貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭療效和安全性的Meta分析

陳素琴 黎明江 吳限

藥物與臨床

貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭療效和安全性的Meta分析

陳素琴 黎明江 吳限

目的 評(píng)價(jià)貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、VIP、CBD數(shù)據(jù)庫中比較貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯與貝那普利治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用RevMan 5.2軟件對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇文獻(xiàn)，Meta分析的結(jié)果顯示，貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯組在臨床療效上優(yōu)于貝那普利組（RR=1.23，95%CI 1.17～1.30，P＜0.01），在改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）上優(yōu)于貝那普利組（SMD=1.86，95%CI 0.85～2.88，P＜0.01），在縮小左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）上優(yōu)于貝那普利組（SMD=-1.91，95%CI-2.34～-1.15，P＜0.01），在縮小左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）上優(yōu)于貝那普利組（SMD=-2.13，95%CI-2.57～-1.69，P＜0.01）。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=-0.74，95% CI 0.22～2.51，P=0.63）。結(jié)論 貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭的效果優(yōu)于貝那普利。

貝那普利； 螺內(nèi)酯； 心力衰竭； Meta分析

慢性心力衰竭是各種原因所導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常的臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的終末階段，主要病因是冠心病和高血壓，其次是風(fēng)濕性心臟瓣膜病[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，慢性心力衰竭的發(fā)病率逐年升高。心肌重構(gòu)是慢性心力衰竭的重要病理生理過程?，F(xiàn)在的治療目標(biāo)不僅是改善患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，更主要的是抑制心肌重構(gòu)[2]。貝那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的一種，螺內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗劑，貝那普利及螺內(nèi)酯都可以抑制RAAS系統(tǒng)的激活，對(duì)心肌重構(gòu)有明確的抑制作用。但這兩種藥物均具有保鉀作用，因此兩種藥物長期聯(lián)用的安全性值得考慮。本研究主要對(duì)貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭的療效及安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 納入研究均為臨床癥狀穩(wěn)定的心力衰竭患者，符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。

1.1.2 研究類型 納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者均接受抗心力衰竭常規(guī)治療，包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、利尿劑及強(qiáng)心劑等。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用貝那普利治療，治療劑量根據(jù)患者的耐受程度和血壓情況進(jìn)行調(diào)整，從小劑量開始，給藥控制在2.5～40 mg/d。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯（20 mg/d）治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)主要有療效、心臟超聲指標(biāo)及不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心功能恢復(fù)到Ⅰ級(jí)或改善程度≥2級(jí)；有效為心功能改善1級(jí)；無效為心功能改善不足1級(jí)或無明顯變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或非原始數(shù)據(jù)；②重要資料不全；③分組方法不是按隨機(jī)性原則分組；④文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對(duì)照或以自身為對(duì)照；⑤文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象均為單一因素引起的心力衰竭；⑥文獻(xiàn)分組方法與本研究的分組方法不一致。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)根據(jù)Jadad改良法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分。②分配隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分。③盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分。④撤出與退出：對(duì)撤出或退出的數(shù)目和理由進(jìn)行了描述為1分，未描述為0分。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.3 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。提取內(nèi)容包括：①一般資料：文獻(xiàn)題目、作者、研究地點(diǎn)、參加試驗(yàn)的病例數(shù)。②文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出。③結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、心臟舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心臟收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、不良反應(yīng)。

1.4 檢索策略 由兩位評(píng)價(jià)員檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫、VIP數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBD）。英文檢索詞為“benazepril”“spirolactone”“heart failure”；中文檢索詞為“螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利”“慢性心力衰竭”“隨機(jī)”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為統(tǒng)計(jì)量，所有分析均使用95%可信區(qū)間（CI）。首先分析同類研究間異質(zhì)性的大小，若P≥0.05，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)77篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及原文，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合要求的文獻(xiàn)10篇，均為中文文獻(xiàn)。共納入患者1094例，試驗(yàn)組548例，對(duì)照組546例。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)[3-12]有4篇為高質(zhì)量，6篇為低質(zhì)量，見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 10篇研究報(bào)道了兩組藥物治療慢性心力衰竭的臨床療效，試驗(yàn)組548例，對(duì)照組546例。異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為10篇研究間異質(zhì)性較小（P=0.1，I2=39%），故采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR= 1.23，95%CI 1.17～1.30，P＜0.01），即貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯組治療慢性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于貝那普利組。見圖1。

圖1 兩組藥物治療后臨床療效比較

2.3.2 心功能指標(biāo)

2.3.2.1 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 納入的7項(xiàng)研究[4,6-11]報(bào)道了兩組藥物治療前后左室射血分?jǐn)?shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為7項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析的結(jié)果示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.86，95%CI 0.85～2.88，P＜0.01），即貝那普利聯(lián)用螺內(nèi)酯組治療后左室射血分?jǐn)?shù)較貝那普利組改善更明顯。見圖2。

表1 納入研究的一般情況

2.3.2.2 左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD） 7項(xiàng)研究[6-12]報(bào)道了左室收縮末期內(nèi)徑，試驗(yàn)組376例，對(duì)照組374例。異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為7項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大（P＜0.01，I2=80%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析的結(jié)果示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.91，95%CI-2.34～-1.15，P＜0.01），即貝那普利聯(lián)用螺內(nèi)酯組治療后左室收縮末期內(nèi)徑的縮小程度較貝那普利組大。見圖3。

