朱云霞， 王 明， 陳 煜， 邊 茜， 鄒懷賓， 卓秀平， 孟 君， 張世斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院， 北京 100069)

替比夫定治療妊娠期ALT低水平升高的HBV感染者的效果觀察

朱云霞， 王 明， 陳 煜， 邊 茜， 鄒懷賓， 卓秀平， 孟 君， 張世斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院， 北京 100069)

目的 評價妊娠期特殊免疫狀態(tài)下HBV感染產(chǎn)婦采用替比夫定抗病毒治療的意義。方法 回顧性分析2014年1月-2015年10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院建檔并分娩的HBsAg陽性，且HBV DNA>106IU/ml的慢性乙型肝炎患者67例，分為ALT升高<2倍正常值上限抗病毒治療組29例(A組)；ALT升高≥2倍正常值上限抗病毒治療組20例(B組)；ALT低水平升高未行抗病毒治療組18例(C組)，其中A、B兩組患者在妊娠12周以后給予替比夫定抗病毒治療，觀察3組孕婦分娩前HBV標(biāo)志物HBsAg水平、HBeAg水平、肝臟生化指標(biāo)、藥物不良反應(yīng)及新生兒出生缺陷等變化。計量資料多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料多組間比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗條件時采用Fisher精確檢驗。結(jié)果 3組患者肝功能復(fù)常率及分娩前HBsAg變化情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)；3組產(chǎn)婦至分娩前HBV DNA下降≥3個對數(shù)的比例分別為44.8%、85.0%、16.7%，HBeAg下降≥50%的比例分別為41.4%、70.0%、11.1%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為19.85、14.74，P值均<0.001)。結(jié)論 妊娠期針對ALT低水平升高的患者進行抗病毒治療，把握抗病毒時機，可有效降低母嬰傳播的風(fēng)險。

肝炎， 乙型， 慢性； 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； 妊娠三月期； 治療； 替比夫定

臨床上通常認為ALT升高1～2倍正常值上限(ULN)的慢性HBV感染者未達到抗病毒治療標(biāo)準，不適于抗病毒治療，該群體成為目前抗HBV治療的盲區(qū)。但越來越多的研究結(jié)果表明，單純依靠血清ALT水平?jīng)Q定是否需要抗病毒治療具有一定的局限性。肝穿刺活組織檢查是評價肝臟炎癥分級及纖維化分期的金標(biāo)準，對判斷疾病輕重、抗病毒治療時機、療效及預(yù)后方面均有重要的臨床意義。育齡期婦女有20%會出現(xiàn)肝炎病情的活動或免疫激活，出現(xiàn)肝功能異常，其中孕產(chǎn)婦占70%，對肝功能異常的慢性乙型肝炎孕產(chǎn)婦，妊娠期給予保肝降酶治療的同時聯(lián)合核苷類藥物抗病毒治療已成為共識。對于妊娠期ALT低水平反復(fù)升高(ALT升高1～2×ULN)的患者，不宜進行肝穿刺，但此類患者妊娠期如放棄治療，可能會錯過治療良機。通過給予ALT升高1～2×ULN的慢性乙型肝炎產(chǎn)婦替比夫定抗病毒治療，評價妊娠期特殊免疫狀態(tài)下慢性HBV感染產(chǎn)婦采用替比夫定治療的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2015年10月在本院產(chǎn)檢并住院分娩的HBsAg陽性，且HBV DNA載量>106IU/ml，肝功能異常的慢性乙型肝炎孕婦。依據(jù)肝功能情況以及是否在妊娠期抗病毒治療分為3組：ALT升高<2×ULN抗病毒治療組(A組)；ALT升高≥2×ULN抗病毒治療組(免疫激活組)(B組)；ALT升高1～2×ULN未行抗病毒治療對照組(C組)?；颊哂盟幥熬炇鹬橥鈺?。

