李夢(mèng)蕓，劉德伍

病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀

李夢(mèng)蕓，劉德伍

李夢(mèng)蕓

病理性瘢痕是創(chuàng)傷后皮膚結(jié)締組織異常修復(fù)愈合的結(jié)果，其組織病理學(xué)特點(diǎn)為成纖維細(xì)胞大量異常增生、胞外基質(zhì)（膠原、蛋白多糖、糖蛋白等）過(guò)度沉積及各類(lèi)膠原纖維排列紊亂。病理性瘢痕不僅影響美觀，嚴(yán)重者會(huì)引起畸形及功能障礙。目前治療方法主要包括：藥物治療、物理治療、手術(shù)治療等，但大多數(shù)難以取得滿意療效。近年來(lái)，二氧化碳點(diǎn)陣激光、淺層X(jué)線放療和瘢痕防治動(dòng)態(tài)方案的實(shí)施為瘢痕治療帶來(lái)了新曙光，國(guó)內(nèi)外對(duì)病理性瘢痕的形成機(jī)制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使其從基因水平突破性治療有了理論支持。該文將從生物學(xué)特征、形成機(jī)制以及臨床治療3方面對(duì)病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

瘢痕，病理性；生物學(xué)特性；機(jī)制；治療

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):161-165]

病理性瘢痕是皮膚損傷后創(chuàng)面異常修復(fù)愈合的結(jié)果，表現(xiàn)為過(guò)度愈合反應(yīng)，一直是創(chuàng)面修復(fù)研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。其組織病理學(xué)特點(diǎn)為大量成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原、蛋白多糖、糖蛋白等過(guò)量沉積，以及各類(lèi)膠原纖維紊亂無(wú)序排列。病理性瘢痕常常影響外觀，加之伴有灼痛、瘙癢等癥狀，嚴(yán)重者甚至由于攣縮畸形導(dǎo)致不同程度的功能障礙，為患者帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，二氧化碳點(diǎn)陣激光、淺層X(jué)線放療和瘢痕防治動(dòng)態(tài)方案的實(shí)施為瘢痕治療帶來(lái)了新曙光，國(guó)內(nèi)外對(duì)病理性瘢痕的形成機(jī)制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使得其從基因水平突破性治療有了理論支持。筆者將從生物學(xué)特征、形成機(jī)制以及臨床治療3方面對(duì)病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 生物學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制

病理性瘢痕的病理基礎(chǔ)是以成纖維細(xì)胞（fibroblast）為主的細(xì)胞成分的過(guò)度增生和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分的過(guò)度沉積。同時(shí)各種細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境因素也參與調(diào)控病理性瘢痕的形成。

1.1 細(xì)胞及胞外成分異常

病理性瘢痕中數(shù)量最多的2種細(xì)胞是成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。其中成纖維細(xì)胞是最為重要的效應(yīng)細(xì)胞，與正常皮膚組織相比較，病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞胞體肥大，胞質(zhì)豐富，膠原微絲蛋白過(guò)度表達(dá)。目前已經(jīng)有大量研究表明，成纖維細(xì)胞調(diào)控增生性瘢痕的形成依賴(lài)分泌的多種細(xì)胞活性成分。Chalmers[1]的研究結(jié)果顯示，增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞可由旁分泌和自分泌途徑上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達(dá)水平，與之同時(shí)上調(diào)的還有細(xì)胞對(duì)TGF-β敏感性。最終TGF-β介導(dǎo)成纖維細(xì)胞異常增生、分化并產(chǎn)生大量膠原蛋白等胞外基質(zhì)，導(dǎo)致增生性瘢痕的形成。

Ⅰ型和Ⅲ型膠原是組成ECM的主要成分，正常生理?xiàng)l件下，其合成和分解處于動(dòng)態(tài)平衡，維持相對(duì)穩(wěn)定。但在增生性瘢痕組織中，可見(jiàn)形態(tài)粗大且排列紊亂的膠原，Ⅰ/Ⅲ膠原的比例明顯高于正常組織，可達(dá)6:1[2]。膠原蛋白合成途徑中的關(guān)鍵酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制劑的表達(dá)水平的調(diào)控也在增生性瘢痕形成過(guò)程中起重要作用。Nurden[3]將向逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染的MMP-3基因片段，導(dǎo)入增生性瘢痕中的成纖維細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞內(nèi)MMP-3表達(dá)水平上調(diào)，ECM的降解增加，證實(shí)了MMPs含量及活性與ECM的降解水平呈正相關(guān)。Huang等[4]研究結(jié)果也顯示，壓力作用下增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的MMP-2和MMP- 9 mRNA表達(dá)顯著上調(diào)，Ⅰ/Ⅲ膠原的比例下調(diào)。