圖2 兩組藥物治療后LVEF比較

圖3 兩組藥物治療后LVESD比較

2.3.2.3 左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD） 6項(xiàng)研究[6-9,11,12]報(bào)道了兩組藥物治療前后左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）的變化，試驗(yàn)組283例，對(duì)照組281例。異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為6項(xiàng)研究間的異質(zhì)性較大（P= 0.0006，I2=77%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析的結(jié)果示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.13，95%CI-2.57～-1.69，P＜0.01），即貝那普利聯(lián)用螺內(nèi)酯組治療慢性心力衰竭左室舒張末期內(nèi)徑縮小程度大于貝那普利組。見圖4。

圖4 兩組藥物治療后LVEDD比較

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究[3-11]報(bào)道了兩組藥物治療慢性心力衰竭不良反應(yīng)的發(fā)生率，試驗(yàn)組496例，對(duì)照組493例。異質(zhì)性檢驗(yàn)認(rèn)為9項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性較大（P=0.08，I2=55%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析的結(jié)果示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=-0.74，95%CI 0.22～2.51，P= 0.63），即不能認(rèn)為貝那普利聯(lián)合螺內(nèi)酯組治療慢性心力衰竭的不良反應(yīng)低于貝那普利組。見圖5。

圖5 兩組藥物治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3.4 發(fā)表偏倚 對(duì)兩組藥物治療心力衰竭的臨床有效性進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖顯示漏斗圖兩邊并不完全對(duì)稱，表明文獻(xiàn)有發(fā)表偏倚，可能與陰性結(jié)果難以發(fā)表有關(guān)。見圖6。

圖6 兩組藥物治療慢性心力衰竭的臨床總有效率比較的漏斗圖

2.3.5 敏感性分析 對(duì)兩組藥物治療慢性心力衰竭的臨床有效性、左室射血分?jǐn)?shù)、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一分別剔除一項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖方向均未發(fā)生明顯改變。轉(zhuǎn)變效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果同樣改變不明顯。表明此次Meta分析的結(jié)果較可靠。

3 討論

慢性心力衰竭是由于心臟功能受損或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為心室充盈或射血障礙，從而引起肺循環(huán)或體循環(huán)淤血，臨床癥狀和體征主要是呼吸困難、活動(dòng)耐量受限、乏力、雙下肢水腫等[13]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活是導(dǎo)致心肌重構(gòu)的主要機(jī)制。醛固酮可促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)，從而使心肌的膠原合成增多；醛固酮可以促進(jìn)促纖維因子TGFβ的表達(dá)，同時(shí)，還可以促進(jìn)細(xì)胞外機(jī)制（ECM）基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而導(dǎo)致心肌纖維化、心室重構(gòu)和心力衰竭[14]。貝那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可以抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而抑制RAAS系統(tǒng)，抑制醛固酮的生成。但是研究[15,16]表明，長期使用ACEI類藥物可出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，而且長期應(yīng)用ARB類藥物也可出現(xiàn)這種現(xiàn)象[17]，只是 ARB類藥物醛固酮逃逸現(xiàn)象較ACEI類藥物少?！叭┕掏右荨笔侵笐?yīng)用ACEI類藥物治療，血漿醛固酮水平在短期內(nèi)下降，但是長期應(yīng)用，醛固酮水平反而上升[18]。所以，針對(duì)這種“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，在慢性心力衰竭的治療中，有必要加用醛固酮受體拮抗劑，目前比較常用的是螺內(nèi)酯和依普利酮。螺內(nèi)酯有輕度的利尿作用，主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，抑制Na+-K+和Na+-H+交換，有保鉀的作用[19]。但貝那普利和螺內(nèi)酯均有保鉀作用，臨床聯(lián)用的安全性值得考慮。

本研究主要對(duì)貝那普利聯(lián)用螺內(nèi)酯的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貝那普利聯(lián)用螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭臨床療效更高，左室射血分?jǐn)?shù)改善更明顯，治療后心室內(nèi)徑縮小程度更大，不良反應(yīng)無明顯區(qū)別。但本研究納入的樣本量相對(duì)較小，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，論據(jù)不夠充分，尚需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便得出更為充分的依據(jù)來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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The efficacy and safety of the combination of Benazepril and Aldosterone in the treatment of chronic heart congestive heart failure：a meta-analysis

CHEN Su-qin，LI Ming-jiang，WU Xian.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute，Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，China Corresponding author：LI Ming-jiang，E-mail：754851539@qq.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Benazepril and Aldosterone in the treatment of chronic heart congestive heart failure.MethodsThe databases of Pubmed，CNKI，VIP and CBD were retrieved for collecting the randomized controlled trials about the treatment of chronic heart failure with the combination of Benazepril and Aldosterone or Benazepril.Data was analyzed by RevMan 5.2 software.ResultsTen studies were enrolled in this study.The meta analysis results showed that the combination of Benazepril and Aldosterone had a significantly higher efficacy than the Benazepril in term of the clinical efficacy（RR=1.23，95%CI 1.17-1.30，P＜0.01），improvement of LVEF（SMD=1.86，95%CI 0.85-2.88，P＜0.01），reduction of LVESD（SMD=-1.91，95%CI-2.34--1.15，P＜0.01）and LVEDD（SMD=-2.13，95%CI-2.57--1.69，P＜0.01）.There was no difference in the adverse reactions between the two groups（RR=-0.74，95%CI 0.22-2.51，P=0.63）.ConclusionThe combination of Benazepril and Aldosterone has a higher efficacy than the Benazepril in the treatment of chronic heart failure.

Benazepril； Aldosterone； Heart failure； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.018

R541.6

A

1672-5301（2017）08-0739-05

2017-03-16）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81170085）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢大學(xué)心血管病研究所，心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

黎明江，E-mail：754851539@qq.com