高松 郝繼輝

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2在腫瘤惡性生物學(xué)行為中的作用及其臨床應(yīng)用*

高松 郝繼輝

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factorbinding protein，IGFBPs）在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和增殖凋亡中發(fā)揮重要作用。該家族中，IGFBP2具有調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）的功能。IGFBP2通過(guò)自身獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，不僅能與IGF結(jié)合，還與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，進(jìn)而激活下游相關(guān)信號(hào)通路，在腫瘤的生物學(xué)行為中發(fā)揮重要的作用。IGFBP2在多種惡性腫瘤中特異性高表達(dá)且與患者治療和預(yù)后相關(guān)，具備作為診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)的潛力。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就IGFBP2在腫瘤惡性生物學(xué)行為和臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 腫瘤 惡性進(jìn)展 轉(zhuǎn)移

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2（insulin-like growth factorbinding protein 2，IGFBP2）屬于胰島素生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）蛋白家族成員，在細(xì)胞的增殖、分化和凋亡中發(fā)揮重要作用。該軸共包括3個(gè)部分，2個(gè)低分子多肽配體IGF-I和IGF-Ⅱ，其特異性受體有IGF-ⅠR和IGF-ⅡR以及6個(gè)對(duì)IGF具有高親和性的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）。有研究表明，IGFBP2異常表達(dá)與人類腫瘤的各種生物學(xué)行為關(guān)系密切，是腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)基因。

1 IGFBP2概述

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2和兩種IGF可以在循環(huán)中形成二疊體復(fù)合物，穿過(guò)內(nèi)皮阻隔并達(dá)到局部組織，IGFBP2/IGF復(fù)合物能夠與整合素或其他細(xì)胞外基質(zhì)組成元件結(jié)合［1］。通過(guò)與IGFBP2的結(jié)合，IGF以復(fù)合物的形式保存在局部組織中，因此具備“IGF容器”功能的IGFBP2對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周圍IGF功能具有重要的作用［2］。此外，IGFBP2/IGF復(fù)合體和IGFBP2的蛋白水解碎片，在IGF促進(jìn)的細(xì)胞遷移中也發(fā)揮重要作用［3］。

2 IGFBP2的結(jié)構(gòu)

成熟的IGFBP2蛋白包括3段結(jié)構(gòu)，富含半胱氨酸的N端和C端，兩端中間稱為連接區(qū)的中間區(qū)域。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFBP2的N端和C端都可以與IGF-I和IGF-Ⅱ結(jié)合，但兩端對(duì)IGF結(jié)合的親和力不同［4］。

2.1 IGFBP2的整合素結(jié)合域

IGFBP2蛋白具有RGD序列（精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸），該序列位于人類IGFBP2氨基酸序列中的第265～267位［5］。RGD序列可介導(dǎo)IGFBP2與細(xì)胞膜上的整合素結(jié)合，目前已知可與IGFBP2結(jié)合的整合素包括α5β3和α5β1［6-7］。

2.2 IGFBP2的肝素結(jié)合域

IGFBP2的中間區(qū)域包含組成形式為-XBBXBX-（B為基本基團(tuán)，X為親水基團(tuán)）的肝素結(jié)合區(qū)域（HBD）。這段可以被氨基糖苷識(shí)別的保守序列位于人類IGFBP2氨基酸序列中的179～184位［8］。近來(lái)發(fā)現(xiàn)HBD區(qū)是IGFBP2與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)域也參與IGFBP2介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和遷移［9］。

2.3 IGFBP2的核定位序列

IGFBP2可以由核定位序列（nuclear localization sequence，NLS）介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核［10］。該 NLS 位于IGFBP2蛋白的中間連接區(qū)，通過(guò)與核轉(zhuǎn)入蛋白α/β連接后形成轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體被轉(zhuǎn)運(yùn)入核。

IGFBP2的NLS序列與HBD區(qū)域在氨基酸序列的179～184位存在交叉，類似的交叉在IGFBP-3和IGFBP-5中也有報(bào)道［11］。這些交叉區(qū)域參與了IGFBP2與細(xì)胞外基質(zhì)和其他蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑等的結(jié)合，該結(jié)構(gòu)特點(diǎn)反映出這些區(qū)域在不同IGFBP中的多功能性［10］。

