新型納米棒藥物載體的合成及性能研究進(jìn)展

李薇，趙一凡，曹媛媛，胡平靜，李祥子，2

（1皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2江蘇大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013）

新型納米棒藥物載體的合成及性能研究進(jìn)展

李薇1，趙一凡1，曹媛媛1，胡平靜1，李祥子1，2

（1皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2江蘇大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013）

納米棒擁有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、優(yōu)良的性能和重要的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值，已逐步成為一類(lèi)新型藥物載體。本文介紹了近年來(lái)納米棒作為藥物載體的相關(guān)研究，分別對(duì)金納米棒、羥磷灰石納米棒、介孔硅納米棒等典型藥物載體的制備和應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)闡述，重點(diǎn)分析了金納米棒、Au@SiO2復(fù)合納米棒、Au@C復(fù)合納米棒以及中空金納米棒等藥物載體的一般合成工藝，簡(jiǎn)述了這些基于金納米棒載體的表面修飾、功能化、負(fù)載及控釋技術(shù)。隨后對(duì)常見(jiàn)的納米棒載體的藥物控釋性能進(jìn)行了比較和評(píng)價(jià)，提出了3種常見(jiàn)的納米棒載體緩釋方式：一是載體直接分散緩釋法，該法經(jīng)濟(jì)易行，但所需載體用量較大且易損失；二是透析袋式緩釋法，該法所需載體用量較小、無(wú)需分離，但需購(gòu)置半透膜；三是比色皿式緩釋法，該法主要針對(duì)于光敏性載體。詳細(xì)討論了納米棒載體的尺寸和體外細(xì)胞毒性，并對(duì)納米棒載體的體內(nèi)分布、免疫清除等體內(nèi)代謝性能進(jìn)行了介紹，最后對(duì)納米棒載體的發(fā)展進(jìn)行了展望，認(rèn)為基于納米棒的多刺激響應(yīng)型異質(zhì)載體、中空納米棒載體和納米管類(lèi)載體可能是今后的研究熱點(diǎn)。

納米棒載體；復(fù)合材料；納米材料；分布；細(xì)胞毒性

隨著納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的廣泛研究，功能納米材料已在免疫檢測(cè)、基因研究、生物分離、癌癥診斷等方面得到了人們的極大關(guān)注[1-2]。納米材料作為藥物載體擁有低毒高效、循環(huán)半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，且在靶細(xì)胞處可具有更強(qiáng)的通透性和滯留效應(yīng)，現(xiàn)已被廣泛用于藥物控釋及癌癥診療等納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3-4]。當(dāng)前，基于納米顆粒（如脂質(zhì)體、凝膠束、金納米粒子、聚合物納米粒子）和碳納米管[5]的藥物載體已有大量研究且少量被商業(yè)化，然而智能控釋、靶向運(yùn)輸、載藥容量、生物相容性及刺激響應(yīng)性等依舊是納米載體研究中亟待攻克的關(guān)鍵問(wèn)題。人們?cè)谔剿鬟@些問(wèn)題的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)棒狀納米藥物可通過(guò)能量依賴(lài)和分散作用的機(jī)制被細(xì)胞攝入，表現(xiàn)出更好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能和更佳的抗腫瘤作用[6-7]。且有研究表明，納米載體的形狀、尺寸、表面基團(tuán)、沉降及擴(kuò)散等因素對(duì)其在細(xì)胞中的攝入效果有很大影響[8]。納米棒作為一種新型納米載體具有更大的相對(duì)表面積、更快的細(xì)胞通透性、更大的載藥量、更長(zhǎng)的血循環(huán)時(shí)間和更高的細(xì)胞攝入率，在癌癥治療等方面要比常見(jiàn)的零維納米載體更加有效[9-10]。有關(guān)納米棒載體的研究在近幾年才逐步發(fā)展起來(lái)，本文就對(duì)納米棒載體的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，重點(diǎn)介紹了金納米棒載體的合成及性能，以期為今后納米棒載體的深入研究提供參考。

1 基于Au納米棒的藥物載體

1.1 Au納米棒載體

在各種無(wú)機(jī)棒狀納米載體中，金納米棒（GNRs）因其奇特的光學(xué)及電子性能已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。金納米棒作為藥物載體一般具有以下幾方面的優(yōu)點(diǎn)：①金納米棒具有獨(dú)特的徑向表面等離子體共振效應(yīng)，能吸收紅外光并將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，進(jìn)而在靶向傳遞、光熱治療、光學(xué)成像及CT造影等方面發(fā)揮積極作用[11]，這種光熱效應(yīng)可通過(guò)納米棒的長(zhǎng)徑比及環(huán)境位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而獲得更寬的光譜范圍和更好的生物傳感功能；②金納米棒在細(xì)胞成像時(shí)具有很強(qiáng)的雙質(zhì)子活性，可有效避免在光輻射下產(chǎn)生的光閃爍或光漂白[12]；③金納米棒表面易功能化，經(jīng)特定聚合物修飾后，可有效增強(qiáng)其與抗癌藥物間的靜電作用，這種靜電作用不僅易形成、成本低，而且有利于載藥容量的提高和藥物釋放的調(diào)控[13]；④金納米棒具有較大的比面積和表面能，可有效提高其與有機(jī)配體、抗癌藥物及生物大分子（如DNA、siRNA、抗體等）之間的連接[14]；⑤金納米棒擁有較好的生物相容性，易通過(guò)Au—S鍵與細(xì)胞發(fā)生關(guān)聯(lián)[15]?？梢?jiàn)，金納米棒具有優(yōu)異光學(xué)性能、可調(diào)長(zhǎng)徑比及易生物功能化等優(yōu)點(diǎn)，可集藥物傳輸和光熱治療于一體，發(fā)揮協(xié)同的抗癌效果。然而，為提高金納米棒的載體性能，在合成過(guò)程中一般需要進(jìn)行相應(yīng)的工藝處理，如圖1所示。

