帕金森癡呆的藥物治療方式與近期臨床效果研究及分析

何中伏，李國(guó)瑞，段憲云

（河南省確山縣人民醫(yī)院，河南 駐馬店 463200）

帕金森癡呆的藥物治療方式與近期臨床效果研究及分析

何中伏，李國(guó)瑞，段憲云

（河南省確山縣人民醫(yī)院，河南 駐馬店 463200）

目的：分析與研究帕金森癡呆的藥物治療方式與近期臨床效果。方法：選擇2015年9月 - 2016年9月于我院醫(yī)治的124例帕金森癡呆患者臨床資料，按用藥方案不同分2組，各62例，對(duì)照組于基礎(chǔ)療法行左旋多巴（0.125～0.25 g，tid）治療，觀察組于基礎(chǔ)療法行鹽酸美金剛（在第一周，5 mg，qd；在第二周，5 mg，bid；在第三周 10 mg，bid）治療，比較組間療效及炎性因子水平。結(jié)果：觀察組治療4，8，12周的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；觀察組治療后白介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ指標(biāo)水平均較對(duì)照組有所改善（P＜0.01）；觀察組治療期間不良反應(yīng)率11.29%比對(duì)照組32.26%低（P＜0.01）。結(jié)論：鹽酸美金剛醫(yī)治帕金森癡呆的近期效果顯著，可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)改善認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)少。

帕金森癡呆；鹽酸美金剛；左旋多巴

帕金森病是一種退行性變化的腦疾病，中老年人是主要發(fā)病對(duì)象，帕金森患者常表現(xiàn)出肌強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)障礙等癥狀，病情進(jìn)展迅猛，且可致殘[1]。帕金森病發(fā)展至晚期，患者易患癡呆，臨床稱(chēng)為帕金森癡呆（PDD）。PDD在老年癡呆的常見(jiàn)病因中位居第三，發(fā)病率平均達(dá)40%，累積患病率約80%，認(rèn)知減弱、注意力損傷及記憶力、視空間、執(zhí)行力等破壞是其主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重可致患者運(yùn)動(dòng)功能惡化，降低生活質(zhì)量[2]。目前，臨床治療PDD是以藥物治療為主，可暫緩病情進(jìn)展，減輕癥狀。為比較鹽酸美金剛、左旋多巴兩種療效藥的效果，我院將近期治療的124例帕金森癡呆患者作為觀察對(duì)象，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月 - 2016年9月我院醫(yī)治的124例帕金森癡呆患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：均與《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[3]關(guān)于帕金森診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且符合《帕金森癡呆診治指南》[4]有關(guān)PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥60歲，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分均為10～24分，屬輕、中度癡呆。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病所致癡呆、器質(zhì)性疾病、心肝腎功能障礙。按用藥方案不同均分為兩組，觀察組62例，男32例，女30例，年齡60～78歲，平均年齡（65.29±5.24）歲，病程2～10年，平均病程（5.26±2.14）年；對(duì)照組62例，男29例，女33例，年齡62～79歲，平均年齡（63.58±5.27）歲，病程3～7年，平均病程（5.03±1.42）年；組間基礎(chǔ)資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均于治療前2周停服抗癡呆相關(guān)藥物，口服多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10930198，規(guī)格：250 mg×40粒），初始量：125 mg，bid；用藥1周后增至250 mg/次，每周調(diào)整藥量至病情控制良好。在上述基礎(chǔ)上，對(duì)照組予左旋多巴（上海東方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020782，規(guī)格：0.25 g/片）治療，0.125～0.25 g，tid，飯后口服。觀察組予鹽酸美金剛（靈北制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130003，規(guī)格：10 mg）治療，在第1周起，5 mg，qd；第2周開(kāi)始，5 mg，bid；第3周開(kāi)始，10 mg，bid。兩組共治3個(gè)月。治療后，取兩組靜脈血3 mL，分離血清，保存于－20℃冰箱，放射免疫法測(cè)定炎性因子。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5-6]

