離膽紅素、膽鹽等物質(zhì)急劇增加[2],機(jī)體發(fā)生復(fù)雜的病理生理改變,從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。瘙癢和痛覺異常是其常見的臨床表現(xiàn)之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后康復(fù)。Toll樣受體(TLR)是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)信號肽,也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR4是一種保守Ⅰ型跨膜受體蛋白,由富含亮氨酸的胞外域和跨膜結(jié)構(gòu)域組成,通過識別外源性、病原相關(guān)性以及部分內(nèi)源性配體介導(dǎo)原發(fā)性免疫[3, 4]。最近研究發(fā)現(xiàn),TLR與瘙癢的發(fā)生密切相關(guān),如TLR7介導(dǎo)了氯喹引起的急性瘙癢行為,TLR2參與了脂溢性皮炎的發(fā)病過程。TLR4在中樞和外周均有豐富表達(dá),且與TLR2、TLR7分享諸多下游信號通路,在瘙癢的發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要。本文就TLR4介導(dǎo)阻塞性黃疸的瘙癢和痛覺異常的研究進(jìn)展綜述如下。

      1 TLR4增強(qiáng)阻塞性黃疸的瘙癢敏感

      阻塞性黃疸所致的瘙癢深夜尤為嚴(yán)重[5],四肢最為常見,嚴(yán)重者可擴(kuò)展至全身。精神壓力、應(yīng)激、熱刺激、妊娠期以及激素治療均可誘發(fā)甚至加重瘙癢,搔抓不能緩解癥狀。因此,阻塞性黃疸瘙癢患者如得不到及時(shí)有效治療,會出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙等精神癥狀,甚至?xí)凶詺A向,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6]。瘙癢曾經(jīng)一直被認(rèn)為是伴隨著黃疸的出現(xiàn)而出現(xiàn),但越來越多的證據(jù)表明瘙癢可早于皮膚黃染、痛閾升高等癥狀出現(xiàn)。不同病因所致阻塞性黃疸瘙癢的程度和頻率不盡相同,80%以上的原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎患者以及5%~15%的慢性丙型肝炎患者在疾病的各個階段均有不同程度的瘙癢癥狀[7],在酒精性肝病、脂肪肝等非膽汁淤積性疾病中卻少見瘙癢癥狀。有研究曾認(rèn)為,膽汁酸鹽是阻塞性黃疸相關(guān)慢性瘙癢的關(guān)鍵物質(zhì),但沒有研究可以證明循環(huán)系統(tǒng)中膽汁酸鹽的濃度與黃疸瘙癢有關(guān)聯(lián),且瘙癢的程度與阻塞性黃疸的嚴(yán)重程度也無相關(guān)性[7]。TLR4是固有免疫的一種模式識別受體,屬于白細(xì)胞介素-1(IL-1)/Toll樣受體超家族的一部分,由Toll/IL-1受體同源結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸重復(fù)序列的結(jié)構(gòu)域組成。TLR4可識別內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式包括熱休克蛋白等,同時(shí)也可識別外源性的病原體相關(guān)分子模式如脂多糖(LPS)、微生物相關(guān)分子模式,在阻塞性黃疸患者中表達(dá)明顯增加。

      阻塞性黃疸患者體內(nèi)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)顯著增高,可通過κ受體與μ受體等介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。但κ與μ兩種受體發(fā)揮的作用不盡相同,κ受體同時(shí)可以通過增強(qiáng)抑制性中間神經(jīng)元的作用抑制瘙癢的傳導(dǎo),而μ受體對抑制性中間神經(jīng)元有一定程度的抑制作用,反而增強(qiáng)瘙癢的程度[8]。阿片受體同樣可以介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活,與經(jīng)典的阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛通路不同,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活是通過阿片受體激活TLR4進(jìn)而激活下游的信號分子,導(dǎo)致耐受增強(qiáng)、呼吸抑制、瘙癢及藥物依賴等癥狀的出現(xiàn)[9]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,TLR4主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞,但在炎癥條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞中其表達(dá)亦可上調(diào)[10]。大量文獻(xiàn)[11~14]表明,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活與瘙癢的產(chǎn)生關(guān)系密切。由于阻塞性黃疸患者內(nèi)源性阿片肽合成增加,阿片肽可通過激活TLR4,使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量增生,進(jìn)而誘導(dǎo)瘙癢感覺的增強(qiáng)。