3 IGFBP2在腫瘤進(jìn)展中的作用

血漿中IGFBP2含量在所有IGFBP中排第二，并被證實(shí)在多種惡性腫瘤中表達(dá)增加，如膠質(zhì)瘤［12］、前列腺癌［13］、乳腺癌［14］、卵巢癌［15］、肺癌［16］、白血?。?7］、直腸癌［18］等。近來(lái)研究不斷發(fā)現(xiàn)IGFBP2表達(dá)與腫瘤惡性進(jìn)展及預(yù)后明顯相關(guān)。體外研究證實(shí)IGFBP2參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。本課題組最近通過(guò)體內(nèi)、外模型和臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，IGFBP2在胰腺癌組織中呈特異性高表達(dá)，且與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，明顯影響患者總生存期［19］。

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)行為之一，研究已證實(shí)IGFBP2通過(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性參與了轉(zhuǎn)移中的多個(gè)步驟（圖1）。IGFBP2在不同腫瘤中調(diào)控轉(zhuǎn)移的機(jī)制略有不同：在直腸癌中，IGFBP2通過(guò)激活神經(jīng)元細(xì)胞黏連受體L1促進(jìn)腫瘤運(yùn)動(dòng)并導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移［20］；乳腺癌中，IGFBP2通過(guò)協(xié)同β-catenin促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］；膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，IGFBP2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面的板狀偽足形成并減少黏著斑形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移［21］。

圖1 IGFBP2的生物學(xué)功能及作用機(jī)制Figure 1 The bio-function of IGFBP2 and relatedmechanisms

細(xì)胞外基質(zhì)的降解已被證實(shí)是腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的重要原因之一。IGFBP2可通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原蛋白、蛋白多糖、層黏連蛋白和纖連蛋白等［22］。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，IGFBP2通過(guò)增強(qiáng)MMP2基因的表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)。然而，腫瘤細(xì)胞核中并未發(fā)現(xiàn)IGFBP2，提示MMP的表達(dá)可能并非由IGFBP2直接進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。膀胱癌中也有類似發(fā)現(xiàn)［23］。但神經(jīng)母細(xì)胞瘤中IGFBP2過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致MMP2和MMP11的表達(dá)顯著增高，而且IGFBP2的核定位序列直接參與該轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程。因此，IGFBP2可以通過(guò)核內(nèi)調(diào)控和核外促進(jìn)兩種方式調(diào)節(jié)MMP蛋白的表達(dá)［24］。

血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移中的另一重要步驟。研究顯示具備較強(qiáng)血管生成能力的腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯提高。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)譜顯示IGFBP2和VEGF與腫瘤的血管生成明顯相關(guān)，而且原位雜交實(shí)驗(yàn)顯示IGFBP2與VEGF具備共定位表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)IGFBP2與血管新生有關(guān)［25］。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)譜提示IGFBP2過(guò)表達(dá)激活包括VEGF在內(nèi)的一系列腫瘤血管新生相關(guān)基因的表達(dá)。IGFBP2可進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合在VEGF的啟動(dòng)子區(qū)，增加VEGFmRNA的表達(dá)，提示IGFBP2有活化VEGF轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)［26］。黑色素瘤細(xì)胞與人臍血內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)后，腫瘤分泌的IGFBP2通過(guò)與αVβ3整合素結(jié)合，激活PI3K/Akt通路導(dǎo)致促血管新生因子VEGF-A表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致腫瘤血管形成［27］。

4 IGFBP2介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展相關(guān)信號(hào)通路

4.1 依賴于IGF/IGFR的腫瘤進(jìn)展相關(guān)信號(hào)通路

IGFBP2行使轉(zhuǎn)運(yùn)IGF-Ⅰ/Ⅱ蛋白的功能，并調(diào)控IGF/IGFR信號(hào)通路，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為IGFBP2可增強(qiáng)IGFR的活性并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但在橫紋肌肉瘤細(xì)胞中卻發(fā)現(xiàn)IGFBP2抑制IGF1R的激活。Huang等［28］曾對(duì)IGF/IGFR/IGFBP軸的基因多態(tài)性與亞洲人群中食管癌和肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，并發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)。乳腺癌細(xì)胞中，IGFBP2能夠通過(guò)激活I(lǐng)GF-I/IGF-1R信號(hào)通路募集內(nèi)皮細(xì)胞至腫瘤周圍，而內(nèi)皮細(xì)胞的募集是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要步驟［14］。IGF/IGFR信號(hào)通路在腫瘤中經(jīng)常與其他生長(zhǎng)因子通路協(xié)同作用，例如IGF/IGFR可通過(guò)RASRAF-MAPK通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，也可與PI3K/Akt/mTOR協(xié)同促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