圖1 基于金納米棒載體的一般合成工藝

作為一種納米藥物載體，刺激響應(yīng)性是載體智能釋藥的重要條件[16]。為此，通常需對(duì)金納米棒進(jìn)行表面功能化處理[17-19]。若利用硫醇化的聚乙二醇（SH-PEG）和聚丙烯酸（PAA）對(duì)金納米棒進(jìn)行修飾，然后負(fù)載阿霉素（DOX），可獲得一種兼具藥物傳輸和熒光成像功能的PAA-PEG-GNRs@DOX生物探針，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行化療的同時(shí)可實(shí)現(xiàn)光響應(yīng)診療[20]。CHEN等[21]合成出腺嘌呤包覆的金納米棒，發(fā)現(xiàn)“腺嘌呤-甲氧檗因-腺嘌呤”特殊鍵的形成不僅可以促進(jìn)金納米棒對(duì)甲氧檗因的負(fù)載，而且可以利用該鍵在低pH或高溫下不穩(wěn)定的特性，實(shí)現(xiàn)金納米棒對(duì)藥物的酸敏性和光敏性控釋。PACARDO等[22]以光敏性的氮雜右旋糖酐為“帽試劑”、葉酸為靶向試劑、環(huán)糊精為功能化試劑巧妙設(shè)計(jì)出的一種多功能金納米棒。研究發(fā)現(xiàn)該體系中的氮雜右旋糖酐起到酸敏性分子開(kāi)關(guān)的作用，葉酸可有效提高金納米棒對(duì)Hela細(xì)胞的靶向性，該載體不僅可在紫外光下釋放阿霉素，而且能發(fā)揮熱療作用，故而有效提高了其抗癌效果。有研究發(fā)現(xiàn)，功能化的金納米棒還能集診斷和基因治療于一體，如美國(guó)學(xué)者研究出一種基于金納米棒的酸性納米載體可同時(shí)傳輸DOX和siRNA，在化療的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了siRNA介導(dǎo)的基因抑制。并發(fā)現(xiàn)相比Au-DOX納米棒載體，Au-DOX-OCT（奧曲肽）納米載體表現(xiàn)出更高的BON細(xì)胞攝入率，靶向Au-DOX-OCTASCL1 siRNA對(duì)NE癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的基因抑制作用[23]。為實(shí)現(xiàn)對(duì)刺激響應(yīng)的精準(zhǔn)控制，最近，CHEN等[24]成功利用聚醚酰亞胺（PEI）將DOX和DNA兩種靶向分子同時(shí)構(gòu)筑到金納米棒載體上，一方面利用Na2S2O3與金納米棒反應(yīng)引發(fā)DOX的釋放，另一方面利用局部近紅外光輻射引發(fā)DNA的釋放，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)金納米棒載體的選擇性連續(xù)控釋。

盡管金納米棒是一種優(yōu)秀的多功能納米源，但其作為載體在合成工藝上也存在一些不足，如納米棒合成過(guò)程中殘留的表面活性劑（十六烷基三甲基溴化銨，CTAB）具有較強(qiáng)的毒性，載體的負(fù)載效率、穩(wěn)定性及藥物控釋動(dòng)力學(xué)性能均有待提高。為此，在金納米棒的合成工藝中，表面化學(xué)修飾則是彌補(bǔ)以上不足的另一重要手段。例如，利用聚苯乙烯磺酸鈉（PSS）對(duì)負(fù)載DOX的金納米棒進(jìn)行修飾，可降低金納米棒表面殘留的表面活性劑（CTAB）毒性，并可有效提高其藥物負(fù)載效率（55%±6%），同時(shí)發(fā)現(xiàn)該金納米棒在pH為5時(shí)可持續(xù)釋放藥物，表現(xiàn)出較高的生物穩(wěn)定性和更優(yōu)的抗癌效果[25]。研究還表明，鑒于聚吡咯也可在近紅外光區(qū)產(chǎn)生強(qiáng)烈吸收，經(jīng)聚吡咯修飾的金納米棒可表現(xiàn)出更強(qiáng)烈的雙質(zhì)子光熱效應(yīng)和很好的光穩(wěn)定性，這種納米棒對(duì)正常組織表現(xiàn)出較低的光熱損傷，但可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增值[26]。

