黃君華

咪達唑侖對重癥腦損傷患者腦代謝影響的臨床研究

黃君華

目的探討咪達唑侖對重癥腦損傷患者腦代謝的影響。方法選取因外傷導致的嚴重腦損傷患者80例，隨機分為對照組40例，予臨床常規(guī)基礎治療外，加用枸緣酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和右美托咪定治療；研究組40例，予常規(guī)基礎治療外，加枸緣酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和咪達唑侖注射液治療。觀察兩組患者治療前后心率、平均動脈壓、動脈血氧分壓（PaO2）、靜脈血氧分壓（PjvO2）、頸靜脈血氧飽和度（SjVO2）、頸內動脈-靜脈血氧分壓差（Da-jvO2）、腦氧代謝率（CERO2）、血清S-100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平變化。結果（1）與治療前比較，治療后對照組患者心率降低[（82.35±9.72）次/分比（102.27±12.01）次/分]，平均動脈壓降低[（165.15± 20.52）mm/Hg比（182.35±21.73）mm/Hg]，Da-jvO2降低[（2.51±0.71）CB/mmol/L比（2.78±0.41）CB/ mmol/L]，CERO2降低[（0.15±0.04）%比（0.17±0.02）%]，血清S-100β蛋白降低[（4.66±1.32）μg/L比（6.18±1.71）μg/L]，NSE水平降低[（16.13±2.14）μg/L比（24.17±3.02）μg/L]，PaO2升高[（20.26±3.25）p/ kPa比（9.57±1.18）p/kPa]，PjvO2升高[（4.14±0.66）p/kPa比（3.46±0.53）p/kPa]，SjVO2升高[（50.23± 7.24）%比（45.35±6.15）%]，以上結果差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（2）與對照組治療后比較，研究組患者心率（71.21±10.04）次/分、平均動脈壓（141.90±15.33）mm/Hg、Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/ L、CERO2（0.12±0.05）%、血清S-100β蛋白（3.21±1.20）μg/L、NSE水平（10.12±4.15）μg/L均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；動脈血氧分壓PaO2（25.21±3.01）p/kPa、PjvO2（4.52±0.61）p/kPa、SjVO2（65.21±8.13）%均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論咪達唑侖能有效降低重癥腦損傷患者腦代謝水平。

腦損傷；腦代謝；咪達唑侖；腦氧代謝率

重癥腦損傷（severe brain injury，SBI）是臨床常見的急重癥之一，其致病原因多以嚴重腦外傷以及各種原因導致的心腦血管疾病等為主[1－2]。流行病學數據顯示，重型顱腦損傷的發(fā)病率為100～150/10萬，患者自殘率約為40%，死亡率高達30%，其中由重癥外傷導致腦損傷者約為35．7%[3]。在我國外傷導致的腦損傷發(fā)病率僅次于四肢損傷，發(fā)病率居第二位，我國每年約60萬人發(fā)生顱腦損傷，約10萬人因此死亡[4]，且由于工業(yè)發(fā)展和汽車等交通工具普及，交通和工礦作業(yè)事故的發(fā)生率增高，外傷導致重癥腦損傷發(fā)病率呈逐年升高趨勢。重癥腦外傷患者多因外傷導致大腦結構重度受損，以頭痛、惡心、嘔吐甚至肢體癱瘓、意識障礙等神經功能障礙為主要癥狀表現[5－6]。咪達唑侖為苯二氮卓類藥物，具有較好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠及肌肉松弛作用[7]，是臨床常用的靜脈麻醉藥之一。咪達唑侖主要用于手術患者術前用藥、麻醉誘導和維持，通過作用于腦干網狀結構和大腦邊緣系統(tǒng)的苯二氮卓受體而發(fā)揮其藥理作用。有學者研究指出，咪達唑侖對腦損傷患者具有一定的腦保護作用[8]，但其對重癥腦外傷患者腦代謝以及血清S－100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）水平影響的報道卻較為少見。本研究觀察咪達唑侖對重癥腦外傷患者血清S－100β蛋白、NSE以及腦代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2014年12月—2015年12月本院重癥醫(yī)學科由外傷導致的重癥腦損傷收入院的患者80例，其中男46例，女34例，平均年齡（52．14±7．54）歲。所納入患者均為各種嚴重外傷所致腦損傷。將80例患者通過隨機數字表法隨機分為研究組40例，男23例，女17例，平均年齡（53．25±8．01）歲，平均體質量（72．05±9．24）kg，平均病程（2．47±0．32）h，格拉斯哥昏迷評分（GCS）（4．72±0．61）分；對照組40例，男23例，女17例，平均年齡（50．95±7．85）歲，平均體質量（70．33±8．89）kg，平均病程（2．22±0．41）h，格拉斯哥昏迷評分（4．58±0．49）分。兩組患者年齡、性別、體質量、病程以及GCS評分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準參照2006年頒布的《顱腦損傷外科治療指南》[9]中關于腦損傷診斷標準：（1）患者皆因嚴重外傷導致腦損傷；（2）患者入院時間不超過外傷發(fā)生后12h；（3）經頭CT或核磁共振等影像學檢查顯示點片狀高密度影，或者高、低密度影相兼，以明確診斷。