各類(lèi)細(xì)胞因子如TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子 (insulin-like growth factors，IGF)等在病理性瘢痕的形成中起重要的調(diào)控作用，誘導(dǎo)細(xì)胞合成大量膠原蛋白，胞外基質(zhì)中膠原過(guò)度沉積。Kwan等[5]發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕比正常皮膚可合成更多的TGF-β mRNA及蛋白，并且持續(xù)上調(diào)TGF-β受體。其中TGF-β/ Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前已被證實(shí)與瘢痕形成存在密切關(guān)系[6,7]。

1.2 低氧和高濃度自由基

低氧環(huán)境可促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增生，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命；同時(shí)氧張力也能影響成纖維細(xì)胞的合成分泌功能。李葉揚(yáng)等[8]在體外培養(yǎng)增生性瘢痕組織中的成纖維細(xì)胞，觀察二氯化鈷（cobalt dichloride，CoCl2）化學(xué)缺氧對(duì)瘢痕組織中成纖維細(xì)胞整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）表達(dá)以及其對(duì)細(xì)胞增生的影響，結(jié)果證實(shí)ILK可能是成纖維細(xì)胞對(duì)缺氧應(yīng)答的關(guān)鍵蛋白，輕度缺氧可以提高細(xì)胞ILK的表達(dá)，促進(jìn)瘢痕組織中成纖維細(xì)胞增生，而重度缺氧可以降低ILK的表達(dá)，抑制細(xì)胞增生。較低的氧分壓還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PDGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-8[9]；刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生VEGF、TGF-β，促使巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α、VEGF等，通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子表達(dá)影響瘢痕形成[10]。

自由基是一類(lèi)含有未配對(duì)電子的理化性質(zhì)活潑的原子或原子團(tuán)，在瘢痕組織中主要經(jīng)由成纖維細(xì)胞的黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)和還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生。目前已達(dá)成共識(shí)，高濃度的自由基可促進(jìn)增生性瘢痕的形成。主要途徑如下：①可直接氧化損傷成纖維細(xì)胞DNA，并影響DNA的合成、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過(guò)程，最終促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生分裂；②氧自由基直接參與膠原蛋白的形成，直接非酶性羥化原膠原蛋白轉(zhuǎn)化為膠原蛋白。劉華等[11]體外培養(yǎng)增生性瘢痕組織成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅱ A磺酸鈉（sodium tanshinon ⅡA silate，STS）可影響成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能，通過(guò)降低胞內(nèi)丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）含量及黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase from buttermilk，XOD）活力，同時(shí)提高總超氧化物歧化酶（total-superoxide dismutase，T-SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，發(fā)揮抗氧化作用調(diào)節(jié)增生性瘢痕的形成過(guò)程。

1.3 性激素水平和微量元素

病理性瘢痕組織中孕激素和雄激素的含量均較高，提示病理性瘢痕的產(chǎn)生可能和性激素有關(guān)[12]。此外，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織微量元素：鈣、鎂、鋅、鐵等含量較正常皮膚均減少，可以推測(cè)病理性瘢痕產(chǎn)生與微量元素含量變化有關(guān)[13]。

1.4 細(xì)胞凋亡與基因水平影響

在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中，特定條件下原癌基因可被激活，導(dǎo)致組織過(guò)度愈合形成病理性瘢痕。如myc基因，基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，提示成纖維細(xì)胞增生旺盛；原癌基因c-sis轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，上調(diào)PDGF的B鏈翻譯水平，刺激成纖維細(xì)胞膠原合成，ECM過(guò)度沉積。冷冰和韓思源[14]對(duì)36例增生性瘢痕組織的p53基因、c-myc基因進(jìn)行研究，結(jié)果表明2種基因表達(dá)均上調(diào)。此外發(fā)現(xiàn)p53蛋白與c-myc蛋白的丟失、失活或變異均可引起異常增生性疾病。吳嚴(yán)等[15]用Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)外周血中p53基因第72密碼子基因型Pro/Pro vs.Arg/Arg、Pro/Pro vs.Pro/Arg及等位基因型Pro vs.Arg，結(jié)果顯示p53基因第72密碼子等位基因Pro與瘢痕疙瘩發(fā)病呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，病理性瘢痕形成過(guò)程中成纖維細(xì)胞增生/凋亡調(diào)控失常是一項(xiàng)重要原因。