1.2 納入與排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準 (1)妊娠期婦女血清HBsAg陽性，且HBV DNA載量>106IU/ml，伴有妊娠期ALT水平升高3次以上，妊娠期間有明確的肝功能、乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA定量、肝膽脾超聲檢查結(jié)果，妊娠12周開始孕檢相關(guān)資料齊全；(2)知情選擇在本院產(chǎn)科進行圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)檢查、分娩及隨訪的孕婦；(3)依從性好，按要求配合治療和隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準 (1)合并HCV、HEV、HIV、EB病毒、巨細胞病毒、梅毒螺旋體、皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲等感染；(2)確診或疑似肝細胞癌患者或合并惡性腫瘤；(3)長期使用激素或免疫抑制劑；(4)酗酒或吸毒者；(5)有對核苷類似物或其成分的過敏史；(6)存在心腦血管、呼吸、泌尿、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌與代謝等系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，合并嚴重內(nèi)科疾病或其他重要器官的嚴重疾患；(7)明確為其他原因引起的肝功能異常，如膽道疾病、自身免疫性肝病、脂肪肝等；(8)除外一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常的患者。

1.3 方法 A、B 2組患者自妊娠12周以后給予垂盆草、利肝康保肝降酶治療，同時知情同意自妊娠12周以后口服替比夫定抗病毒治療，600 mg/d，直至分娩后42 d；C組患者僅給予相同的保肝降酶治療。所有患者的妊娠期監(jiān)測檢查均相同。3組孕婦圍產(chǎn)期監(jiān)測處理、分娩時機及分娩方式的評估均采用同一標(biāo)準。新生兒出生后在未行聯(lián)合免疫接種前抽取股靜脈血檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA，6 h內(nèi)接受正規(guī)的聯(lián)合免疫接種(乙型肝炎免疫球蛋白200 IU+酵母重組乙型肝炎疫苗10 μg)。

1.4 觀察指標(biāo) 所有進行治療的孕婦開始治療后每7～10天復(fù)查肝功能，肝功能降至正常后每個月復(fù)查HBV DNA、肌酸激酶和胎兒B超，直至分娩，監(jiān)測病毒載量的下降、肝臟生化指標(biāo)改變、藥物毒副反應(yīng)、妊娠期胎兒生長發(fā)育狀況、出生缺陷發(fā)生率等，3組進行比較綜合分析評價。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入符合標(biāo)準的慢性乙型肝炎孕婦67例，其中A組29例，年齡(27.8±3.7)歲；B組20例，年齡(26.6±4.4)歲；C組18例，年齡(27.5±5.7)歲。3組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2.2 治療4周后ALT復(fù)常率的比較 治療4周后ALT復(fù)常率比較，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.476)(表1)。

表1 治療4周后ALT復(fù)常率的比較[例(%)]

2.3 HBsAg的比較 3組產(chǎn)婦分娩前HBsAg下降≥50%的比例相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.503，P=0.105)(表2)。

表2 產(chǎn)婦分娩前HBsAg變化情況[例(%)]

2.4 HBeAg的比較 3組產(chǎn)婦分娩前HBeAg下降≥50%的比例相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.74，P=0.001)。其中A組與B、C組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為3.89、5.36，P值分別為0.048、0.021)；B組與C組比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.74，P<0.001)(表3)。

表3 產(chǎn)婦分娩前HBeAg變化情況[例(%)]

注：與A組比較，1)P<0.05；與B組比較，2)P<0.05

2.5 HBV DNA的比較 3組產(chǎn)婦分娩前HBV DNA下降≥3個對數(shù)的比例相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=19.85，P<0.001)。其中A組與B、C組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為8.05、4.17，P值分別為0.005、0.041)；B組與C組比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=33.10，P<0.001)(表4)。

表4 產(chǎn)婦分娩前HBV DNA下降情況[例(%)]

注：與A組比較，1)P<0.05；與B組比較，2)P<0.05

2.6 A組 HBsAg水平的預(yù)測作用 根據(jù)A組產(chǎn)婦HBsAg水平，分為<5000、5000～15 000、>15 000 IU/ml 3組，比較HBV DNA、HBeAg、HBsAg下降水平，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.087、0.650、0.158)(表5)。

表5 A組HBsAg水平的預(yù)測作用[例(%)]