1.2 Au@SiO2復(fù)合納米棒載體

金納米棒因其可調(diào)的光熱轉(zhuǎn)化性能已被證實(shí)是一種良好的光熱療試劑[27]，然而很多研究表明單純金納米棒的近紅外吸收峰在光照后會(huì)因“熔融效應(yīng)”而減弱，其光穩(wěn)定性不好且易團(tuán)聚[26]。此外，單純金納米棒作為載體時(shí)，其殘留的表面活性劑（CTAB）因有毒性也需徹底清除。為此，相比單純的表面修飾，異質(zhì)復(fù)合則是提高金納米棒載體性能的更佳途徑，其不僅可有效降低材料毒性、防止團(tuán)聚，而且能改善其載藥性能和生物相容性。生物相容性高的介孔硅因其多孔結(jié)構(gòu)可有效提高載藥量，故而成為常見(jiàn)的用于復(fù)合的殼材料，不過(guò)合成工藝也會(huì)對(duì)復(fù)合納米棒的性能產(chǎn)生一定的影響。例如，F(xiàn)ENG等[28]在Aurod@SiO2的合成研究中發(fā)現(xiàn)，用HCl-CH3OH萃取清除表面活性劑（CTAB）的效率較低，且會(huì)導(dǎo)致金納米棒的形貌會(huì)因氧氣的選擇性刻蝕而發(fā)生變化。而用NH4NO3-CH3OH萃取，不僅可徹底清除CTAB，而且不會(huì)破壞內(nèi)部金納米棒結(jié)構(gòu)，所得棒狀載體擁有更大的載藥量（負(fù)載效率為82.5%）和更好的抗癌作用（YCC-2細(xì)胞）。ZHU等[29]在金納米棒的復(fù)合過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，PSS、CTAB、mSiO2包覆的金納米棒具有顯著毒性，而聚乙二醇（PEG）、dSiO2、TiO2包覆的金納米棒并沒(méi)有導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。相對(duì)單純的表面活性劑（PSS、PEG），經(jīng)mSiO2、dSiO2及TiO2等無(wú)機(jī)物復(fù)合的金納米棒則表現(xiàn)出更高的細(xì)胞攝入率。

對(duì)金納米棒進(jìn)行異質(zhì)復(fù)合不僅可降低載體細(xì)胞毒性、提高載藥性能，還可使其擁有良好的刺激響應(yīng)性。ZHANG等[30]設(shè)計(jì)出Au@mSiO2核殼納米棒結(jié)構(gòu)，利用介孔硅的高比表面積獲得了高的載藥容量，同時(shí)利用金納米棒實(shí)現(xiàn)了對(duì)抗癌藥物的光敏性釋放。TANG等[31]通過(guò)沉淀聚合法將一種具有體相變性能的P(NIPAM-co-NHMA)修飾到Au@mSiO2納米棒表面，獲得兼具熱敏/光敏性能的新型復(fù)合納米棒。研究發(fā)現(xiàn)該載體中DOX釋放表現(xiàn)出明顯的溫度依賴(lài)性：37℃時(shí)該載體只釋放很少量DOX，對(duì)正常組織的毒副作用較低。經(jīng)近紅外光的照射后，該載體可局部升溫至47℃，并引起DOX的熱敏性釋放，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞起到了化療和光熱療的雙重功效。然而，在進(jìn)行組合診療的同時(shí)，載藥量、光照時(shí)間以及載體濃度等也是需要探索的問(wèn)題。例如，LI等[32]利用磺酸基杯[4]芳烴（SC[4]A）為AuNR@MSN復(fù)合載體設(shè)計(jì)了一種“納米閥”，獲得一種擁有超分子開(kāi)關(guān)功能的癌癥治療異質(zhì)平臺(tái)。其中金納米棒吸收近紅外光產(chǎn)生的熱可降低SC[4]A環(huán)與季銨鹽（QAS）柄之間的結(jié)合力，促使SC[4]A環(huán)脫落，進(jìn)而打開(kāi)納米穴實(shí)現(xiàn)藥物的控制性釋放（圖2）。此外，具有偶氮苯結(jié)構(gòu)的輪烷也可作“金納米棒@介孔硅”異質(zhì)結(jié)構(gòu)的分子開(kāi)關(guān)，在近紅外光照射下實(shí)現(xiàn)對(duì)斑馬魚(yú)胚胎的藥物控釋?zhuān)▓D3）[33]。

圖2 基于Au@MSN納米棒的SC[4]A納米穴[32]

圖3 光響應(yīng)Au@MSN–rotaxane納米棒[33]

1.3 Au@C復(fù)合納米棒載體

除了介孔硅可作為金納米棒的殼材料以外，碳因其良好的穩(wěn)定性、光學(xué)性能和生物相容性也常被作為包覆材料。最近，湖南大學(xué)WANG等[34]就利用超穩(wěn)定的熒光碳層包覆金納米棒，獲得一種多功能Au@C納米核殼結(jié)構(gòu)。并發(fā)現(xiàn)在該體系中，π-π鍵的存在不僅有利于核酸適配體及藥物分子在碳?xì)ど系呢?fù)載，而且有利于載體對(duì)癌細(xì)胞的靶向性成像和治療。該核殼納米棒的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且兼具熒光性能，故在監(jiān)控載體釋藥的同時(shí)可進(jìn)行組合治療，從而有望成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)很有前景的納米載體平臺(tái)。