近年，國(guó)內(nèi)外關(guān)于病理性瘢痕形成的內(nèi)在機(jī)制的研究層出不窮，提示病理性瘢痕的防治應(yīng)從源頭上避免異常瘢痕的發(fā)生發(fā)展，尋找病理性瘢痕基因缺陷并從基因水平加以修正是獲得突破性治療的前提。如越來(lái)越多的研究表明微小RNA（miRNA）參與調(diào)控皮膚創(chuàng)傷修復(fù)和皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展，miRNA作為增生性瘢痕的調(diào)控因子參與調(diào)控增生性瘢痕的形成，但他們的作用尚不明確[16,18]。Ning等[18]對(duì)比研究人增生性瘢痕與正常皮膚組織的miRNA表達(dá)譜，結(jié)果篩選出在人增生性瘢痕中表達(dá)上調(diào)的miRNA 92個(gè)，表達(dá)下調(diào)的miRNA 13個(gè)。其中顯著上調(diào)的有hsa-miR-564，hsa-miR-936等；顯著下調(diào)的有hsamiR-451，hsa-miR-223，hsa-miR-363，hsa-miR-29b-1等。證實(shí)人增生性瘢痕和正常皮膚組織中存在明顯的miRNAs差異性表達(dá)，與增生性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展及演化密切相關(guān)。

2 臨床治療現(xiàn)況

目前病理性瘢痕的治療方法有很多種，主要包括藥物治療、物理治療、手術(shù)治療等，但療效各家報(bào)道不一，因而預(yù)防就具有重要意義。防治的關(guān)鍵在從閉合創(chuàng)面后，瘢痕形成前和尚未成熟的各階段均盡量去除誘導(dǎo)瘢痕增生的因素，防止或減輕瘢痕對(duì)機(jī)體造成各種畸形和功能障礙。目前主要的方法有以下幾種。

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素是目前治療病理性瘢痕的一線藥物，但各研究報(bào)道的療效并不十分確切。糖皮質(zhì)激素能夠有效抑制成纖維細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，同時(shí)減少TGF-β、VEGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factors，IGF-1）的合成及分泌[19]?；蛩缴峡梢种颇z原相關(guān)基因表達(dá)，有效減少瘢痕組織中胞外基質(zhì)Ⅰ、Ⅲ型膠原合成；同時(shí)上調(diào)瘢痕組織中c-myc和p53基因表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但在應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意治療引起的不良反應(yīng)，局部反應(yīng)如皮膚萎縮、色素減退或脫失、毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部壞死、甚至引起潰爛；全身反應(yīng)如高血壓、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍穿孔、誘發(fā)畸胎或出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征等。因此臨床多采用聯(lián)合用藥，能明顯減輕全身及局部不良反應(yīng)。

2.1.2 與細(xì)胞因子相關(guān)的藥物 近年來(lái)有關(guān)細(xì)胞因子參與調(diào)控增生性瘢痕形成的研究日益增多。目前研究較多的有TGF-β，PDGF，IGF-I，γ-干擾素（INF）等。相應(yīng)的藥物包括對(duì)抗正性生長(zhǎng)因子和負(fù)性生長(zhǎng)因子兩類(lèi)。與瘢痕形成關(guān)系密切的對(duì)抗正向生長(zhǎng)因子為T(mén)GF-β。現(xiàn)有的研究結(jié)果表明TGF-β可能通過(guò)減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原及纖維連接蛋白沉積的途徑抑制病理性瘢痕。Dhiyaaldeen等[20]在成年鼠創(chuàng)面應(yīng)用抗TGF-β抗體，發(fā)現(xiàn)抗體組未見(jiàn)瘢痕組織形成，組織切片見(jiàn)創(chuàng)面中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及血管數(shù)量明顯減少，膠原及纖維連接蛋白含量降低，使創(chuàng)面組織結(jié)構(gòu)更趨于正常，顯示其對(duì)增生性瘢痕形成具有預(yù)防作用。研究較深入的負(fù)性生長(zhǎng)因子為γ-IFN。它能抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制胞外骨架葡萄糖胺聚糖合成，抑制膠原合成，廣泛用于治療纖維增生性疾病[19]。