1.3 納入標準（1）患者經頭CT等影像學檢查診斷為重型腦損傷；（2）所有患者發(fā)病均為嚴重外傷所致；（3）患者年齡15～75周歲；（4）患者2周內未用相似干擾性藥物；（5）患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準（1）患者2周內有應用本藥物或相似藥物史；（2）患者同時伴有嚴重精神神經功能障礙，無法配合試驗者；（3）患者同時伴有艾滋病、乙肝等傳染性較強疾病者；（4）經查患者同時患有嚴重心、肝、腎等系統(tǒng)功能不全者；（5）對本研究所用咪達唑侖等藥物過敏者。

1.5 脫落標準由于以下原因未能全程參與本研究的患者即視為脫落：（1）患者因病情過重中途搶救無效死亡者；（2）治療過程中出現嚴重不良反應者；（3）患者主動撤回知情同意書；（4）患者失訪；（5）因其他原因患者或家屬放棄治療或主動要求退出本研究者。

1.6 治療方法嚴格參照2004年頒布的《美國重型顱腦外傷救治指南》[10]中關于重癥外傷性腦損傷的治療原則進行治療。患者入院后盡快完善相關理化檢查，開放靜脈通道，予內科I級護理，普食，必要時鼻飼，心電監(jiān)護、血壓、血氧飽和度等實時監(jiān)測，及時予降顱內壓、抗生素以預防顱內感染。若治療過程中患者出現胸悶等不適反應，應及時予吸氧或相關內科對癥處理。

對照組患者推入重癥監(jiān)護室后，通過康泰CMS8000病人監(jiān)護儀持續(xù)監(jiān)測患者血壓、心率、脈搏、指脈氧（SPO2）、呼吸末二氧化碳（PETCO2）。在本院介入中心C臂機透視下行右頸內靜脈穿刺術，并確定導管位于頸內靜脈球部。在C臂機透視下行左橈動脈穿刺置管術，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓。采用靜脈麻醉，枸緣酸芬太尼注射液0．2mg/4mL，以0．9%氯化鈉注射液100mL稀釋后，2mL/h速率持續(xù)靜脈泵入；丙泊酚注射液250mg/250mL，靜脈推注5mg后，再以8mg/（kg·h）速率持續(xù)靜脈泵入；鹽酸右美托咪定注射液0.6μg/kg，持續(xù)泵注10min。視患者生命體征必要時進行氣管內插管。

研究組在對照組相同的常規(guī)治療基礎上，靜脈泵入枸緣酸芬太尼注射液和丙泊酚注射液后，靜脈泵入咪達唑侖注射液2.5mg/mL，靜脈注射2.5mg后，100mg咪達唑侖以0.9%氯化鈉注射液100mL稀釋后，以0.15mg/（kg·h）速率持續(xù)靜脈泵入10min。視患者生命體征必要時進行氣管內插管。

1.7 觀察指標及檢測方法兩組患者治療前后均于清晨空腹抽取5mL肘靜脈血，靜置0.5h后，以2000轉/分離心15min。離心結束后抽取上層血清，裝入EP管中，并標明姓名、性別、年齡、隨機號、組別及日期等，放于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.7.1 血流動力學變化通過心電監(jiān)護檢測患者治療前后心率、平均動脈壓等血流動力學變化。

1.7.2 血氣分析檢測治療前后患者血氣分析，記錄患者血紅蛋白（Hb）、動脈血氧飽度（SaO2）、頸內靜脈血氧飽和度（SjVO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、靜脈血氧分壓（PjvO2）水平，并通過以上指標計算動脈血氧含量（CaO2）、頸靜脈血氧含量（CjvO2）水平。CaO2= Hb×1.36×SaO2+0.0031×PaO2；CjvO2=Hb×1.36×SjVO2+ 0.0031×PjvO2。

