李春霞， 龔敬宇， 張梅虹， 王建設(shè)

(1 延安大學(xué)附屬醫(yī)院 感染病科， 陜西 延安 716000； 2 上海復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 兒科， 上海 201500；3 上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病中心， 上海 201102)

藥物治療兒童肝豆?fàn)詈俗冃愿喂δ苁Т鷥數(shù)男Ч^察

李春霞1， 龔敬宇2， 張梅虹2， 王建設(shè)3

(1 延安大學(xué)附屬醫(yī)院 感染病科， 陜西 延安 716000； 2 上海復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 兒科， 上海 201500；3 上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病中心， 上海 201102)

目的 觀察藥物治療對(duì)以肝功能失代償起病的肝豆?fàn)詈俗冃曰純旱挠绊?。方?收集2015年8月1日-2016年8月1日復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院收治的以“肝硬化，肝功能失代償”起病的肝豆?fàn)詈俗冃曰純?例，均經(jīng)過ATP7B基因測(cè)序進(jìn)一步確診。所有患兒入院后立即給予低銅飲食和對(duì)癥支持治療，在明確肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床診斷后給予青霉胺和葡萄糖酸鋅片聯(lián)合治療。記錄患兒臨床轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果 3例患兒均檢測(cè)到ATP7B基因復(fù)合雜合突變。經(jīng)內(nèi)科綜合治療后，患兒低蛋白血癥和凝血功能逐步改善，其中2例患兒Child-Pugh評(píng)分均有所降低。結(jié)論 對(duì)于不明原因肝功能異常甚至肝硬化患兒，診斷需常規(guī)考慮肝豆?fàn)詈俗冃?，早期診斷、及時(shí)恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆蓽p少肝移植手術(shù)需求。

肝豆?fàn)詈俗冃裕?肝硬化； 藥物療法； 兒童

肝豆?fàn)詈俗冃杂置栠d氏病，其世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1/3萬，致病基因攜帶率約1/90[1-3]，是一種罕見的常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。該病由ATP7B基因突變引起銅離子蓄積于體內(nèi)的肝、腦、腎、角膜等部位[4]，導(dǎo)致各臟器進(jìn)行性損傷。伊朗曾有學(xué)者[5]對(duì)106例5個(gè)月至18歲的肝硬化兒童進(jìn)行平均(8.24±6.12)年的研究，發(fā)現(xiàn)兒童肝硬化的最常見原因即威爾遜氏病，建議對(duì)所有肝硬化兒童進(jìn)行威爾遜氏病排除。但由于其臨床表現(xiàn)多樣，首發(fā)癥狀各異，并且隨年齡改變呈現(xiàn)不同臨床特點(diǎn)，故常容易出現(xiàn)誤診或漏診，甚至發(fā)展為失代償期肝硬化、肝衰竭，最終需要接受肝移植。筆者對(duì)以“肝硬化，肝功能失代償”起病的肝豆?fàn)詈俗冃詢和褂盟幬镏委煟晒δ孓D(zhuǎn)了肝功能失代償狀態(tài)，避免了肝移植，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例1：患兒男性，8歲，于2015年12月14日因“雙踝關(guān)節(jié)疼痛4個(gè)月余”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院。4個(gè)月前患兒無明顯原因及誘因出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)疼痛不適，2個(gè)月前出現(xiàn)雙腳踝水腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院雙腿及踝關(guān)節(jié)MR平掃提示雙側(cè)小腿筋膜炎，皮下脂肪性水腫，左側(cè)脛腓骨遠(yuǎn)端局灶性骨髓水腫，左踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)少量積液。1個(gè)月前外院查腹部MR示肝硬化并多發(fā)結(jié)節(jié)，不除外銅代謝異常。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、鞏膜未見明顯黃染，雙下肢可見散在出血點(diǎn)，可見肝掌，顏面部可見數(shù)枚蜘蛛痣，腹平軟，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查角膜色素環(huán)(K-F環(huán))陽性，頭顱MR示雙側(cè)蒼白球T1W1高信號(hào)，后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫可能。銅藍(lán)蛋白<0.079 g/L，24 h尿銅0.842 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.8×109/L，Hb 107 g/L，PLT 67×109/L。肝功能示TBil 18.6 μmol/L，DBil 15.1 μmol/L，TBA 178.2 μmol/L，ALT 50 U/L，AST 72 U/L，ALP 566 U/L，GGT 53 U/L，Alb 33 g/L。凝血功能示PT 30.3 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.6，血漿纖維蛋白原(FIB)1.43 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)60.4 s；經(jīng)注射維生素K1后PT無縮短。