4.2 不依賴于IGF/IGFR的腫瘤進(jìn)展相關(guān)信號(hào)通路

前列腺癌［13］中，微陣列表達(dá)譜提示IGFBP2表達(dá)可導(dǎo)致PTEN表達(dá)缺失以及PI3K/Akt的激活。本課題組在胰腺癌中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：IGFBP2的表達(dá)與PTEN在腫瘤組織及癌旁正常組織中的表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)，而且上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的IGFBP2后，PTEN的表達(dá)明顯下降，下游PI3K通路顯著激活［19］；另一方面，在PTEN表達(dá)缺失的腫瘤中，IGFBP2表達(dá)明顯增高，使用PI3K的抑制劑LY294002治療這些腫瘤細(xì)胞時(shí)，IGFBP2表達(dá)降低至基線水平，該結(jié)果提示PI3K/Akt通路參與PTEN缺失腫瘤中的IGFBP2表達(dá)調(diào)控。在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，PI3K抑制劑處理細(xì)胞后，調(diào)控IGFBP2表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子SP-1表達(dá)減少，進(jìn)而導(dǎo)致IGFBP2表達(dá)下降［14］。在粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病中，IGFBP2已被證實(shí)通過(guò)影響PTEN/PI3K/Akt通路導(dǎo)致腫瘤運(yùn)動(dòng)能力顯著增強(qiáng)［29］；一些實(shí)體腫瘤如肺腺癌，三陰乳腺癌中，IGFBP2也被發(fā)現(xiàn)可激活PI3K/Akt通路，且與腫瘤轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)［14］。

整合素是具備跨細(xì)胞膜的異質(zhì)二聚體結(jié)構(gòu)的蛋白家族。整合素α5和β1亞基可與IGFBP2的RGD序列結(jié)合并介導(dǎo)IGF非依賴的下游信號(hào)通路［30］。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和尤文肉瘤中，研究證實(shí)IGFBP2過(guò)表達(dá)后，整合素α5和β1表達(dá)增多［31］。膠質(zhì)瘤中整合素α 5β1與IGFBP2的RGD序列相結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)整合素相關(guān)激酶激活NF-kB信號(hào)通路，最終導(dǎo)致體外腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力明顯增強(qiáng)。黏著斑激酶是整合素信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶，整合素β1亞基可以招募FAK，而FAK在多種腫瘤中呈高表達(dá)。之前的研究提示IGFBP2可能通過(guò)整合素間接激活FAK誘導(dǎo)肺癌中的dasatinib耐藥［32］。此外，IGFBP2在前列腺癌中可以通過(guò)整合素β1亞基導(dǎo)致PTEN磷酸化并失活，所以PTEN很可能是IGFBP2/整合素通路的下游調(diào)控基因。

IGFBP2在卵巢癌細(xì)胞系中激活JNK和ERK1/2信號(hào)通路，最終促進(jìn)腫瘤增殖。IGFBP2過(guò)表達(dá)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，JNK和ERK1/2信號(hào)通路也都被IGFBP2激活，但是與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的JNK通路受IGFBP2-α5信號(hào)通路調(diào)控，而ERK1/2并不受該通路影響［33］。Han等［34］研究結(jié)果卻證實(shí)外源性IGFBP2是通過(guò)β1信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，當(dāng)然外源性和內(nèi)源性IGFBP2的過(guò)表達(dá)可能通過(guò)完全不同的下游信號(hào)通路發(fā)揮作用。

5 IGFBP2在臨床診治中的應(yīng)用

5.1 IGFBP2作為腫瘤診斷標(biāo)記物

IGFBP2在多種腫瘤中的特異性高表達(dá)及其在與腫瘤惡性進(jìn)展相關(guān)的多條信號(hào)通路中的核心作用引起了學(xué)者們的關(guān)注，IGFBP2在前列腺癌和卵巢癌中已被作為輔助診斷和臨床分期的腫瘤標(biāo)記物。

乳腺癌患者腫瘤組織中，IGFBP2的表達(dá)水平和beta-catenin正相關(guān)，而且IGFBP2/beta-catenin高表達(dá)的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯較高［35］。三陰乳腺癌患者IGFBP2升高提示PTEN表達(dá)缺失和較晚的臨床分期［36］。

Hur等［37］發(fā)現(xiàn)在胃癌患者血漿中IGFBP2的水平（805.23±590.56）ng/mL較健康對(duì)照（459.61±277.01）ng/mL明顯升高，且IGFBP2在較大腫瘤（＞6 cm）和較高的T分期（T3/T4）中水平更高，多因素變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)IGFBP2可以作為預(yù)測(cè)胃癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。因此IGFBP2可能作為胃癌的較特異的生物學(xué)標(biāo)記物。