參照MMSE評(píng)估精神狀態(tài)，從定向力、記憶力、計(jì)算力、注意力等方面評(píng)價(jià)，正常：27～30分，輕度癡呆：21～26分，中度癡呆：10～20分，重度癡呆：0～9分，分?jǐn)?shù)與精神狀態(tài)呈正比。參照蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，從語(yǔ)言、注意、命名、視空間/執(zhí)行、抽象等方面評(píng)價(jià)，總分0～30分，≥26分即正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)應(yīng)用

2 結(jié)果

2.1 療效指標(biāo)評(píng)分

觀察組在治療第4周、第8周、第12周后的MMSE、MoCA評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 炎性因子水平

治療后，觀察組白介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ指標(biāo)水平均較對(duì)照組顯著改善（P＜0.01），IL-2與IL-6炎性指標(biāo)水平兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組療效指標(biāo)評(píng)分比較

表2 兩組炎性因子水平比較

2.3 不良反應(yīng)情況

觀察組治療期間不良反應(yīng)率為11.29%低于對(duì)照組的32.26%（P＜0.01，χ2＝8.0015）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

關(guān)于PDD的發(fā)病機(jī)制，臨床普遍認(rèn)為并非是異常多巴胺能神經(jīng)元所致，考慮受損上行膽堿能通路是誘病原因。帕金森患者的大腦皮質(zhì)中Meynert核神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元的減少，可影響患者認(rèn)知功能及癡呆程度，兩者具正性相關(guān)；此外，谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的功能阻礙，尤其是當(dāng)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體受損時(shí)，可加劇PDD癥狀發(fā)病，加快病變發(fā)展[7]。目前，臨床常選用抑制膽堿能酶藥物控制PDD病情及癥狀，但該類(lèi)藥物僅對(duì)輕、中度癡呆患者具明顯效果，對(duì)于重度患者仍無(wú)改善作用，且長(zhǎng)期服藥可加重震顫癥狀。