1.7.3 腦代謝水平通過血氣分析結果計算患者頸內動脈-靜脈血氧分壓差（Da-jvO2）和腦氧代謝率（CERO2）水平。Da-jvO2＝CaO2－CjvO2，CERO2=Da-jvO2/CaO2×100%。

1.7.4 血清S-100β蛋白、NSE水平取患者治療前后預留血清2mL，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清S-100β蛋白和NSE水平。

1.8 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對實驗數據進行分析，計量資料以（） 表示，采用t檢驗，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血流動力學水平變化比較治療后兩組患者的心率和平均動脈壓水平均明顯低于治療前（P<0.05），治療后研究組患者心率和平均動脈壓水平均更低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血氣分析指標水平比較治療后兩組患者的PaO2、PjvO2和SjVO2水平均較治療前升高（P<0.05），且治療后研究組明顯高于對照組（P< 0.05）。見表2。

表1 兩組重癥腦損傷患者血清心率、平均動脈壓水平比較（）

表1 兩組重癥腦損傷患者血清心率、平均動脈壓水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3心率（次/分）102.27±12.0182.35±9.72* 107.52±11.1571.21±10.04*△8.154115.30545.0418平均動脈壓（mm/Hg）182.35±21.73165.15±20.52* 179.63±22.71141.90±15.33*△3.63978.70895.7408

表2 兩組重癥腦損傷患者血氣分析指標水平比較（）

表2 兩組重癥腦損傷患者血氣分析指標水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3 PaO2（p/kPa）9.57±1.1820.26±3.25* 9.26±1.2525.21±3.01*△19.554030.95107.0674 PjvO2（p/kPa）3.46±0.534.14±0.66* 3.59±0.554.52±0.61*△5.08087.16132.6742 SjvO2（%）45.35±6.1550.23±7.24* 46.34±5.1665.21±8.13*△3.249012.39398.7027

2.3 兩組患者治療前后腦氧代謝水平比較經治療后，兩組患者Da-jvO2、CERO2水平較治療前均有下降，但研究組治療后Da-jvO2、CERO2水平更低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組重癥腦損傷患者治療前后腦氧代謝水平比較（）

表3 兩組重癥腦損傷患者治療前后腦氧代謝水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3 Da-jvO2[（CB/（mmol/L）] 2.78±0.412.51±0.71* 2.74±0.552.25±0.38*△2.08284.63582.0420 CERO2（%）0.17±0.020.15±0.04* 0.18±0.030.12±0.05*△2.82846.50792.9632

2.4 兩組患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較治療后兩組患者S-100β蛋白、NSE水平較治療前均有下降，但研究組治療后S-100β蛋白、NSE水平更低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

重癥外傷導致的重癥腦損傷是臨床重癥醫(yī)學科常見的死亡原因之一。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是重癥腦損傷患者的常規(guī)治療，不僅可以減輕患者的緊張情緒，減輕疼痛，緩解焦慮，還能通過降低機體氧耗、腦氧代謝，達到改善預后、降低死亡率和自殘率的目的[11-12]。咪達唑侖是臨床常用于重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的藥物之一，近年來報道有降低重癥腦損傷患者腦代謝的作用，但降低外傷患者腦代謝確切機制的報道卻較為少見。本研究通過觀察咪達唑侖對重癥外傷患者血液流變學、Da-jvO2、CERO2以及血清S-100β蛋白、NSE水平的影響，探究其作用機制。結果顯示，兩組患者經積極鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療后，血流動力學均較治療前明顯降低，心率和平均動脈壓趨向正常水平，但研究組更優(yōu)于對照組。血流動力學是評估機體腦耗氧量的指標之一，治療前兩組患者心率和平均動脈壓均明顯高于正常水平，提示患者因嚴重外傷導致機體處于高耗氧狀態(tài)。治療后研究組心率和平均動脈壓均明顯低于對照組，其原因可能是研究組應用咪達唑侖后擴張周圍血管、降低血管阻力，使平均動脈壓降低[13-14]，并通過反射性降低交感神經興奮性，使心率下降。

表4 兩組重癥腦損傷患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較（μg/L，）

表4 兩組重癥腦損傷患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較（μg/L，）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較；NSE：神經元特異性烯醇化酶

組別對照組研究組t1 t2 t3例數4040治療前治療后治療前治療后S-100β蛋白6.18±1.714.66±1.32* 6.14±1.653.21±1.20*△4.45029.08285.1407 NSE 24.17±3.0216.13±2.14* 24.28±5.1210.12±4.15*△13.738113.58838.1406

