吳圣明 陳軍 李春君 駱成飄 陳肖瑜 陳璞琳 韋常宏

11例炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的臨床病理分析

吳圣明 陳軍 李春君 駱成飄 陳肖瑜 陳璞琳 韋常宏

目的：研究炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）的臨床病理特點、免疫表型與診斷和預(yù)后的關(guān)系。方法：收集2013年9月至2016年6月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院11例IMT患者的臨床病理資料，其中男性6例、女性5例，年齡13～66歲。采用免疫組織化學(xué)EnVision法等檢測相關(guān)免疫標(biāo)記物，分析和總結(jié)其主要的臨床病理特點。結(jié)果：11例IMT患者腫瘤發(fā)生于肺臟、縱隔、肝臟、腹腔、膀胱等部位。鏡下見腫瘤由梭形纖維母細(xì)胞和肌纖維母腫瘤細(xì)胞增生構(gòu)成，伴有數(shù)量不等的慢性炎細(xì)胞，個別病例見膿腫形成。間質(zhì)有不同程度的黏液背景或膠原化。預(yù)后不良病例腫瘤細(xì)胞有異型性，見圓形或上皮樣細(xì)胞形態(tài)及核仁。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞vimentin、ALK、SMA、S-100、CD117、CD34的陽性率依次為：91%（10/11）、55%（6/11）、100%（11/11）、27%（3/11）、18%（2/11）、9%（1/11），Ki-67陽性率為3%～40%，CK、H-caldesmon、DOG1均為陰性。隨訪11例患者4～22個月，7例無瘤生存，4例帶瘤生存，其中3例表現(xiàn)出侵襲性生物學(xué)行為。結(jié)論：IMT是一種少見的具有獨特病理特征的潛在或低度惡性腫瘤，預(yù)后不良患者腫瘤細(xì)胞有異形性，可見圓形或上皮樣細(xì)胞及核仁，增殖指數(shù)增高，免疫組織化學(xué)ALK，SMA，H-caldesmon可以幫助診斷。

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤 免疫組織化學(xué) ALK 臨床病理 診斷 預(yù)后

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblas?tic tumor，IMT）是一種少見的主要由分化性的纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞構(gòu)成的中間型腫瘤。IMT發(fā)病年齡跨度較大，發(fā)生部位廣泛［1-5］。其組織學(xué)形態(tài)豐富，生物學(xué)行為總體上表現(xiàn)為潛在惡性或低度惡性。本研究收集11例確診為IMT的病例，通過組織學(xué)特征、免疫組織化學(xué)表型分析，總結(jié)IMT的臨床病理特征與診斷及預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2013年9月至2016年6月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院11例IMT患者，復(fù)習(xí)臨床病理資料并隨訪。其中男性6例、女性5例，男女比為1.0：1.2。年齡13～66歲，平均年齡41.8歲。發(fā)生部位包括肺臟3例，肝臟、膀胱、腹腔各2例，右頸部、子宮各1例。發(fā)生于頸部、縱隔、肺臟者，表現(xiàn)為局部包塊、胸悶氣促伴疼痛并逐漸加?。话l(fā)生于肝臟、腹腔、子宮患者表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、腹部劇痛等消化道癥狀；發(fā)生于膀胱患者表現(xiàn)為尿痛、尿頻、尿急、無肉眼血尿；X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查表現(xiàn)為不規(guī)則腫物影，密度欠均勻，個別呈囊實性結(jié)節(jié)影，邊緣不清，增強掃描呈不均勻強化表現(xiàn)，與鄰近肌肉、血管分界欠清。