帕金森發(fā)病除上述提及原因外，亦與衰老、環(huán)境、遺傳易感性等因素有關(guān)，且多項(xiàng)研究指出PDD發(fā)病的炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)。許多激活小膠質(zhì)細(xì)胞積聚于帕金森患者的黑質(zhì)致密部，小膠質(zhì)細(xì)胞屬于單核巨噬細(xì)胞，激活后可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究顯示[8]，帕金森腦組織中具活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、NF-κB激活等病理過(guò)程；同時(shí)，帕金森病理中存在魚(yú)藤酮、四氫嘧啶、6-羥基多巴胺等多種致炎物質(zhì)。TNF-α對(duì)多巴胺神經(jīng)元存在潛在毒性，可結(jié)合TNF受體1產(chǎn)生三聚體，刺激級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，使得神經(jīng)元凋亡[9]。IL-1β是調(diào)節(jié)急性期免疫反應(yīng)的因子，作用于神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞生成NO，加劇損傷神經(jīng)元。結(jié)合本研究結(jié)果看，觀察組治療后IL-1β、TNF-α、IFN-γ指標(biāo)水平均較對(duì)照組有所改善；提示鹽酸美金剛可通過(guò)改善PDD患者體內(nèi)炎性因子，抑制炎癥表達(dá)，以緩解患者認(rèn)知功能。美金剛作為一種拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的藥物制劑，其本身具非競(jìng)爭(zhēng)性、中度親和性、電壓依賴(lài)性的特點(diǎn)，對(duì)NMDA誘導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元損傷后可起到保護(hù)功能，亦對(duì)由慢性神經(jīng)炎癥誘發(fā)的膽堿能神經(jīng)元具保護(hù)作用。鹽酸美金剛能釋放足量的多巴胺，刺激多巴胺受體興奮，以達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)動(dòng)能的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療4，8，12周的MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分均比對(duì)照組優(yōu)；這與李?lèi)?ài)美[10]研究所得結(jié)果相似，提示鹽酸美金剛治療帕金森癡呆的效果優(yōu)于左旋多巴，可有效改善癡呆癥狀，提高認(rèn)知功能。鹽酸美金剛是非競(jìng)爭(zhēng)性的新型NMDA受體拮抗藥物，其親和力、電壓依賴(lài)性均較中度，易溶于水，白色粉末狀。鹽酸美金剛治療PDD的藥物機(jī)制在于：①對(duì)NMDA受體產(chǎn)生非競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷作用，抑制谷氨酸誘發(fā)NMDA受體興奮，以阻滯神經(jīng)細(xì)胞凋亡，糾正記憶力，提升患者認(rèn)知功能[11]。②促進(jìn)大腦邊緣皮層內(nèi)腦元神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子濃度的增高，介導(dǎo)BDNF受體亞型trkB，或抑制5-HT受體、煙堿型膽堿受體，達(dá)到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的效果[12]。③刺激體內(nèi)產(chǎn)生多巴胺，誘導(dǎo)多巴胺受體產(chǎn)生興奮，進(jìn)而改善運(yùn)動(dòng)功能，但未影響帕金森病癥狀的惡化[13]。④鹽酸美金剛親和NMDA受體呈低中度，在抑制谷氨酸興奮毒性時(shí)，不影響谷氨酸參與學(xué)習(xí)、記憶的正常生理作用[14]。左旋多巴雖作為抑制乙酰膽堿酯酶藥劑，能特異性結(jié)合乙酰膽堿酯酶，促進(jìn)腦部增加乙酰膽堿的含量，以緩解癡呆癥狀，但用于診治帕金森癡呆所引發(fā)的精神行為，左旋多巴無(wú)法達(dá)到改善效果。因?yàn)?，NMDA受到中樞氨基酸的作用而引起氨酸興奮毒性，導(dǎo)致精神行為癥狀，所以，鹽酸美金剛作為非競(jìng)爭(zhēng)性的拮抗NMDA受體藥劑更具優(yōu)勢(shì)[15]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)有2例患者服用左旋多巴后有震顫加重現(xiàn)象，考慮與帕金森患者腦部多巴胺與乙酰膽堿能系統(tǒng)失去平衡性有關(guān)。同時(shí)，研究顯示觀察組治療期間不良反應(yīng)率為11.29%低于對(duì)照組32.26%，進(jìn)一步說(shuō)明鹽酸美金剛的用藥安全性，不良反應(yīng)少。受條件限制，關(guān)于遠(yuǎn)期療效有待臨床進(jìn)一步探究。

總之，鹽酸美金剛是治療帕金森癡呆的一種理想藥物，改善病情效果顯著，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得推廣。

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本文編輯：魯守琴

Short-term Clinical Effect of Treatment of Parkinson Disease by Drugs

He Zhong-fu, Li Guo-rui, Duan Xian-yun
(People’s Hospital of Queshan County, Henan Province, Henan Zhumadian 463200, China)

Objective：To analyze the mode and short-term clinical effect of treatment of Parkinson disease by drugs. Methods：A total of 124 patients with Parkinson disease, who

therapy in People’s Hospital of Queshan County, Henan Province from September 2015 to September 2016 were divided into two groups, 62 for each. The patients in control group were treated with levodopa (0.125～0.25 g, tid), while those in trial group with Namenda (from the frst week, 5 mg, qd; from the second week, 5 mg, bid; from the third week, 10 mg, bid), based on basic therapy. The curative effects and infammatory factor levels in two groups were compared. Results：Both the MMSE and MoCA scores in trial group 4, 8 and 12 weeks after treatment were higher than those in control group (P＜0.01). The IL-1β, TNF-α and IFN-γ levels in trial group after treatment were higher than those in control group (P＜0.01). The adverse reaction rate in trial group during treatment were 11.29%, which was lower than that in control group (32.26%) (P＜0.01). Conclusion：Namenda showed short-term curative effect on Parkinson disease, and improved the cognitive function by inhibiting infammatory reaction, of which the incidence of adverse reactions decreased.

Parkinson Disease; Namenda; Levodopa

R742.5

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.06.006

2017 - 05 - 15

何中伏，男，副主任醫(yī)師。研究方向：內(nèi)科學(xué)。通訊作者E-mail：2821154218@qq.com