1.4 基于Au納米棒的中空載體

隨著人們對(duì)基于金納米棒載體研究的不斷深入，在保持金納米棒固有特性的同時(shí)，還需進(jìn)一步提高其載釋藥性能。在介孔硅的啟示下，中空微納結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)已成為金納米棒載體一個(gè)新方向。例如，XIONG等[35]成功合成出一個(gè)基于籠中金納米棒（CGNRs）的新型光敏性藥物傳輸體系，從而獲得了更大的負(fù)載量，同時(shí)還可通過(guò)調(diào)節(jié)籠厚度和金納米棒長(zhǎng)度控制其對(duì)近紅外光的吸收，使得該載體在載藥后可對(duì)腫瘤組織同時(shí)進(jìn)行化療和熱療（圖4）。CHEN等[36]將金納米棒設(shè)計(jì)到聚合物電解質(zhì)的膠囊內(nèi)部，并通過(guò)物理吸附作用將DOX負(fù)載到聚合物層，形成無(wú)毒、穩(wěn)定、強(qiáng)靶向性的FA-MC@ GNRs/DOX體系（圖5）。該載體的外形雖不是棒狀，但仍是基于金納米棒的中空結(jié)構(gòu)，其中膠囊內(nèi)的金納米棒在近紅外光照射下產(chǎn)生熱量致使聚合物分解，實(shí)現(xiàn)藥物和光熱的組合治療。這類(lèi)基于金納米棒的中空載體一般具有更大的載藥量、溫和的合成條件、可控的表面性能和更多的刺激響應(yīng)途徑，有望在載藥傳輸過(guò)程中減少毒副作用。

圖4 籠中金納米棒的合成[35]

圖5 FA-MC@GNRs/DOX的合成[36]

2 基于羥磷灰石納米棒的藥物載體

早在1973年，磷酸鈣就被GRAHAM 和VAN DER EB作為一種非病毒基因工具[37]，后因其優(yōu)異的生物相容性和生物降解性而被廣泛用于基因轉(zhuǎn)染等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。傳統(tǒng)的原位共沉淀技術(shù)雖可獲得磷酸鈣與DNA的復(fù)合物，但需在嚴(yán)格的生理?xiàng)l件下進(jìn)行，以便保護(hù)DNA分子活性，而生理?xiàng)l件下卻易導(dǎo)致該納米復(fù)合物的集聚和沉淀，復(fù)合物的尺寸難控、轉(zhuǎn)染效率低。因此，如何控制納米磷酸鈣的形貌并提高其載體性能便成為一個(gè)重要挑戰(zhàn)。相比磷酸鈣，羥磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2，HAP]因有更好的生物相容性、生物活性以及易合成等優(yōu)勢(shì)，而成為一種更具潛力的載體材料[38-39]。有研究表明，針狀、棒狀及盤(pán)狀納米羥磷灰石對(duì)NR8383細(xì)胞和原發(fā)性巨噬細(xì)胞均表現(xiàn)出較低的毒性[40]。其中棒狀羥磷灰石在合成工藝上更具有可控性，如JI等[41]利用化學(xué)沉積和水熱技術(shù)可以很好的控制羥磷灰石納米棒的尺寸和結(jié)構(gòu)，其微孔徑為1.6～2.7nm，可有效延長(zhǎng)5-氟尿嘧啶的緩釋時(shí)間，故可逐步成為一種更具前景的藥物釋放體系。如WU等[42]利用共聚物（PLGA-mPEG）輔助技術(shù)獲得HAP納米棒，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)Ca2+濃度為0.2mol/L時(shí)，HAP納米棒表現(xiàn)出超高的DNA綁定能力和轉(zhuǎn)染效率，相比介孔硅載體，其負(fù)載容量增大了1～2倍。此外，羥磷灰石的酸溶性能使其經(jīng)常被設(shè)計(jì)為酸敏性載體。如CHEN等[43]研究發(fā)現(xiàn)HAP納米棒對(duì)水飛薊賓的負(fù)載可達(dá)825mg/g，該藥物在不同pH的模擬胃液和模擬腸液中表現(xiàn)出不同的釋藥性能。