2.1.3 調(diào)節(jié)膠原代謝的藥物 抗膠原的藥物通過(guò)調(diào)控膠原合成/分解過(guò)程，從而達(dá)到抑制病理性瘢痕形成的目的。目前常用的藥物種類(lèi)有：①秋水仙堿：可能通過(guò)干擾膠原蛋白的分泌、增強(qiáng)膠原酶活性，減少胞外膠原沉積，能較有效的預(yù)防術(shù)后瘢痕復(fù)發(fā)。②β氨基丙晴：通過(guò)降解異位酶達(dá)到抑制膠原分子交聯(lián)的作用，但對(duì)正常細(xì)胞的膠原代謝也有影響，因此其應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步的研究。

2.1.4 中醫(yī)藥治療 目前對(duì)抗瘢痕藥物效果尚不穩(wěn)定，中藥方劑的辯證治療可用于預(yù)防瘢痕及緩解癥狀。目前發(fā)現(xiàn)川芎嗪、積雪草甙、漢防己甲素、丹參以及雷公藤提取物等可抑制成纖維細(xì)胞的增生與膠原合成，抑制細(xì)胞增生和有絲分裂，終止細(xì)胞周期，最終抑制增生性瘢痕的發(fā)生及發(fā)展[21]。

2.1.5 其他 ①抗腫瘤藥：絲裂霉素，抑制成纖維細(xì)胞DNA的過(guò)度合成；甲氨蝶呤，抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝；氟尿嘧啶（FU），與尿嘧啶競(jìng)爭(zhēng)抑制DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[22,23]。與糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物聯(lián)用可增強(qiáng)療效，減輕不良反應(yīng)。②鈣離子拮抗劑：維拉帕米可以改變瘢痕疙瘩和正常成纖維細(xì)胞的形狀，使其合成前膠原酶明顯增加[24]。③維A酸：維A酸是維生素A相關(guān)藥物，具有廣泛的藥理學(xué)作用。能干擾成纖維細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增生，阻止膠原合成[25]。④抗組胺藥：能穩(wěn)定肥大細(xì)胞，減少組胺釋放，抑制膠原合成及沉積。同時(shí)抗炎效應(yīng)能緩解瘢痕疙瘩相關(guān)炎性癥狀如灼熱、疼痛和瘙癢等。

2.2 物理治療

利用各種物理因素如電、光、磁、聲等作用于瘢痕組織稱(chēng)為物理治療。大量報(bào)道顯示，創(chuàng)傷愈合過(guò)程及瘢痕生長(zhǎng)過(guò)程中，早期適當(dāng)應(yīng)用物理療法對(duì)預(yù)防瘢痕的形成及軟化瘢痕、改善功能有較好的療效。

2.2.1 激光治療 激光是治療病理性瘢痕的一項(xiàng)新技術(shù)，目前常用的激光主要有CO2激光、鉺激光、脈沖染料激光等。一般認(rèn)為，激光治療原理大致分為以下兩類(lèi)[26]：一類(lèi)選擇性作用于瘢痕中的血管，抑制微血管形成，達(dá)到抑制瘢痕增生，使瘢痕萎縮的作用；一類(lèi)以熱能造成瘢痕的可控性損傷，氣化瘢痕糾正凹凸不平的外觀，通過(guò)創(chuàng)面的再次愈合，達(dá)到效果。點(diǎn)陣激光的概念2004年首次提出，很快得到世界各地專(zhuān)家的認(rèn)可，在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。其原理是：通過(guò)特定的激光產(chǎn)生許多顯微治療孔（又稱(chēng)為微治療區(qū)），而微孔周?chē)钠つw則保持完好，從而有利于創(chuàng)面迅速修復(fù)，減少不良反應(yīng)[27]。Azzam等[28]對(duì)30例病理性瘢痕患者臨床應(yīng)用超脈沖二氧化碳點(diǎn)陣激光治療，結(jié)果顯示療效確切，不良反應(yīng)少。