2.7 抗病毒治療對圍生期并發(fā)癥以及對胎兒安全性的影響 3組胎兒生長發(fā)育良好，符合相應(yīng)的孕周，無1例發(fā)生肝病加重、肝衰竭，未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)事件。隨訪期間新生兒均生長發(fā)育良好，無1例出生缺陷發(fā)生。

3 討論

母嬰傳播是HBV感染的主要傳播途徑之一，HBV通過激發(fā)機體免疫造成肝臟炎癥及纖維化。一部分患者在妊娠期因為雌激素水平升高、肝臟負擔(dān)加重、妊娠期免疫狀況等引起HBV復(fù)制而出現(xiàn)肝功能異常或原有肝病加重。

對于HBV DNA高載量孕產(chǎn)婦，妊娠期采用核苷類藥物抗病毒治療，降低母血病毒載量，進行母嬰阻斷治療的療效及安全性已逐漸被證實[1-2]。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有起效快、作用強的特點，短期內(nèi)可顯著抑制HBV復(fù)制，為妊娠期治療的推薦藥物[2]。肝功能異常的患者妊娠期早產(chǎn)、妊娠高血壓綜合征、胎兒窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于肝功能正常的HBV攜帶者[3]。對這類患者妊娠期給予保肝降酶治療的同時聯(lián)合核苷類似物抗病毒治療，快速抑制HBV復(fù)制，使HBV DNA載量迅速下降，在短時間內(nèi)恢復(fù)肝功能，可以有效減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生及對圍產(chǎn)兒的不良影響[4-5]。

對于慢性HBV感染者，ALT升高水平以及血清病毒載量可能不能準確反映肝臟的損傷程度[6-7]。隨著中國二胎政策的開展，高齡妊娠產(chǎn)婦增多，對于ALT升高>2×ULN以上、年齡較大、合并肝硬化等高危因素的患者，應(yīng)該及時抗病毒治療。低ALT水平的慢性HBV感染者，年齡≥40歲、HBeAg陰性、低HBsAg水平和低HBV DNA載量患者肝臟病變進展風(fēng)險增高，應(yīng)積極明確肝臟的病理學(xué)改變程度，在HBV攜帶者和低水平ALT慢性乙型肝炎患者的肝組織學(xué)檢查中，約1/3有明顯的炎癥或纖維化，需要及時進行抗病毒治療[8-10]。

對于低水平ALT反復(fù)升高的患者，妊娠期患者不適宜進行肝臟穿刺。本研究將妊娠期行替比夫定抗病毒治療ALT升高<2×ULN與ALT升高≥2×ULN組相比，在ALT復(fù)常率、HBsAg水平下降方面治療效果相當(dāng)；HBV DNA、HBeAg水平下降方面ALT升高≥2×ULN組效果較好。但兩組治療效果均明顯高于未行抗病毒治療的產(chǎn)婦。

血清HBsAg水平能反映肝臟內(nèi)激活的cccDNA水平，血清HBsAg的下降表示cccDNA或整合系列轉(zhuǎn)錄翻譯減少，它能幫助更加深入的了解慢性乙型肝炎的自然過程以及預(yù)測抗病毒治療的應(yīng)答反應(yīng)[11]。而血清HBV DNA的下降反映了病毒復(fù)制的減少。研究[12]發(fā)現(xiàn)，HBsAg/HBV DNA比值在低復(fù)制期要比其他階段期高。并且研究[13]表明慢性HBV攜帶者HBsAg的下降有利于預(yù)測HBsAg的血清清除。研究[14]顯示HBeAg陰性患者HBsAg整體下降較慢，若最后隨訪期間HBsAg水平較初始下降大于1 log10IU/ml，表明病毒得到了進一步免疫控制。來自韓國的一項小樣本研究[15]顯示，恩替卡韋治療1年后血清HBsAg下降>1 log10 IU/ml有著更高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率。HBeAg陽性患者在核苷類藥物治療的第1年，HBsAg的快速下降將意味著HBsAg的血清清除率較高[16]：在用替比夫定治療的32例患者中有8例HBsAg下降>1 log10IU/ml的患者3年內(nèi)達到了HBsAg的血清清除，而治療期間HBsAg水平保持不變的56例患者均未達到HBsAg的血清清除。本研究發(fā)現(xiàn)，對于HBsAg水平低于5000 IU/ml的患者，妊娠期抗病毒治療后血清HBV DNA載量下降≥3個對數(shù)的比例有高于HBsAg定量水平較高者的趨勢，隨著HBsAg水平的升高，HBsAg下降≥50%的患者比例增加，而HBeAg下降≥50%的比例下降，但上述差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量較少有關(guān)，抗病毒基線HBsAg水平對于高病毒載量的患者妊娠期ALT升高<2×ULN進行抗病毒治療減少母嬰傳播的預(yù)測價值需進一步擴大樣本量研究。