為進(jìn)一步提高HAP納米棒的載體性能，人們也對(duì)其進(jìn)行了功能化和異質(zhì)復(fù)合研究。例如，韓國(guó)學(xué)者SINGH等[44]通過(guò)檸檬酸摻雜的溶膠-凝膠技術(shù)合成出帶綠色自熒光的HAP納米棒（fHA），該納米棒可高效負(fù)載阿侖唑奈（10%），藥物持續(xù)釋放時(shí)間超過(guò)3天。隨后，他們又用不同厚度的介孔硅對(duì)該fHA納米棒進(jìn)行復(fù)合，進(jìn)一步提高了載體的負(fù)載容量。介孔硅可將自熒光產(chǎn)生的CO2–·自由基保護(hù)在載體內(nèi)部，故可明顯改善其熒光性能[45]。印度學(xué)者BHARATH等[46]以CTAB為表面活性劑，通過(guò)一鍋法水熱技術(shù)合成出Fe3O4納米粒子修飾的HAP納米棒，該磁性復(fù)合納米棒對(duì)蛋白質(zhì)的負(fù)載量可達(dá)166.67mg/g，并在低pH下實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的最大釋放。比利時(shí)學(xué)者FILIPPOUSI等[47]用鍶取代鈣合成出鍶羥磷灰石納米棒，并用于疏水性利培酮和親水性普拉克索兩種藥物的負(fù)載，發(fā)現(xiàn)藥物釋放依賴(lài)于藥物的親水性能。

3 基于介孔硅納米棒的藥物載體

介孔硅除了可作為一種良好的殼材料以外，其本身也可以直接作為藥物載體。介孔硅的孔尺寸可調(diào)、表面易修飾，可通過(guò)分子尺寸和表面靜電兩種方式選擇性負(fù)載藥物，現(xiàn)已廣泛用于藥物傳輸、傳感、生物分離等領(lǐng)域。其中介孔硅納米棒經(jīng)修飾后會(huì)擁有更好的親水性能、更優(yōu)的分散性能、更佳的細(xì)胞攝入率以及更快的尿清除率，更利于在生物醫(yī)學(xué)方面發(fā)揮應(yīng)用。SENTHILKUMAR等[48]通過(guò)殼聚糖包覆介孔硅納米棒（CS-NR-MSP）獲得一種靶向傳遞體系。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)葉酸連接后，CS-NR-MSP納米棒的靶向性明顯增強(qiáng)，其相比球狀粒子具有更高的細(xì)胞攝入率。SHI等[49]利用3,4-二羥(基) 苯丙氨酸在堿性條件下的自聚合實(shí)現(xiàn)了對(duì)介孔硅納米棒的異質(zhì)復(fù)合，獲得基于生物聚合物的PLA-b-APDOPA/PDOPA @SiO2納米棒膠囊，該棒狀膠囊具有良好的生物相容性和載釋藥性能。

4 其他納米棒載體

多功能性是納米載體的重要特征，對(duì)納米棒載體，除了研究載釋藥性能以外，額外的光磁性能引入也是提高載體應(yīng)用價(jià)值的重要手段。①磁性納米棒載體。納米棒的形狀各向異性可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)烈的不均勻局域磁場(chǎng)，使其能在磁共振成像、靶向傳輸、磁熱轉(zhuǎn)化等方面發(fā)揮積極作用[50]。對(duì)非磁納米棒進(jìn)行表面磁性修飾是獲得磁性棒狀藥物載體的主要方式[46]，如GIRI等[51]通過(guò)雙硫鍵將超順磁Fe3O4納米粒子修飾到介孔硅納米棒的孔口，不僅實(shí)現(xiàn)了該載體的磁靶向功能，而且可利用二氫硫辛酸等生物抗氧化劑的還原作用引發(fā)介孔硅孔內(nèi)熒光素的控釋。②熒光納米棒載體。熒光材料的修飾可使納米棒載體能用于熒光成像。PADHYE等[52]用聚乙烯亞胺對(duì) β-NaYF4:Gd3+/Tb3+晶態(tài)稀土類(lèi)納米棒進(jìn)行表面修飾，使其兼具良好的熒光壽命（約3.5ms）和超順磁性能[χ約為3.8×10-5emu/(g?Oe) ]，且β-NaYF4:Gd3+/Tb3+的濃度增大會(huì)增強(qiáng)產(chǎn)物的T1加權(quán)磁共振成像性能。該納米棒同時(shí)具備酸敏性釋藥、高效熒光及超順磁性能三大功能，可作為一種優(yōu)秀的藥物傳輸平臺(tái)用于癌癥治療、生物分離、磁共振成像等方面。WANG等[53]利用水熱技術(shù)合成出長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)發(fā)光的 β-Ga2O3:Cr3+納米棒，并可同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)DOX的酸敏性釋放和體內(nèi)成像。③有機(jī)納米棒載體。除了無(wú)機(jī)納米載體以外，有機(jī)納米棒載體也同樣得到了人們的關(guān)注[50]。鑒于介孔硅納米棒容易被HF移除，故可作為模板成功合成出PMAA@殼聚糖中空有機(jī)納米棒，該中空納米棒結(jié)構(gòu)不僅負(fù)載容量高，而且擁有酸敏性釋放DOX的功能，故可在癌癥治療方面發(fā)揮積極作用（圖6）[54]。FAN等[55]巧妙利用α-環(huán)糊精與聚乙二醇及聚乙烯亞胺之間不同的包合行為，構(gòu)筑出一種超分子“剛?cè)狍w系”，獲得了一種可生物降解的有機(jī)納米棒。發(fā)現(xiàn)該納米棒的體外基因轉(zhuǎn)染效率是球狀納米粒子的4倍，證實(shí)了載體形狀也是影響其基因轉(zhuǎn)染效率的重要因素。最近，LI等[56]在雙親聚乙二醇-聚己內(nèi)酯共聚物的組裝過(guò)程中，通過(guò)調(diào)節(jié)氯化鈉濃度，成功獲得棒狀有機(jī)高分子膠束。與傳統(tǒng)的球形膠束相比，該棒狀膠束具有更長(zhǎng)的血循環(huán)時(shí)間和更高的細(xì)胞攝入率，故在提高藥物傳輸效率和增強(qiáng)藥物療效方面更具優(yōu)勢(shì)。④棒狀病毒載體。TIAN等[57]以無(wú)毒的棒狀煙草斑紋病毒為載體，利用酸敏性的腙鍵將DOX組裝到煙草斑紋病毒的內(nèi)腔，該納米棒載體表現(xiàn)出較好的酸敏性釋藥性能，抗癌效果得以增強(qiáng)。