本研究結果顯示，經治療后研究組患者血氣分析中PaO2、PjvO2和SjVO2均較治療前升高，且明顯高于對照組。研究[15]指出，頸內靜脈血氧飽和度是反應腦氧代謝水平的敏感指標，頸內靜脈血氧飽和度升高，預示著患者腦代謝降低，我們的研究結果與以上結論保持了一致性，間接說明經治療后研究組患者腦代謝水平下降。治療后研究組患者Da-jvO2、CERO2水平明顯低于對照組，而Da-jvO2和CERO2是直接反應患者腦代謝的指標，其值越高，腦代謝水平越高。Da-jvO2和CERO2水平能有效反映患者腦代謝狀態(tài)，也與腦血流動力學呈反比[16]。本研究中，心率等血流動力學指標與Da-jvO2、CERO2等呈明顯的負相關關系，亦證明了上述觀點的正確性。

S-100β蛋白是一種對腦膠質細胞損傷具有高特異性的蛋白[17]，NSE是烯醇化酶的同工酶，具有神經營養(yǎng)因子作用，多用于對神經系統(tǒng)疾病的診斷[18-19]。健康人群血清S-100β蛋白和NSE水平含量較低，但腦外傷、蛛網膜下腔出血等患者因膠質細胞、神經元受損，血清S-100β蛋白和NSE水平明顯增高。本研究顯示，治療前兩組患者血清S-100β蛋白和NSE水平高于正常值，其原因可能與嚴重外傷導致腦損傷有關，經治療后，研究組患者以上指標明顯降低，可能與應用咪達唑侖有關，其具體作用機制尚需進一步深入研究。

本研究通過對80例嚴重外傷患者血清心率、平均動脈壓、PaO2、PjvO2、SjVO2、Da-jvO2、CERO2、血清S-100β蛋白和NSE水平比較分析，證實了咪達唑侖能夠有效降低嚴重腦外傷患者血清S-100β蛋白和NSE水平，降低腦代謝。

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（收稿：2017-01-12修回：2017-03-02）

Effect of Midazolam on Cerebral Metabolism in the Treatment of Severe Trauma

HUANG Junhua ICU, Zhoushan Hospital,Zhoushan(316000),China

Objective To investigate the effect of midazolam on cerebral metabolismin in patients with severe trauma.Methods Eighty patients with severe brain trauma from 12.2014 to12.2015 in our hospital were selected and randomly divided into 2 groups:40 patients in the control group

clinical conventional treatment,fentanyl citrate injection,propofol injection and dexmedetomidine,the rest 40 patients in the experiment group received fentanyl citrate injection,propofol injection,and midazolam injection in addition to conventional treatment. The heart rate,mean arterial pressure,PaO2,PjvO2,SjVO2,Da-jvO2,CERO2,levels of serum S-100β and neuron specific enolase（NSE）were compared before and after treatment in two groups.Results Compared with those parameters before treatment,the heart rate,mean arterial pressure,Da-jvO2,serum CERO2,S-100β and NSE protein in two groups decreased after treatment[（82.35±9.72）beats/min vs（102.27±12.01）beats/min;（165.15±20.52）mmHg vs（182.35±21.73）mmHg;（2.51±0.71）CB/mmol/L vs（2.78±0.41）CB/mmol/L;（0.15±0.04）%vs（0.17± 0.02）%;（4.66±1.32）μg/L vs（6.18±1.71）μg/L;（16.13±2.14）μg/L vs（24.17±3.02）μg/L;all P<0.05],and the levels of PaO2,PjvO2and SjVO2increased[（20.26±3.25）p/kPa vs（9.57±1.18）p/kPa;（4.14±0.66）p/kPa vs（3.46±0.3）p/kPa;（50.23±7.24）%vs（45.35±6.15）%;all P<0.05],respectively.Compared with the control group after treatment,the heart rate（71.21±10.04）beats/min,mean arterial pressure（141.90±15.33）mmHg,Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/L, serum CERO2（0.12±0.05）%,S-100β（3.21±1.20）μg/L and NSE protein（10.12±4.15）μg/L in the experiment group were lower,levels of PaO2（25.21±3.01）p/kPa,PjvO2（4.52±0.61）p/kPa and SjVO2（65.21±8.13）%were higher,allwith significant differences（P＜0．05）．Conclusion Midazolam can effectively reduce the level of cerebral metabolism in patients with severe traumatic injury．

brain injury;cerebral metabolism;midazolam;CERO2

book=654,ebook=22

浙江省舟山醫(yī)院重癥醫(yī)學科（舟山316000）