本研究樣本量較小，尚需進一步擴大樣本量驗證相關(guān)結(jié)論，并進一步分析尋找ALT反復(fù)低水平升高患者中HBV DNA、HBeAg下降≥50%與下降<50%患者之間的區(qū)別，以便更加精準的篩選出需要治療或隨診的患者。

妊娠期針對低水平ALT反復(fù)升高的患者進行抗病毒治療，可更好地把握抗病毒時機，不僅可提高慢性HBV感染者抗病毒治療效果，同時可降低母體HBV DNA載量，盡早使ALT復(fù)常，降低母嬰傳播的風(fēng)險，保證了圍生期的母嬰安全。

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引證本文：ZHU YX, WANG M, CHEN Y, et al. Clinical effect of telbivudine in treatment of pregnant women with hepatitis B virus infection and a low-level increase in alanine aminotransferase[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1471-1474. (in Chinese) 朱云霞， 王明， 陳煜， 等. 替比夫定治療妊娠期ALT低水平升高的HBV感染者的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1471-1474.

(本文編輯：葛 俊)

Clinical effect of telbivudine in treatment of pregnant women with hepatitis B virus infection and a low-level increase in alanine aminotransferase

ZHUYunxia,WANGMing,CHENYu,etal.

(BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Objective To investigate the clinical effect of antiviral therapy with telbivudine antiviral therapy in parturients with hepatitis B virus (HBV) infection and a special immune status in pregnancy. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 67 HBsAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients with HBV DNA >106IU/ml who were examined and gave birth in Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, from January 2014 to October 2015. According to the level of alanine aminotransferase (ALT), the patients were divided into ALT <2×upper limit of normal (ULN) group (29 patients, group A), ALT ≥2×ULN group with antiviral therapy (20 patients, group B), and low-level ALT increase group without antiviral therapy (18 patients, group C). The patients in groups A and B were given antiviral therapy with telbivudine after 12 weeks of pregnancy. The three groups were observed in terms of the levels of HBV markers HBsAg and HBeAg, liver biochemical parameters, adverse drug reactions, and neonatal birth defects. An analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between multiple groups, and the Fisher′s exact test was used when the data did not meet the conditions for the chi-square test. Results There were no significant differences between the three groups in normalization rate of liver function and the change in HBsAg level at the time of delivery (bothP>0.05). The proportions of patients who achieved a ≥3 log reduction in HBV DNA level at the time of delivery were 44.8%, 85.0%, and 16.7%, respectively, in the three groups, and the proportions of patients who achieved a ≥50% reduction in HBeAg were 41.4%, 70.0%, and 11.1%, respectively; there were significant differences between the three groups for the two indices (χ2=19.85 and 14.74, bothP<0.001). Conclusion The right timing of antiviral therapy for pregnant women with a low-level increase in ALT can effectively reduce the risk of mother-to-child transmission.

hepatitis B, chronic; alanine transaminase; pregnancy trimesters; therapy; telbivudine

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.011

2017-05-08；

2017-05-24。

北京市豐臺區(qū)衛(wèi)生計生系統(tǒng)科學(xué)研究項目(2016-64)

朱云霞(1974-)，女，副主任，副主任醫(yī)師，主要從事妊娠合并肝病、梅毒、艾滋病等各類傳染性疾病的診治及危重癥搶救，尤其是乙型肝炎母嬰阻斷策略方面的研究。

張世斌，電子信箱：zhangshibinyayy@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1471-04

論著/病毒性肝炎