1.2 方法

組織制片：切除標(biāo)本經(jīng)規(guī)范固定、取材，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片厚度，常規(guī)H&E染色。主要試劑和儀器：所用抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。所用IHC儀器為美國Roche/Ventana公司的BenchMark XT全自動IHC染色機。FISH試劑盒購自美國雅培分子公司。FISH DNA探針為美國Vy?sis公司的LSI ALK的雙色分離探針20 μL。FISH檢測熒光顯微鏡為日本Olympus公司的BX61型。免疫組織化學(xué)染色：SMA采用EnVision二步法，其余抗體采用全自動IHC染色機染色，并設(shè)有陰陽性對照。IHC染色機和FISH檢測操作步驟及參數(shù)設(shè)置按照操作手冊及試劑說明書進(jìn)行。FISH法檢測ALK基因結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：計數(shù)100個完整細(xì)胞，異常細(xì)胞數(shù)＞15%為陽性。異常細(xì)胞分為兩種情況：1）黃色信號伴有單橙色信號出現(xiàn)或伴有單綠色信號出現(xiàn)；2）橘紅色和綠色信號相互分離≥2個信號直徑。本研究經(jīng)過患者或其家屬知情同意及符合人體試驗委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到倫理委員會批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查

1）大體觀察：腫瘤最大徑為2.2～12.2 cm，平均6.6 cm。少數(shù)病例有部分包膜，發(fā)生于膀胱及腹后腔者與周圍組織黏連邊界欠清；腫瘤切面多呈灰黃灰白色，實性或囊實性，囊內(nèi)含少量清亮液，部分腫物切面有黏液感；質(zhì)地可因黏液變性及膠原化程度由細(xì)膩到質(zhì)韌不等；取材標(biāo)本均未看到確切出血壞死（表1）。2）鏡下觀察：腫瘤主要由梭形的纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞構(gòu)成，呈漩渦狀、束狀排列。間質(zhì)有不同程度的黏液水腫或（和）膠原化。腫瘤形態(tài)多樣，境界不清。腫瘤細(xì)胞體積大，長梭形或橢圓形，有輕度異型，胞質(zhì)豐富嗜酸性（圖1），細(xì)胞核長梭形或胖梭形，甚至不規(guī)則，核膜不清，染色質(zhì)細(xì)致。腫瘤細(xì)胞間散布數(shù)量不等的慢性炎細(xì)胞，主要為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等，偶見形成膿腫（圖2）。有3例（NO.1、2、9）表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為：腫物較大，最大徑均超過8.5㎝。鏡下主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞均有異型性，2例（NO.1、9）有部分腫瘤細(xì)胞呈圓形或上皮樣細(xì)胞形態(tài)，可見小核仁（圖3）。3）免疫表型：11例IMT病例免疫組織化學(xué)標(biāo)記陽性率分別為vimentin 91%（10/11）、ALK 55%（6/11）、SMA 100%（11/11）、S-100 27%（3/11）、CD117 18%（2/11）、CD34 9%（1/11）。CK、H-caldesmon及DOG1均為陰性，Ki-67為3%～40%，其中預(yù)后不佳的3例為30%～40%，其余病例最高為10%。4）熒光原位雜交：預(yù)后不佳的3例患者ALK蛋白檢測均陽性（圖4），F(xiàn)ISH檢測均有ALK基因斷裂（圖5）。

表111 例IMT患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 11 IMT cases

2.2 隨訪

11例獲得隨訪資料，隨訪時間為4～22個月，7例無瘤生存，4例帶瘤生存。其中3例生物學(xué)行為表現(xiàn)出侵襲性：1例（NO.1）化療7個月腫瘤仍緩慢長大，后改用靶向藥物治療，因失訪而療效不詳；1例（NO.2）子宮腫物術(shù)后11個月內(nèi)有腹腔轉(zhuǎn)移，術(shù)后再發(fā)；1例（NO.9）診斷后出院自服中草藥治療7個月病情加重，再入院發(fā)現(xiàn)腫瘤較前明顯增大，CT提示肝、肺、腹腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。

圖1 慢性炎細(xì)胞浸潤（H&E×200）Figure 1Chronic inflammatory cell infiltration(H&E×200)

圖2 膿腫形成（H&E×100）Figure 2Abscess formation(H&E×100)