病例2：患兒男性，10歲，于2015年8月1日因“肝功能異常13 d”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院。患兒13 d前無明顯誘因發(fā)熱，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，PLT減少，腹部B超提示肝臟彌漫性病變，門靜脈增寬，脾腫大。腹部CT提示肝硬化。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、鞏膜無黃染，無出血點(diǎn)，未見肝掌及蜘蛛痣，雙肺呼吸音清，無啰音，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下約8 cm，質(zhì)韌，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查頭顱CT未見明顯病變，K-F環(huán)陽性。血銅藍(lán)蛋白<0.078 g/L，24 h尿銅1.269 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.88×109/L，Hb 102 g/L，PLT 32×109/L。肝功能示TBil 12.6 μmol/L，DBil 8.1 μmol/L，TBA 28.2 μmol/L，ALT 105 U/L，AST 114 U/L，ALP 251 U/L，GGT 193 U/L，Alb 26 g/L。凝血功能示PT 20 s，INR 1.77，F(xiàn)IB 0.94 g/L，APTT 34.1 s；經(jīng)注射維生素K1后PT無縮短。

病例3：患兒女性，8歲，于2016年4月18日因“肝功能異常1個(gè)月余”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院。1個(gè)月前患兒因間斷性右側(cè)頭痛，伴有發(fā)熱，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予門診“青霉素”治療2 d后，頭痛癥狀緩解，但出現(xiàn)雙下肢水腫，腹部增大，皮膚、鞏膜黃染，小便色黃，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院13 d，查肝功能明顯異常，給予保肝、利尿治療后水腫消退，但肝功能無明顯改善。為進(jìn)一步診治，來復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院就診。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、鞏膜未見明顯黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，腹平軟，肝脾肋下未及。移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查K-F環(huán)陽性，頭顱MR示雙側(cè)蒼白球T1W1高信號(hào)，后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫可能。上腹部MR示肝硬化，腹水形成。血銅藍(lán)蛋白<0.080 8 g/L，24 h尿銅1.394 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.2×109/L，Hb 86 g/L，PLT 131×109/L。肝功能示TBil 61.2 μmol/L，DBil 45 μmol/L，ALT 126 U/L，AST 251 U/L，GGT 301 U/L，Alb 26.5 g/L。凝血功能示PT 26.1 s，INR 2.18，F(xiàn)IB 1.37 g/L，APTT 49.8 s。

1.2 基因診斷 經(jīng)患兒及家長(zhǎng)知情同意后，抽取外周靜脈EDTA抗凝血2 ml，常規(guī)抽提DNA，用于肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B致病基因PCR擴(kuò)增全部編碼外顯子并Sanger雙向測(cè)序。以NM_000053.2為模板序列，查閱千人基因組(TGP)數(shù)據(jù)庫、阿爾伯塔大學(xué)建立的ATP7B基因突變專用數(shù)據(jù)庫(http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/)，并結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)判斷變異的致病性。新發(fā)現(xiàn)的變異使用MutationTaster預(yù)測(cè)致病性。

1.3 內(nèi)科治療措施 所有患兒入院后立即給予低銅飲食和對(duì)癥支持治療，在明確肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床診斷后給予青霉胺和葡萄糖酸鋅片聯(lián)合治療。具體方法為：青霉素皮試陰性后，青霉胺2次/d，125 mg/次，每周隨訪血、尿常規(guī)，根據(jù)耐受情況逐漸加量至10 mg·kg-1·d-1，最大量不超過750 mg/d，分2次，分別在早餐前1 h和晚餐前1 h服用；葡萄糖酸鋅片2次/d，5片/次(共含鋅元素50 mg)，分別在中餐前1 h和睡前空腹服用，根據(jù)胃腸道耐受性調(diào)整劑量，并可加量至最多每日鋅元素180 mg。結(jié)合膽紅素、Alb和凝血功能恢復(fù)正常后改為單用葡萄糖酸鋅維持治療，劑量按24 h尿銅定量調(diào)整。服用青霉胺期間每日補(bǔ)充30 mg維生素B6。并注意聯(lián)合治療時(shí)兩種藥物一定要分開服用，中間間隔4～6 h，防止螯合劑和鋅劑相互作用，影響療效。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)患兒肝功能、PT及血常規(guī)等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，以監(jiān)測(cè)治療的不良反應(yīng)及治療效果。