2.2.2 放射治療 放射治療可在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后實(shí)施?？捎糜陬A(yù)防和治療瘢痕的放射療法有90Sr、32P等同位素敷貼、X線和電子線照射等方法[29]。目前多用電子線放射治療，對(duì)頜頸部、胸部、肩背部等瘢痕易發(fā)部位，手術(shù)或激光治療后，效果較好。應(yīng)用原則應(yīng)遵循早期、“寧淺勿深”；推薦首次放療在術(shù)后24 h內(nèi)進(jìn)行。電子線放射防治瘢痕具有劑量準(zhǔn)確、穿透深度較淺、無(wú)痛苦、比較安全的特點(diǎn)，療效比較確切[30]。王維佳等[31]的研究證實(shí)瘢痕切除術(shù)后聯(lián)合淺層X(jué)線放療可有效防止瘢痕復(fù)發(fā)。但治療過(guò)程中如果劑量過(guò)大，照射時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，易導(dǎo)致放射性皮炎，表現(xiàn)為皮膚紅斑、萎縮、潰瘍、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著，以及可能存在致癌作用[32]，但療效還是高于風(fēng)險(xiǎn)，是術(shù)后預(yù)防瘢痕增生的重要方法。

2.2.3 冷凍治療 目前使用較多的是液氮冷凍療法，通過(guò)快速降溫在細(xì)胞內(nèi)外形成冰晶，使細(xì)胞內(nèi)脫水、電解質(zhì)濃度失衡、脂質(zhì)及蛋白復(fù)合物變性，最終因細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)失衡導(dǎo)致死亡、壞死脫落。冷凍后病變瘢痕組織水腫、變軟，細(xì)胞間隙增大，瘢痕實(shí)質(zhì)密度減小，更易于局部注射藥物，聯(lián)合瘢痕內(nèi)藥物注射治療療效更好[33]。冷凍療法具有重要的價(jià)值，但廣泛投入臨床使用之前還需進(jìn)一步的改進(jìn)。

2.3 機(jī)械壓力療法

壓力療法目前應(yīng)用廣泛，適用大面積、非功能部位病理性瘢痕的治療。其抑制瘢痕增生的機(jī)制主要為：降低瘢痕內(nèi)血管通透性、提供瘢痕組織缺氧條件、提高關(guān)鍵酶活性，使膠原規(guī)律排列等。推薦每天加壓治療23～24 h，持續(xù)6～18個(gè)月，直至瘢痕成熟、褪色、平坦、柔軟。施加的壓力不可過(guò)大也不宜過(guò)小，推薦24～30 mmHg，以超過(guò)局部毛細(xì)血管壓力為宜。貫徹全程的壓力治療在臨床上能達(dá)到治愈增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的目的。但該療法也存在缺點(diǎn)：治療時(shí)間較長(zhǎng)，不利于兒童生長(zhǎng)發(fā)育；且壓力分布不易絕對(duì)平均，可能出現(xiàn)皮膚水皰、潰瘍等并發(fā)癥。

2.4 硅凝膠制品預(yù)防

目前認(rèn)為，硅膠膜預(yù)防瘢痕增生的機(jī)制包括：增強(qiáng)皮膚的水合作用、提高微循環(huán)氧分壓以及硅元素的直接作用。Jia等[34]將兔耳瘢痕模型分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組在創(chuàng)傷愈合后早期使用硅凝膠及其類(lèi)似物，對(duì)照組空白處理，2周后實(shí)驗(yàn)組紅斑、厚度及瘢痕指數(shù)均降低。因硅凝膠膜使用方便，無(wú)疼痛，無(wú)其他并發(fā)癥，患者的依從性好，是臨床上預(yù)防病理性瘢痕的較好療法。

2.5 手術(shù)治療

手術(shù)切除是目前病理性瘢痕最常用的治療方法，但傳統(tǒng)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，因此很多學(xué)者嘗試改進(jìn)手術(shù)方法，如瘢痕松解局部改形術(shù)、瘢痕切除縫合術(shù)、聯(lián)合擴(kuò)張器的應(yīng)用、瘢痕核心部分削除法。研究報(bào)道均表明可有效減少病理性瘢痕的復(fù)發(fā)率，但這些方法并未直接作用于創(chuàng)傷修復(fù)失控的機(jī)制，均可能再次導(dǎo)致病理性瘢痕形成。同時(shí)，治療效果還受致傷因素、患者年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)時(shí)機(jī)、術(shù)后治療等等影響，難以穩(wěn)定控制。因此，目前很少有施行單純手術(shù)切除者，多與其他療法聯(lián)合使用[35]。