5 納米棒載體的性能

作為一種新型藥物載體，納米棒的成分、尺寸、載釋藥性能、生物相容性、生物活性等均是影響其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)鍵要素，同時(shí)也是當(dāng)前納米棒載體研究領(lǐng)域中的重要挑戰(zhàn)。

5.1 藥物控釋性能

圖6 中空聚合納米棒的合成[54]

表1 常見(jiàn)納米棒載體的體外釋藥參數(shù)

控制性釋藥是納米載體的顯著特征，也是其生物應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)所在。刺激性響應(yīng)是實(shí)現(xiàn)納米棒載體智能釋藥的重要途徑，常見(jiàn)的刺激類(lèi)型包括酸敏型[20-21，23，25，43，46，48，52-53]、光敏型[21-22，33，36]、熱敏型[31-35]及氧化還原反應(yīng)型[24，51]等，通過(guò)調(diào)節(jié)載體的共價(jià)鍵、靜電作用、主客體效應(yīng)以及空間效應(yīng)等實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的控釋。就納米棒載體釋放的藥物成分而言（見(jiàn)表1），一般有臨床藥物、血紅蛋白、熒光素以及染料分子等，其中DOX是當(dāng)前研究載藥性能的最常見(jiàn)模型藥物。對(duì)載藥后載體的釋藥方式一般3種。①載體直接放入緩釋液中進(jìn)行釋放，通過(guò)離心分離提取上清液進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)。該法經(jīng)濟(jì)易行，但所使用的載體用量相對(duì)較多，且離心過(guò)程中存在損失；②載體放入透析袋中，然后將透析袋放入緩釋液中進(jìn)行釋放，所用透析袋的切割分子量范圍為2000～300000。該法優(yōu)點(diǎn)是載體用量相對(duì)較少，無(wú)需對(duì)載體進(jìn)行分離，就可通過(guò)緩釋媒介替換法提取檢測(cè)液，通過(guò)累積釋放率研究載體釋放行為。但該法所使用的透析袋需要單獨(dú)購(gòu)置，且透析袋本身也會(huì)在一定程度上延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間。③直接用比色皿進(jìn)行釋放研究，該法通常更加適用于光敏性和熱敏性載體[21，35]。不同體系中的納米棒載體，由于載體用量、載藥容量、緩釋媒介體積、透析袋孔徑等存在差別，故其累積釋放率也存在一定的區(qū)別。從納米棒載體的成分上看，金納米棒的徑向表面等離子體共振效應(yīng)，使其具有光熱轉(zhuǎn)化功能，加之表面修飾和異質(zhì)復(fù)合，使得基于金納米棒的載體可以通過(guò)pH、紅外光及熱3種方式引發(fā)藥物的釋放，這不僅可以有效增強(qiáng)金納米棒載體的累積釋放率，而且可以實(shí)現(xiàn)同一載體在不同環(huán)境下的分批次控釋?zhuān)M(jìn)而實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗癌的效果。相比之下，羥磷灰石、介孔硅等其他納米棒載體一般常通過(guò)pH進(jìn)行引發(fā)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的酸敏性釋放，其中介孔硅的多孔結(jié)構(gòu)也使其擁有了獨(dú)特的負(fù)載性能和潛在的控釋優(yōu)勢(shì)。對(duì)于酸敏性的納米棒載體來(lái)說(shuō)，其在pH為5的弱酸性環(huán)境下，藥物的累積釋放率相對(duì)更高，故可有效提高在腫瘤靶點(diǎn)的釋藥效率。此外，葉酸分子的引入可有效增強(qiáng)納米棒載體對(duì)特殊腫瘤細(xì)胞的靶向性，因而可提高載體的生物活性[36]。