1.5 隨訪 患兒出院后，門診根據(jù)其治療情況進(jìn)行每2周至2個(gè)月的不定期隨訪。

2 結(jié)果

2.1 基因診斷結(jié)果 3例患兒均檢測(cè)到ATP7B基因復(fù)合雜合突變(表1)，其中病例1發(fā)現(xiàn)的c.2333G>T、c.2310C>G、c.1531C>T，病例2發(fā)現(xiàn)的c.2333G>T、c.3029A>C，病例3發(fā)現(xiàn)的c.1639C>T均為已知致病性突變[6-11]；而病例3中發(fā)現(xiàn)的c.2356-2delA突變未見文獻(xiàn)報(bào)道，但預(yù)測(cè)其嚴(yán)重影響剪切，為致病性突變。

表1 ATP7B基因診斷結(jié)果

2.2 臨床轉(zhuǎn)歸 根據(jù)我國(guó)《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》[12]及《肝衰竭診治指南(2012年版)》[13]，3例患兒均可臨床診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃裕斡不?，肝功能失代償”?/p>

病例1治療20 d后自覺雙踝關(guān)節(jié)疼痛較前緩解并逐漸消失，凝血功能和低蛋白血癥改善，好轉(zhuǎn)出院。治療后2個(gè)月門診隨訪凝血功能和Alb明顯改善(表2)。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為8分，治療后為8分。

病例2治療2周余血漿Alb水平即明顯上升，約3個(gè)月血漿Alb水平恢復(fù)正常，約6個(gè)月隨訪血漿Alb水平仍正常，但凝血功能改善緩慢(表2)。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為9分，治療后為7分。

病例3在入院初期曾輸注新鮮冰凍血漿1次，在青霉胺聯(lián)合葡萄糖酸鋅治療約2周后，凝血功能改善；約1個(gè)月后，凝血功能和Alb均明顯好轉(zhuǎn)；治療約3個(gè)月門診隨訪，凝血功能幾乎恢復(fù)正常，血漿Alb水平繼續(xù)改善(表2)。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為11分，治療后為6分。

除病例1治療初期曾因發(fā)熱、WBC及PLT的減低、凝血異常加重，青霉胺暫時(shí)減量，并使用血漿改善凝血功能外，其余病例無明顯不良反應(yīng)，耐受性良好。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)示W(wǎng)BC及PLT無明顯下降反而有改善(病例1經(jīng)治療62 d后WBC與PLT分別為：3.92×109/L、55×109/L；病例2經(jīng)治療161 d后WBC與PLT分別為2.24×109/L、29×109/L；病例3經(jīng)治療81 d后WBC與PLT分別為：7.14×109/L、170×109/L)。且病例2與病例3的Child-Pugh評(píng)分均有所降低。

表2 治療和隨訪期間肝功能指標(biāo)及PT變化情況

注：ALT正常值范圍7～40 U/L；AST正常值范圍13～35 U/L；TBil正常值范圍5～21 μmol/L；DBil正常值范圍0～3.4 μmol/L；Alb正常值范圍35～52 g/L；PT正常值范圍9～12.5 s；“-”代表數(shù)據(jù)缺失

3 討論

威爾遜氏病的致病基因ATP7B位于染色體13q14.3，其編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。目前已發(fā)現(xiàn)的ATP7B基因突變位點(diǎn)有480個(gè)，其中超過300個(gè)基因的突變已被發(fā)現(xiàn)與威爾遜氏病有關(guān)[14]。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶活性減弱或喪失，血清銅藍(lán)蛋白合成減少以及膽道排銅障礙[15]，導(dǎo)致銅在體內(nèi)蓄積。銅是細(xì)胞功能的重要元素，但游離銅具有毒性，會(huì)產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞損傷。除了ATP7B基因突變，其他因素如遺傳、脂質(zhì)代謝，甚至環(huán)境因素都可能促使威爾遜氏病發(fā)展[16]。

目前銅蓄積致組織損傷的潛在病理發(fā)病機(jī)制尚不明確。過去一直認(rèn)為威爾遜氏病細(xì)胞損傷的特點(diǎn)是由于過量的銅的直接毒性作用。然而，最近的證據(jù)表明組織內(nèi)銅水平的增加可能會(huì)引起一系列有害的生化反應(yīng)，特別是氧化應(yīng)激反應(yīng)，可破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和完整性，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷[17]。特別是因銅刺激導(dǎo)致的脂質(zhì)失調(diào)被證明能夠顯著促進(jìn)線粒體損傷[18]。有學(xué)者[19]認(rèn)為人體組織銅水平的升高可引起X連鎖凋亡抑制蛋白減少，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡加速。另有報(bào)道[20]，威爾遜氏病患者體內(nèi)出現(xiàn)銅沉積的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)鐵的積累。由于血漿銅藍(lán)蛋白氧化酶活動(dòng)減弱，血漿銅藍(lán)蛋白水平降低，亞鐵轉(zhuǎn)化為三價(jià)鐵的穩(wěn)態(tài)被打破[21]，因此考慮威爾遜氏病患者出現(xiàn)肝損傷的部分原因可能為鐵的積累[20]。然而目前銅過剩導(dǎo)致組織損傷的確切機(jī)制仍不完全清楚。