2.6 基因療法

原癌基因Bcl-2編碼保護(hù)細(xì)胞免于死亡的蛋白質(zhì)，p53基因編碼抑制細(xì)胞增生的調(diào)節(jié)蛋白，在活躍的瘢痕疙瘩可以檢測(cè)到廣泛的bcl-2染色，卻無(wú)p53表達(dá)，這些均與成纖維細(xì)胞增生增強(qiáng)而凋亡下降有關(guān)[36]。Zhou等[37]研究也發(fā)現(xiàn)病理性瘢痕Smad 3（drosophila mothers against decapentaplegic protein）基因、TGF-β1基因表達(dá)均高于正常皮膚組。隨著對(duì)基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，越來(lái)越多的報(bào)道驗(yàn)證了增生性瘢痕組織miRNA差異性表達(dá)，這些差異表達(dá)的miRNAs均可能成為治療增生性瘢痕的基因靶標(biāo)[16,18]。慕生枝等[17]研究miR-21對(duì)人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡因子（programmed cell death 4，PDCD4）表達(dá)和細(xì)胞增生的影響。研究人員通過(guò)構(gòu)建含有PDCD4-pGC-Fu-GFP慢病毒和空載體對(duì)照慢病毒pGC-Fu-GFP感染HSF細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后48 h收集細(xì)胞，檢測(cè)細(xì)胞增生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HSF細(xì)胞中miR-21呈現(xiàn)高表達(dá)；進(jìn)一步下調(diào)miR-21的表達(dá)，顯示PDCD4表達(dá)上調(diào)，經(jīng)由PI3K/AKt信號(hào)通路抑制HSF細(xì)胞增生。推測(cè)根據(jù)病理性瘢痕組織中差異表達(dá)的miRNAs，預(yù)測(cè)其相應(yīng)的靶基因，上調(diào)或下調(diào)相應(yīng)信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)基因水平上調(diào)控瘢痕的發(fā)生和發(fā)展，將會(huì)是未來(lái)病理性瘢痕治療的全新思路。

3 總結(jié)

瘢痕的形成機(jī)制復(fù)雜，一旦產(chǎn)生就無(wú)法完全消除。目前瘢痕治療方法很多，但均無(wú)法達(dá)到完全滿意的效果。因此通常需要將瘢痕的各種治療聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行綜合治療[29]。對(duì)于病理性瘢痕需要采用動(dòng)態(tài)策略，實(shí)施瘢痕防治動(dòng)態(tài)方案[38]。注重早期治療，更強(qiáng)調(diào)預(yù)防，從創(chuàng)傷早期和術(shù)前即開(kāi)始注重預(yù)防病理性瘢痕的發(fā)生。隨著各項(xiàng)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)瘢痕形成機(jī)制更加深入的闡明，把握病理性瘢痕的綜合治療及動(dòng)態(tài)防治策略，未來(lái)將會(huì)揭開(kāi)治療病理性瘢痕的新篇章。

[1] Chalmers RL. The evidence for the role of transforming growth factor-beta in the formation of abnormal scarring [J]. Int Wound J, 2011, 8(3):218-223.

[2] Mia MM, Bank RA. The IκB kinase inhibitor ACHP strongly attenuates TGFβ1-induced myofibroblast formation and collagen synthesis [J]. J Cell Mol Med, 2015, 19(12):2780-2792.

[3] Nurden AT. Platelets, inflammation and tissue regeneration [J]. Thromb Haemost, 2011, 105(Suppl. 1):S13-33.

[4] Huang D, Liu Y, Huang Y, et al. Mechanical compression upregulates MMP9 through SMAD3 but not SMAD2 modulation in hypertrophic scar fibroblasts [J]. Connect Tissue Res, 2014, 55(5-6):391-396.

[5] Kwan PO, Ding J, Tredget EE. Serum decorin, interleukin-1β, and transforming growth factor-β predict hypertrophic scarring postburn [J]. J Burn Care Res, 2016, 37(6):356-366.