5.2 體外細(xì)胞毒性

體外細(xì)胞水平研究無(wú)需動(dòng)物，具有快速、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性高以及可定量化的優(yōu)點(diǎn)，是目前研究納米載體毒性的最常規(guī)途徑，因而在一些新型納米材料的生物相容性評(píng)估方面具有重要價(jià)值，并能為納米載體的體內(nèi)研究提供參考。眾所周知，當(dāng)納米載體的尺寸降低時(shí)，其表面積會(huì)呈指數(shù)倍增加，載體表面變得更加活潑、化學(xué)催化性能增強(qiáng)，促使納米載體的表面與細(xì)胞之間會(huì)產(chǎn)生相互作用，故而直接影響到其細(xì)胞毒性。納米棒載體的細(xì)胞攝入及轉(zhuǎn)染研究均需要載體的尺寸適當(dāng)，以便載體能順利進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放或基因介導(dǎo)。從表2可以看出，除了復(fù)合金納米棒的尺寸略大以外，純金納米棒載體的尺寸均相對(duì)較小，其直徑一般為10nm左右，長(zhǎng)度一般介于30～50nm，有利于被細(xì)胞攝入，更重要的是這種長(zhǎng)徑比的金納米棒擁有優(yōu)異光熱轉(zhuǎn)化性能，可發(fā)揮光熱療的協(xié)同功效。通過(guò)表2納米棒載體在載藥前后的數(shù)據(jù)對(duì)比，不難發(fā)現(xiàn)單純金納米棒載體的生物相容性一般較好。相對(duì)于單純的抗癌藥物，載有抗癌藥物的金納米棒載體表現(xiàn)出更好的療效，且在材料與細(xì)胞共孵育過(guò)程中加以紅外光照射，還可發(fā)揮熱療作用，進(jìn)一步增加抗癌效果。其他組分的棒狀載體尺寸相對(duì)較大，不過(guò)長(zhǎng)度在500nm的納米棒亦可被細(xì)胞攝入，這些數(shù)據(jù)也為今后納米棒載體的深入研究奠定基礎(chǔ)。從納米棒載體的毒性研究手段來(lái)看，納米棒載體的體外細(xì)胞毒性一般均采用MTT或CCK-8實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，細(xì)胞株一般選用腫瘤細(xì)胞，其中以Hela細(xì)胞株更為多見(jiàn)，載體與細(xì)胞的共孵育時(shí)間多為24h，90%以上細(xì)胞存活率的耐受載體濃度一般小于300μg/mL。然而，在納米棒載體的毒性研究過(guò)程中，載體的組分、尺寸、表面性質(zhì)、細(xì)胞株類(lèi)型、細(xì)胞孵育條件及材料在細(xì)胞中的共孵育時(shí)間等因素都會(huì)在很大程度上影響到其體外細(xì)胞毒性。如PEER等[58]發(fā)現(xiàn)表面納米化載體的8天釋放率要比未納米化載體慢25%～30%，這主要是由于納米化可誘導(dǎo)載體表面的不完全潤(rùn)濕。故而至今也很難建立一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納米棒的體外毒性進(jìn)行評(píng)估，且載體體外細(xì)胞毒性的研究結(jié)果與其體內(nèi)毒性也沒(méi)有必然的聯(lián)系。

5.3 體內(nèi)代謝性能

體內(nèi)研究一般是指載體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，是繼體外研究之后的重要延伸，也是評(píng)估載體性能的更科學(xué)手段。納米載體進(jìn)入體內(nèi)涉及到血循環(huán)、體內(nèi)分布、免疫清除等關(guān)鍵問(wèn)題。然而，由于納米棒是近兩年興起的新型載體，其生物性能研究主要還處于體外細(xì)胞水平，體內(nèi)研究相對(duì)較少，且主要體現(xiàn)在載體的體內(nèi)分布研究。

微顆粒血循環(huán)的安全性是發(fā)展微米級(jí)藥物載體的重要條件[59]，目前納米棒載體的尺寸直接影響到細(xì)胞對(duì)載體的吞噬效率、生物響應(yīng)、體內(nèi)分布以及載體清除等，故而也是控制其安全性的首要因素[60-61]。研究表明，直徑250nm、長(zhǎng)度500nm的較大尺寸的納米棒也可以進(jìn)行宮頸癌荷瘤鼠的皮下注射（5mg/mL，100～300μg）及靜脈注射（5mg/mL，5mg），并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何血管堵塞，這為納米棒載體的體內(nèi)研究提供了尺寸參考[53]。