威爾遜氏病是目前少數(shù)有可能治愈的遺傳性疾病之一，重要的是患者應(yīng)在早期就得到及時(shí)有效的診治，并且需要終生治療(除非接受了肝移植手術(shù))。但由于威爾遜氏病臨床表現(xiàn)變化較大，導(dǎo)致早期診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。其原因主要是首診醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及警惕性較低。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，診斷檢查應(yīng)該包括：病史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢測(cè)、血清血漿銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅排泄、眼科檢查、肝活組織檢查測(cè)量肝實(shí)質(zhì)的銅水平、肝臟成像研究、基因檢測(cè)[22]。其中肝活組織檢查仍然是診斷威爾遜氏病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[23]。隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的增加和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的進(jìn)步，基因檢測(cè)在威爾遜氏病患者及其家庭成員，以及患有不明原因肝臟或神經(jīng)精神疾病人群中，扮演越來越重要的角色[24-25]。然而，對(duì)致病基因突變進(jìn)行篩查的價(jià)格非常昂貴，不適合所有人群。早期診斷可能通過大規(guī)模篩查使患者在發(fā)生癥狀前得到檢測(cè)。建議對(duì)新生兒血液進(jìn)行血清銅藍(lán)蛋白檢測(cè)或3～6歲兒童尿液進(jìn)行大規(guī)模篩查[26]。

目前威爾遜氏病患者的治療方法包括：藥物治療、對(duì)癥治療、肝移植、低銅飲食、康復(fù)及心理治療。肝移植是威爾遜氏病患者暴發(fā)性肝衰竭或肝硬化晚期的首選治療手段[27]。然而，對(duì)于嚴(yán)重病例，即使肝豆?fàn)詈俗冃猿霈F(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償或肝衰竭，患者仍有可能通過藥物治療恢復(fù)至代償狀態(tài)。如本研究中的3例患兒，在低銅飲食的基礎(chǔ)上，采用螯合劑和鋅劑聯(lián)合治療后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)逐漸改善，避免了肝移植。其中1例治療過程中出現(xiàn)WBC及PLT進(jìn)一步降低，經(jīng)青霉胺減量后PLT逐漸回升，再次逐步增加青霉胺劑量耐受良好。

綜上所述，由于肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn)多變，起病隱襲，有些患者診斷時(shí)已經(jīng)有非常嚴(yán)重的肝硬化，甚至肝功能失代償表現(xiàn)，但此時(shí)不應(yīng)放棄藥物治療。恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熑杂锌赡茏柚共∏榘l(fā)展，避免肝移植。本研究的不足之處是隨訪時(shí)間尚短，但預(yù)測(cè)3例患兒如果規(guī)律隨訪，能夠耐受藥物治療，將可避免肝移植，最終單用螯合劑或鋅劑長(zhǎng)期無病生存。

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(本文編輯：葛 俊)

Effect of pharmacotherapy on decompensated liver function in children with hepatolenticular degeneration

LIChunxia,GONGJingyu,ZHANGMeihong,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,Yan′anUniversityAffiliatedHospital,Yan′an,Shaanxi716000,China)

Objective To investigate the effect of pharmacotherapy on decompensated liver function in children with hepatolenticular degeneration. Methods Three children with “l(fā)iver cirrhosis and decompensated liver function” as the onset of hepatolenticular degeneration who were admitted to Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University from August 1, 2015 to August 1, 2016 were enrolled, and ATP7B gene sequencing was performed to make a confirmed diagnosis. Clinical outcome was recorded. Results Compound heterozygous mutation of the ATP78 gene was detected in the three children. After comprehensive medical treatment, all children had improvements in hypoproteinemia and coagulation function, and two children had a reduced Child-Pugh score. Conclusion Hepatolenticular degeneration should be considered for children with unexplained abnormal liver function and even liver cirrhosis, and early diagnosis and timely pharmacotherapy can reduce the need for liver transplantation.

hepatolenticular degeneration; liver cirrhosis; drug therapy; child

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.027

2017-01-13；

2017-04-05。

李春霞(1983-)，女，主治醫(yī)師，主要從事慢性肝病防治研究；龔敬宇(1974-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事兒童肝病及兒童呼吸道疾病的診斷和治療研究。二者對(duì)本文貢獻(xiàn)相同，同為第一作者。

王建設(shè)，電子信箱：jshwang@shmu.edu.cn。

R575

A

1001-5256(2017)08-1543-05