圖32 例病例可見圓形或上皮樣腫瘤細(xì)胞形態(tài)，可見小核仁（H&E×400）Figure 3Two cases demonstrating epithelioid morphology and nucleoli(H&E×400)

圖4 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)ALK陽性（BenchMark XT，D5F3）（IHC×200）Figure 4ALK positive staining located in the cytoplasm(BenchMark XT,D5F3)(IHC×200)

圖5 FISH檢測顯示ALK基因斷裂Figure 5ALK rearrangement was identified by FISH

3 討論

IMT的腫瘤成份為梭形的纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞，本研究SMA、H-caldesmon表達(dá)也特異性地顯示IMT腫瘤細(xì)胞肌纖維母細(xì)胞的分化特征，而不是平滑肌細(xì)胞（后者H-caldesmon也常表達(dá)），與已報道的研究結(jié)果相同［6-7］。間質(zhì)有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等散在浸潤，本研究中僅1例可見膿腫形成。IMT發(fā)生部位廣泛，年齡跨度大。IMT組織形態(tài)豐富多樣，主要有3種組織學(xué)亞型［8］：1）黏液樣/血管型；2）致密梭形細(xì)胞型；3）少細(xì)胞纖維型。此外Mari?oenríquez等［9］建議命名一種類型：上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤（epithelioid inflammatory myofibro?blastic sarcoma，EIMS），它與IMT雖為同一瘤譜，但表現(xiàn)出高侵襲性，預(yù)后與IMT有差異。IMT多表現(xiàn)為惰性過程，曾被命名為炎性假瘤、炎癥性纖維肉瘤等，但有研究表明IMT是真性腫瘤［10-11］。本研究中大部分腫瘤具有上述前3種經(jīng)典的形態(tài)學(xué)，2例（NO.1及NO.9）部分腫瘤細(xì)胞形態(tài)與EIMS描述相似，其他診斷依據(jù)不足。本研究對3例表現(xiàn)為侵襲性的腫瘤進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生于腹腔及肺臟。腫瘤細(xì)胞有異型性，呈多邊形或不規(guī)則，部分區(qū)域見類圓形或上皮樣腫瘤細(xì)胞形態(tài)及核仁，核分裂2～4個/10 HPF。Ki-67示高增殖指數(shù)，ALK蛋白均陽性表達(dá)且FISH檢測均陽性。IMT中ALK基因有多個融合伙伴基因，包括IGFBP5、THBS1、TPM3、TPM4、CARS、ATIC、SEC31L1、CLTC、RANBP2等，ALK基因與其在細(xì)胞內(nèi)的定位與表達(dá)模式相關(guān)［12-15］。ALK與RANBP2融合定位于核周或核膜，這一融合類型的IMT組織學(xué)呈圓細(xì)胞或上皮樣形態(tài)，預(yù)后較差［4，11，15-16］。出現(xiàn)RAN?BP2-ALK融合基因的IMT往往發(fā)生于腹腔內(nèi)且預(yù)后較差。本研究中所有ALK免疫組織化學(xué)陽性病例均為胞質(zhì)陽性，這可能與病例數(shù)較少相關(guān)。3例預(yù)后不良病例均檢測出ALK基因斷裂，僅1例服用克唑替尼治療，但失訪而未能獲得完整資料。IMT形態(tài)多樣，與多種腫瘤的組織形態(tài)在一定程度上相互重疊，診斷上應(yīng)與下述腫瘤鑒別。1）結(jié)節(jié)性筋膜炎：好發(fā)于上肢，尤其是前臂屈側(cè)，短期內(nèi)迅速生長，常見紅細(xì)胞外滲現(xiàn)象。病變邊緣似肉芽組織呈浸潤狀。2）胃腸道間質(zhì)瘤：瘤細(xì)胞常特異性表達(dá)CD117、CD34和Dog1，而ALK陰性。3）神經(jīng)鞘瘤：常有包膜，由排列有序、細(xì)胞豐富的束狀區(qū)和疏松黏液樣的網(wǎng)狀區(qū)組成，良性病例常彌漫表達(dá)S-100。4）黏液炎性纖維母細(xì)胞肉瘤：好發(fā)于四肢遠(yuǎn)端，由黏液樣區(qū)域、纖維化區(qū)域和炎癥性區(qū)域混合組成，在上述區(qū)域內(nèi)均可見散在的、有大核仁的異形大細(xì)胞，在黏液樣區(qū)域還可見泡沫狀的脂肪母細(xì)胞樣細(xì)胞。5）平滑肌肉瘤：腫瘤細(xì)胞較IMT有顯著異型性，細(xì)胞核常呈雪茄樣，病理性核分裂像易見。6）孤立性纖維性腫瘤：主要累及漿膜、大網(wǎng)膜及腸系膜，邊界清楚，組織學(xué)特征是細(xì)胞豐富區(qū)和稀疏區(qū)交替排列，可出現(xiàn)致密瘢痕樣膠原纖維和血管外皮瘤樣區(qū)域的存在，CD34和BCL-2陽性。