[6] Zhang YF, Zhou SZ, Cheng XY, et al. Baicalein attenuates hypertrophic scar formation via inhibition of the transforming growth factor-β/Smad2/3 signalling pathway [J]. Br J Dermatol, 2016, 174(1):120-130.

[7] Zhai XX, Ding JC, Tang ZM. Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis of pathological scar fibroblasts through the mechanism involving TGF-β1/smads signaling pathway [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 71(3):1-6.

[8] 李葉揚(yáng), 李罡, 米蘭, 等. 二氯化鈷化學(xué)缺氧誘導(dǎo)瘢痕成纖維細(xì)胞整合素連接激酶的表達(dá)及其對(duì)細(xì)胞增殖的影響 [J]. 中華燒傷雜志, 2013, 29(3):300-303.

[9] 王西樵, 宋菲, 陳雪蓮, 等. 增生性瘢痕發(fā)生和演變過(guò)程中微血管通透性變化的研究 [J]. 中華損傷與修復(fù)雜志電子版, 2013, 8(1):20-22.

[10] 任紀(jì)禎, 陳振雨, 楊廷, 等. 高壓氧對(duì)兔耳增生性瘢痕形成過(guò)程中缺氧誘導(dǎo)因子1α和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體表達(dá)的影響 [J]. 中華皮膚科雜志, 2014, 47(11):796-799.

[11] 劉華, 楊華蓮, 蒙誠(chéng)躍. 丹參酮ⅡA對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和自由基代謝平衡影響的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)美容醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 21(17):2197-2200.

[12] 李紅霞, 武麗蕊, 王宏利, 等. 雌激素受體在育齡女性皮膚病理性瘢痕中表達(dá)的研究 [J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志, 2016, 44(1):79-81.

[13] 魯開(kāi)化, 李薈元, 夏煒, 等. 病理性瘢痕防治研究的探討 [J]. 中國(guó)美容整形外科雜志, 2010, 21(4):193-197.

[14] 冷冰, 韓思源. p53基因及c-myc基因在病理性瘢痕中的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)美容整形外科雜志, 2011, 22(1):57-59.

[15] 吳嚴(yán), 劉佳麗, 陳晶, 等. 外周血p53基因多態(tài)性與中國(guó)人瘢痕疙瘩相關(guān)性的Meta分析 [J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 11(6):651-654.

[16] Xiao YY, Fan PJ, Lei SR, et al. MiR-138/peroxisome proliferatoractivated receptor β signaling regulates human hypertrophic scar fibroblast proliferation and movement in vitro [J]. J Dermatol, 2015, 42(5):485-495.

[17] 慕生枝, 孫要文, 王國(guó)棟. 下調(diào)miR-21通過(guò)PDCD4抑制人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞增殖并抑制PI3K/Akt信號(hào)通路 [J]. 中國(guó)美容醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 24(23):39-43.

[18] Ning P, Peng Y, Liu DW, et al. Tetrandrine induces microRNA differential expression in human hypertrophic scar fibroblasts in vitro [J]. Genet Mol Res, 2016, 15(1):1-10.

[19] 喬柱, 熊浩, 楊正兵. 聯(lián)合外用干擾素軟膏和曲安奈德軟膏抑制兔耳瘢痕增生的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)美容醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 25(5):60-62.

[20] Dhiyaaldeen SM, Alshawsh MA, Salama SM, et al. Potential activity of 3-(2-chlorophenyl)-1-phenyl-propenonein accelerating wound healing in rats [J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(1):234-240.

[21] 劉滔滔, 韋夢(mèng)涵. 皮膚瘢痕中藥治療研究進(jìn)展 [J]. 醫(yī)藥前沿, 2012, 2(18):326-327.

[22] Seo SH, Sung HW. Treatment of keloids and hypertrophic scars using topical and intralesional mitomycin C [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012, 26(5):634-638.

[23] Shah VV, Aldahan AS, Stephanie M, et al. 5-Fluorouracil in the treatment of keloids and hypertrophic scars: a comprehensive review of the literature [J]. Dermatol The r(Heidelb), 2016, 6(2):169.

[24] Ahuja RB, Chatterjee P. Comparative efficacy of intralesional verapamil hydrochloride and triamcinolone acetonide in hypertrophic scars and keloids [J]. Burns, 2014, 40(4):583-588.