在胰腺癌中，IGFBP2最先在胰液中被發(fā)現(xiàn)較健康人表達(dá)明顯升高［38］。Kendrick等［39］曾提出在血清中聯(lián)合檢測(cè)IGFBP2和間皮素表達(dá)對(duì)胰腺癌有一定的診斷價(jià)值。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP2在胰腺癌組織中較癌旁組織和正常胰腺組織中表達(dá)均明顯增高，且與胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，影響患者的總生存期［19］。

5.2 IGFBP2作為腫瘤預(yù)后和療效評(píng)估標(biāo)記物

內(nèi)分泌治療無(wú)效的乳腺癌患者中IGFBP2表達(dá)顯著增高，且IGFBP2高表達(dá)的患者預(yù)后明顯較差，體外試驗(yàn)證實(shí)沉默IGFBP2可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)他莫西芬的耐藥［14］。

前列腺癌合并糖尿病的患者血漿中IGFBP2水平較血糖正?；颊呙黠@升高，而且多烯紫杉醇在IGFBP2升高患者組中的客觀緩解率減低，提示高糖引起的IGFBP2可能參與前列腺癌對(duì)紫杉醇類藥物的耐藥［40］。

食管癌中，順鉑化療耐藥的患者血漿和腫瘤組織中IGFBP2較化療敏感患者明顯增高，沉默IGFBP2表達(dá)聯(lián)合Akt或MEK抑制劑可以增強(qiáng)順鉑對(duì)食管癌細(xì)胞的殺傷作用，這一發(fā)現(xiàn)提示IGFBP2抑制劑聯(lián)合順鉑可能作為食管癌化療的新輔助化療方案［41］。

McCaffery等［42］提出IGFBP2低表達(dá)的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者對(duì)IGF1R的抑制劑ganitumab聯(lián)合吉西他濱的化療方案具有極高的治療應(yīng)答率，結(jié)合本課題組研究結(jié)果［19］，提示IGFBP2在胰腺癌中的表達(dá)增加不僅增加腫瘤負(fù)荷和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也可能是胰腺癌對(duì)化療易于產(chǎn)生耐藥的重要原因之一。

5.3 IGFBP2作為腫瘤治療靶點(diǎn)

多項(xiàng)研究證實(shí)IGFBP2在膠質(zhì)瘤中表達(dá)提示腫瘤進(jìn)展，近來(lái)最新研究提示IGFBP2的中和抗體治療可以明顯抑制IGFBP2相關(guān)通路的激活，并最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移［12］。IGFBP2的抑制劑OGX-225也在乳腺癌的臨床前研究中證實(shí)可以逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞的惡性表型。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)IGFBP2的結(jié)構(gòu)及其在腫瘤細(xì)胞中相關(guān)通路的研究不斷深入，IGFBP2在腫瘤惡性進(jìn)展中的作用和相關(guān)機(jī)制將不斷被揭示，相應(yīng)作用靶點(diǎn)的中和抗體和小分子抑制劑也會(huì)不斷涌現(xiàn)。IGFBP2在腫瘤輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測(cè)、治療預(yù)后評(píng)估和治療靶效應(yīng)的腫瘤生物標(biāo)記物應(yīng)用中的價(jià)值值得進(jìn)一步研究。

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（2017-03-06收稿）

（2017-07-17修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：周曉穎）

Ro le o f insu lin-like g row th facto r bind ing p ro tein 2 in tum o rm alignan t bio logical behavio r and its clinicalapp lication

Song GAO,JihuiHAO

Department of Pancreatic Cancer,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital;NationalClinicalResearch Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin'sClinicalResearch Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Insulin-like grow th factor binding proteins(IGFBPs)are crucial to cellgrow th,development,proliferation,and apoptosis in humans.Among IGFBPs,IGFBP2 is recognized asa regulatorof insulin-like grow th factor(IGF).Besidesbindingw ith IGF,IGFBP2 also interactsw ith extracellularmatrix through itsspecific structure.IGFBP2 promotes themalignant phenotype of tumorby activating several important intracellular signalpathways.IGFBP2 is specifically overexpressed in severalmalignant tumors,and this overexpression is correlated w ith patient prognosis.IGFBP2 is regarded asa potentialbiomarker and a therapeutic target.This review briefly summarizes the latestprogressof research on the role of IGFBP2 in tumormalignantbiologicalbehaviorand its clinicalapplication.

insulin-like grow th factorbinding protein,tumor,malignantdevelopment,metastasis

JihuiHAO;E-mail：haojihui@tjmuch.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.499

Thisworkwassupported by the NationalNaturalScience Foundation ofChina(No.81672435)

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81672435）資助

郝繼輝 haojihui@tjm uch.com

高松 專業(yè)方向?yàn)橐认倌[瘤的外科治療。

E-mail：foxgao2004@163.com