納米棒在體內(nèi)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別和吞噬是不可避免的，而網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬也在一定程度上決定了載體的體內(nèi)分布。因此，載體的體內(nèi)分布和免疫清除等研究也就逐漸得到了人們的關(guān)注[62]。JIN等[19]將0.2mL納米棒載體（0.25mg/mL）從靜脈注射到荷瘤鼠體內(nèi)，利用ICP-MS技術(shù)研究了載體的24h體內(nèi)分布，發(fā)現(xiàn)肝臟和脾中的載體濃度相對(duì)更高，而心臟、腎、肺、胃、腸、肌肉、腦及血液中載體濃度在注射后均出現(xiàn)明顯降低，其中載體在血液中的清除率最快。CHEN等[36]通過(guò)熒光染色法研究了FA-MC@GNRs/MPA納米棒在正常小鼠體內(nèi)的分布，發(fā)現(xiàn)注射4h后載體主要集中在肝臟中，24h后主要分布在肝臟和腸中，48h后可逐步從腸中排出，心臟、脾、肺及腎臟中的含量很低。對(duì)荷瘤鼠來(lái)說(shuō)，因葉酸的靶向作用，48h后載體仍可選擇性的集聚于腫瘤部位。同樣，基于金納米棒的GNR/Gd–DTPA–CS@PEG載體經(jīng)靜脈注射到荷瘤（CT-26）鼠體內(nèi)，6h后仍可在腫瘤部位出現(xiàn)強(qiáng)烈熒光信號(hào)，進(jìn)而可用于核磁共振監(jiān)控下的腫瘤光熱治療[63]。CAI等[64]對(duì)修飾前后的Gd(OH)3:Eu熒光納米棒在正常小鼠體內(nèi)的分布進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)靜脈注射1天后，Gd(OH)3:Eu納米棒主要集聚于肝臟、脾和肺。而通過(guò)“環(huán)形精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”嫁接后的Gd(OH)3∶Eu納米棒在注射10天后仍可集聚于脾、肺和腎中。而載體在肺中的集聚主要是由于肺中具有大量微血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的緣故[65]。由上可知，納米棒載體的尺寸和表面性能極大地影響了其體內(nèi)分布，粒徑較大時(shí)容易被清除，表面電荷及疏水性能等亦可誘導(dǎo)不同的免疫反應(yīng)。對(duì)于荷瘤鼠來(lái)說(shuō)，納米棒載體因具有一定的靶向性，一般會(huì)優(yōu)先集聚于腫瘤部位。因而，在納米棒載體的體內(nèi)研究中，為獲得更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間又不影

響載藥量，一般需對(duì)納米棒載體進(jìn)行修飾、嫁接及復(fù)合處理，以便獲得多功能納米棒載體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤的協(xié)同診療。

表2 一些典型的納米棒載體尺寸與細(xì)胞毒性

6 結(jié)語(yǔ)

隨著人們對(duì)多功能藥物載體研究的不斷深入，納米棒載體已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了日益強(qiáng)烈的關(guān)注，并在靶向輸藥、協(xié)同診療、降低毒副作用等方面發(fā)揮了積極作用，已逐漸發(fā)展為一種更加優(yōu)越的新型藥物載體。展望納米棒載體的發(fā)展，以下幾個(gè)方面將可能逐漸成為今后的研究熱點(diǎn)：①基于納米棒的多刺激響應(yīng)型異質(zhì)載體；②中空納米棒載體；③納米管類(lèi)載體。當(dāng)然，納米棒載體的載釋藥性能、生物相容性、智能靶向性、多功能協(xié)同作用、毒副作用以及生理代謝等問(wèn)題仍然面臨重要挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的深入研究。

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Fabrication and properties of novel nanorods drug carriers

LI Wei1，ZHAO Yifan1，CAO Yuanyuan1，HU Pingjing1，LI Xiangzi1，2
（1The School of Pharmacy，Wannan Medical College，Wuhu 241002，Anhui，China；2School of Chemistry & Chemical Engineering，Jiangsu University，Zhenjiang 212013，Jiangsu，China）

Nanorods with unique structure，excellent performance and important biomedical applications value，have gradually become a novel drug carrier. The paper discussed the recent research progresses in nanorods drug carriers，including fabrications and applications of some typical drug carriers，such as Au nanorods，hydroxyapatite（HAP）nanorods， and mesoporous silica（MSP） nanorods. The general synthesis process of drug carries（Au nanorods，Au@SiO2nanorods，Au@C nanorods，hollow Au nanorods）were primarily analyzed. The surface modification，functionalization，loading and controlled release of those carries based on Au nanorods were briefly discussed. The controlled-release properties of some familiar nanorods carriers were analyzed and compared. Three common release methods for nanorods carries were presented. Direct-release with the as-dispersed carries，is economical and practicable，but the required carrier dosage is large and easy to loss. The release method with dialysis bag requires the lower carrier dosage，does not need separation but needs to purchase dialysis bag. The third method，release in cuvette，is mostly used at photosensitive carriers. Furthermore，the size andin vitrocytotoxicity of nanorods carriers were discussed in detail，and their metabolism propertiesin vivosuch asdistribution and immune clearance were also introduced. Finally，the outlook on the development of nanorods carriers was presented. Future research on nanorods carries maybe focus on multiple stimuli-responsive heterogeneous carries based on nanorods，hollow nanorods carries and nanotube carries.

nanorods carriers；composites；nanomaterials；distributions；cytotoxicity

R318.08；R914

：A

：1000-6613（2017）09-3436-11

10.16085/j.issn.1000-6613. 2017-0159

2017-01-23；修改稿日期：2017-03-23。

安徽省高校自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（KJ2015A158）、安徽省高校優(yōu)秀青年人才支持計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（gxyqZD2016169）、中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2015M581731）、江蘇省博士后科研資助計(jì)劃項(xiàng)目（1501066C）及大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（201610368119，201510368040，201510368121）。

李薇（1988—），女，碩士研究生。聯(lián)系人：李祥子，博士，教授，研究方向?yàn)楣δ芗{米材料，E-mail：li-xiang-zi@163.com。