      2 TLR4增強(qiáng)阻塞性黃疸的痛覺敏感

      阻塞性黃疸患者機(jī)體發(fā)生復(fù)雜的病理生理改變,由于體內(nèi)多種物質(zhì)升高,導(dǎo)致患者存在特殊的痛覺改變。體內(nèi)增多的膽紅素、阿片類物質(zhì)、膽汁酸等可使患者對傷害性刺激不敏感,但伴隨膽汁淤積程度的加重體內(nèi)增高的脂多糖等物質(zhì)可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的TLR4受體產(chǎn)生易化疼痛信號的效應(yīng)。我們通過創(chuàng)建神經(jīng)病理性疼痛模型,通過RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)TLR4受體的激活,可以促進(jìn)免疫細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的表達(dá)和釋放[3, 15, 16],進(jìn)而參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。我們還發(fā)現(xiàn),通過鞘內(nèi)注射四環(huán)素調(diào)控的干擾TLR4受體的慢病毒可以下調(diào)TLR4表達(dá),有效抑制骨癌痛大鼠的疼痛[17]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,TLR4主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活對促炎因子的釋放至關(guān)重要。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放促炎因子和疼痛介質(zhì),激活并敏感化脊髓傷害性感覺神經(jīng)元。有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑如米諾環(huán)素、己酮可可堿預(yù)處理,可以有效減輕神經(jīng)病理性疼痛的癥狀,并抑制Iba-1、GFAP、TLR4的表達(dá)。由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)TLR4,因此其在膠質(zhì)細(xì)胞的激活過程中發(fā)揮重要作用[17]。Nazemi等[17]還發(fā)現(xiàn),在坐骨神經(jīng)結(jié)扎造成周圍神經(jīng)損傷后,小膠質(zhì)細(xì)胞的Aδ纖維和C類纖維介導(dǎo)的電活動以及后放電頻率明顯增強(qiáng),而在第6~14天連續(xù)鞘內(nèi)給予小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素其電活動可被顯著抑制,且痛覺過敏、TLR4的表達(dá)同時(shí)下降。黃疸患者體內(nèi)TLR4能夠被LPS、阿片肽等物質(zhì)激活,其結(jié)果導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化,細(xì)胞因子合成和釋放增加,從而提高疼痛感受細(xì)胞的興奮性。

      3 TLR4對疼痛和瘙癢的交互調(diào)控作用

      阻塞性黃疸患者的疼痛和瘙癢是緊密聯(lián)系的兩個過程,搔抓皮膚產(chǎn)生的疼痛可以抑制瘙癢的感覺[18],椎管內(nèi)應(yīng)用阿片受體激動劑可以鎮(zhèn)痛也可產(chǎn)生節(jié)段性瘙癢[19, 20],因此疼痛和瘙癢相關(guān)神經(jīng)元的突觸聯(lián)系存在于脊髓水平[26]。疼痛和瘙癢是兩種不同的軀體感覺,但它們在發(fā)生機(jī)制和傳導(dǎo)通路上有較多相似之處,如中樞敏化、突觸重塑等[21~23]。作為病理性事件的感受器,小膠質(zhì)細(xì)胞參與組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第一道防線。近幾年,動物實(shí)驗(yàn)表明脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞在痛覺過敏、觸誘發(fā)痛以及瘙癢的易化和調(diào)節(jié)中起著十分重要的作用;而TLR4則在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中起著關(guān)鍵作用,激活的膠質(zhì)細(xì)胞可釋放一系列炎癥細(xì)胞因子和神經(jīng)活性物質(zhì)從而調(diào)控疼痛和瘙癢。髓樣分化因子MyD88是TLR4信號通路中的一個關(guān)鍵接頭分子,在傳遞上游信息和疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn),TLR4、MyD88基因敲除和野生型的小鼠對48/80復(fù)合物、氯喹誘發(fā)的急性瘙癢反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而TLR4、MyD88基因敲除以及TLR4拮抗劑可明顯減輕慢性瘙癢、接觸過敏性皮炎、特異性皮炎的癥狀;同時(shí),鞘內(nèi)注射TLR4激動劑LPS可增強(qiáng)痛覺敏感,并可增強(qiáng)慢性瘙癢,而外周應(yīng)用LPS則無此作用,表明TLR4信號通路主要在中樞系統(tǒng)參與疼痛與慢性瘙癢的發(fā)生發(fā)展。阻塞性黃疸體內(nèi)升高的LPS可激活TLR4并參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生,進(jìn)而誘導(dǎo)慢性瘙癢和痛覺異常的發(fā)生發(fā)展。

      綜上所述,慢性瘙癢和痛覺異常是阻塞性黃疸最常見或最早出現(xiàn)的癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,甚至產(chǎn)生二次損傷,對患者的治療康復(fù)帶來困難。因此,阻塞性黃疸致瘙癢和痛覺異常的機(jī)制研究亟待加強(qiáng)。本文重點(diǎn)討論了TLR4受體介導(dǎo)的阻塞性黃疸瘙癢增強(qiáng)和痛覺敏感的機(jī)制,綜述了不同信號分子和神經(jīng)通路在瘙癢和痛覺敏化的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮的作用,為阻塞性黃疸誘發(fā)瘙癢和痛覺異常的機(jī)制研究提供了新的思路,也為治療阻塞性黃疸瘙癢和痛覺異常提供新的作用靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

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      國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81671082)。

      俞衛(wèi)鋒(E-mail: ywf808@sohu.com)

      10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.038

      R442.4

      A

      1002-266X(2017)10-0106-03

      2016-12-02)

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