綜上所述，IMT為少見的大部分表現(xiàn)為惰性的腫瘤，少數(shù)具有潛在惡性或低度惡性。預(yù)后不良病例多發(fā)生在腹腔，部分腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出圓形或上皮樣細(xì)胞形態(tài)及核仁，Ki-67指數(shù)高表達(dá)，免疫組織化學(xué)檢測SMA、H-caldesmon、ALK有助于診斷。手術(shù)依然是首選治療方式，對于無手術(shù)指征的ALK陽性IMT病例，受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療可能會使患者受益。

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（2017-04-19收稿）

（2017-05-26修回）

Clinicopathological features of 11 inflammatory myofibroblastic tumor cases

Shengming WU,Jun CHEN,Chunjun LI,Chengpiao LUO,Xiaoyu CHEN,Pulin CHEN,Changhong WEI

Jun CHEN;E-mail:chenjun2826@163.com
Department of Pathology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

Objective:To investigate the clinicopathological features and immunophenotype of inflammatory myofibroblastic tumor(IMT)and their relationship with IMT diagnosis and prognosis.Methods:A total of 11 IMT cases with follow-up were analyzed morphologically and immunohistochemically.Results:The patients included 6 men and 5 women aged 13-66 years.The tumors were found in various anatomical sites,including lung,mediastinum,liver,intra-abdominal,and bladder.Histologically,the majority of the cases comprised spindled fibroblastic and myofibrobalstic cells accompanied by chronic inflammatory cells in a myxoid or hyalinized stroma;the rest were individual cases of abscess formation.Prognosis mala was indicated for cases with features including atypia tumor cells with two cases demonstrating epithelioid morphology and nucleoli.Immunohistochemical study showed that vimentin,ALK,SMA,S-100,CD117,and CD34 were expressed in 91%(10/11),55%(6/11),100%(11/11),27%(3/11),18%(2/11),and 9%(1/11)of IMT,respectively.Ki-67 was expressed from 3%-40%respectively.CK,H-caldesmon,and DOG1 were negative in all cases.Follow-up data were available for 11 patients and ranged from 4 to 22 months.Data showed that 7 patients were alive with no evidence of disease;4 patients were alive with tumor,whereas 3 showed aggressive biological behavior.Conclusion:IMTs had intermediate behavior or malignant potential.Most IMTs with aggressive behavior showed a minority of tumor cells with atypia,epithelioid morphology,and nucleoli.High proliferation index expression,ALK,SMA,and H-caldesmon can aid in IMT diagnosis.

inflammatory myofibroblastic tumor,immumnohistochemistry,ALK,clinicopathology,diagnosis,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.15.462

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科（南寧市530021）

陳軍chenjun2826@163.com

吳圣明專業(yè)方向為臨床診斷病理學(xué)。

E-mail：wsmingniaho@163.com