[25] 宋強(qiáng), 雍海溟. 維甲酸對(duì)增生性瘢痕動(dòng)物模型生物性狀的影響 [J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)雜志, 2015(10):38-42.

[26] 蔡景龍. 激光治療瘢痕的新變化 [J]. 中國(guó)美容整形外科雜志, 2013, 24(11):645-647.

[27] 王海波, 方勇, 俞為榮. 二氧化碳點(diǎn)陣激光治療燒傷瘢痕的研究進(jìn)展 [J]. 中華燒傷雜志, 2012, 28(6):465-467.

[28] Azzam OA, Bassiouny DA, El-Hawary MS, et al. Treatment of hypertrophic scars and keloids by fractional carbon dioxide laser: a clinical, histological, and immunohistochemical study [J]. Lasers in Med Sci, 2016, 31(1):9-18.

[29] 蔡景龍. 瘢痕的治療方法評(píng)價(jià)及展望 [J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(14): 1041-1043.

[30] Yamawaki S, Naitoh M, Ishiko T, et al. Keloids can be forced into remission with surgical excision and radiation, followed by adjuvant therapy [J]. Ann Plasti Surg, 2011, 67(4):402-406.

[31] 王維佳, 謝亦欣, 楊斌, 等. 手術(shù)切除聯(lián)合淺層X(jué)線放療在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用 [J]. 組織工程與重建外科, 2016, 12(1):41-43.

[32] Aschoff R. Therapy of hypertrophic scars and keloids [J]. Hautarzt, 2014, 65(12):1067-1079.

[33] 吳斌, 魏榮, 曹經(jīng)江, 等. 局部封閉聯(lián)合冷凍治療瘢痕疙瘩療效分析 [J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2012, 28(15):2251.

[34] Jia S, Zhao Y, Mustoe TA. The effects of topically applied silicone gel and its silver derivative on the prevention of hypertrophic scarring in two rabbit ear-scarring models [J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2011, 64(12):332-334.

[35] Tripoli M, Cordova A, Melloni C, et al. The use of triamcinolone combined with surgery in major ear keloid treatment: a personal two stages approach [J]. Euro J Plastic Surg, 2015, 38(3):205-210.

[36] Suarez E, Syed F, Alonso-Rasgado T, et al. Identification of biomarkers involved in differential profiling of hypertrophic and keloid scars versus normal skin [J]. Arch Dermatol Res, 2015, 307(2):115-133.

[37] Zhou P, Shi L, Li Q, et al. Overexpression of RACK1 inhibits collagen synthesis in keloid fibroblasts via inhibition of transforming growth factor-β1/Smad signaling pathway [J]. Int J Clin Exp Med , 2015, 8(9):15262-15268.

[38] 蔡景龍. 瘢痕的研究任重道遠(yuǎn) [J]. 中華整形外科雜志, 2013, 29(6): 401-405.

The research of abnormal scar and the present situation in its prevention and treatment

LI Meng-yun，LIU De-wu
Institute of Burns, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China

Abnormal scar is the result of excessive post-trauma repairing in the skin tissue, with pathobiology features of excessive fibroblasts proliferation, excessive extracellular matrix deposition and disorder of collagen fibers. Abnormal scar seriously damage the appearance and extremity function of the patients. At present, the comprehensive treatments for the abnormal scar include surgical therapy, physical therapy, drug therapy, gene therapy and so on. In recent years, the development of fractional carbon dioxide laser therapy, superficial X-ray radiation therapy and the blue print of dynamically prevention and treatment have brought a new dawn for the abnormal scar treatment. Both at home and abroad, there are mass notable achievements of the exact molecular mechanism and genetic disability of the abnormal scar formation, which have provided a theoretical support for the breakthrough in gene therapy. In this paper, we summarize the biological characteristics, mechanism and the present situation of the prevention and treatment of abnormal scar.

Scar，abnormal；Biological characteristics；Mechanism；Treatment

R619.6

A

1674-1293(2017)03-0161-05

2016-12-12

2017-02-18）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170310

330006，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷研究所（李夢(mèng)蕓，劉德伍）

李夢(mèng)蕓，碩士研究生，研究方向：創(chuàng)面修復(fù)

E-mail: 1059126761@qq.com

劉德伍，E-mail: dewuliu@126.com