劉愛(ài)玲 周煒洵 王春耀 呂 紅*中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(00730) 病理科

·病例分析與個(gè)案報(bào)道·

顯微鏡下結(jié)腸炎2例

劉愛(ài)玲1周煒洵2王春耀1呂 紅1*
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科1(100730) 病理科2

腹瀉； 結(jié)腸炎，淋巴細(xì)胞性； 結(jié)腸炎，膠原性； 診斷； 治療

病例1：患者女性，42歲，因“間斷腹瀉18年，加重伴嘔吐2個(gè)月”于2010-09-16就診于北京協(xié)和醫(yī)院。18年前因進(jìn)食生冷食物出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，量約300～500 mL/次，每日5～6 次，因夜間腹瀉而影響睡眠，伴臍周脹痛，便后緩解，無(wú)黏液膿血便，無(wú)發(fā)熱。外院曾考慮“胃腸炎”、“腸易激綜合征(IBS)”，予止瀉等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。此后間斷發(fā)作類似腹瀉，每1～2周1次。此次就診前2個(gè)月進(jìn)食剩菜后出現(xiàn)腹瀉加重，伴惡心、嘔吐。外院予蒙脫石散、洛哌丁胺等止瀉治療，效果不佳。此次發(fā)病以來(lái)體質(zhì)量下降約15 kg。既往史無(wú)殊。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏70次/min，呼吸20次/min，血壓 110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)16.9 kg/m2。體型消瘦，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺無(wú)異常，觸診腹韌，中上腹深壓痛，無(wú)反跳痛、肌緊張，肝脾未觸及，腸鳴音5次/min，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、糞常規(guī)正常，糞蘇丹Ⅲ染色陰性；電解質(zhì)：Na+135 mmol/L，Cl-107 mmol/L，Ca2+2.43 mmol/L，K+3.2 mmol/L；肝腎功能、血脂、凝血功能、心肌酶譜、甲狀腺功能正常；紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)正常；感染指標(biāo)：糞便細(xì)菌/真菌培養(yǎng)、寄生蟲、懸滴試驗(yàn)、難辨梭菌毒素均陰性，T-SPOT.TB陰性，抗HIV抗體陰性；免疫指標(biāo)：抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗釀酒酵母抗體(ASCA)、抗可提取性核抗原(ENA)抗體、抗麥膠蛋白抗體、抗網(wǎng)硬蛋白抗體、抗肌內(nèi)膜抗體、免疫球蛋白+補(bǔ)體均陰性；腫瘤指標(biāo)：CA242、CEA、AFP、CA19-9、CA724均陰性；血清胃泌素正常；尿D-木糖吸收試驗(yàn)1.2 g/5 h(正常參考值：>1.2 g/5 h)；血漿-糞便溶質(zhì)差32 mmol/L H2O (正常參考值：<50 mmol/L H2O)。5 h胃排空排出30%(正常參考值：≥50%)，24 h胃腸通過(guò)時(shí)間(GITT)排出0%(正常參考值：≥45%)，提示非動(dòng)力性腹瀉。禁食后腹瀉未見改善。生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像未見異常。結(jié)腸鏡檢查：未見明顯異常(圖1)；活檢病理：小腸(回腸末端)黏膜慢性炎，固有層纖維組織增生且有較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(>20個(gè)/100個(gè)上皮細(xì)胞)(圖2)。病理表現(xiàn)符合淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(lymphocytic colitis, LC)，LC診斷明確。

圖1 病例1結(jié)腸鏡檢查未見明顯異常

圖2 病例1小腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE染色，×400)

確診后予口服美沙拉嗪 1 g qid，因效果不佳而改用潑尼松50 mg qd，患者腹瀉次數(shù)減少，解黃色糊狀便，每日2～3次。潑尼松規(guī)律減量后再次出現(xiàn)腹瀉，加量后復(fù)好轉(zhuǎn)，考慮激素依賴。2015年2月再次入院，調(diào)整治療為潑尼松40 mg qd、硫唑嘌呤50 mg qd，腹瀉好轉(zhuǎn)。末次隨診時(shí)間為2015年3月，患者因出現(xiàn)社區(qū)獲得性肺炎而停用硫唑嘌呤，經(jīng)抗感染治療后，繼續(xù)潑尼松減量，患者一般情況可，無(wú)腹痛、發(fā)熱等，解黃色糊狀便，每日2～3次。

病例2：患者女性，41歲，因“腹瀉2月余”于2010-10-28就診于北京協(xié)和醫(yī)院。2個(gè)月前進(jìn)食后出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，每日10余次，量約2 000 mL/d，伴腹脹、臍周絞痛，便后腹痛減輕，無(wú)惡心、嘔吐、發(fā)熱等。外院考慮“胃腸炎”，予禁飲食、補(bǔ)液、蒙脫石散、生長(zhǎng)抑素治療，患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐，排氣、排便停止，隨后出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、血壓下降、意識(shí)淡漠，考慮“麻痹性腸梗阻，肺部感染，感染性休克”，收入北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房。予亞胺培南、萬(wàn)古霉素、更昔洛韋等抗感染以及胃腸減壓、氣管插管、擴(kuò)容補(bǔ)液、血管活性藥物等治療后，逐漸恢復(fù)自主排便、自主呼吸，血壓穩(wěn)定，拔除氣管插管后轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科病房?；颊哌M(jìn)食后仍有腹瀉，性質(zhì)同前。既往史無(wú)殊。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏100 次/min，呼吸22次/min，血壓110/70 mm Hg。心肺無(wú)異常，左下腹壓痛，無(wú)反跳痛、肌緊張，腸鳴音5次/min。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿常規(guī)正常，糞隱血(+)，蘇丹Ⅲ染色(+)；肝腎功能、胰酶、甲狀腺功能正常；ESR 23 mm/h，CRP 24.8 mg/L；感染指標(biāo)：糞便細(xì)菌/真菌培養(yǎng)、難辨梭菌毒素均陰性；免疫指標(biāo)：ANA、ANCA、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白+補(bǔ)體均陰性；腫瘤指標(biāo)：CEA、CA125、Hu-Yo-Ri抗體均陰性；尿D-木糖吸收試驗(yàn)0.2 g/5 h。結(jié)腸鏡檢查：進(jìn)鏡至回腸末端10 cm 處，見小腸絨毛變薄，血管紋理清晰(圖3)；活檢病理：小腸(回腸末端)黏膜急、慢性炎，伴淋巴組織增生，未見隱窩膿腫，上皮下膠原層增厚>10 μm(圖4)。病理表現(xiàn)符合膠原性結(jié)腸炎(collagenous colitis, CC)。CC診斷明確。

確診后予口服美沙拉嗪1 g qid，因效果不佳而改用潑尼松50 mg qd， 患者逐漸過(guò)渡至正常飲食， 排便頻率減至1～2 次/d，為黃色成形便，進(jìn)食后無(wú)不適。病情好轉(zhuǎn)后出院，之后未隨診。

討論：顯微鏡下結(jié)腸炎(microscopic colitis, MC)是以慢性水樣腹瀉為主要表現(xiàn)、結(jié)腸鏡下肉眼觀察結(jié)腸黏膜大致正常而活檢病理檢查可見特異性改變的一組臨床病理綜合征，主要包括CC和LC兩個(gè)亞型。臨床醫(yī)師常因?qū)C缺乏認(rèn)識(shí)而造成漏診和誤診。本文報(bào)道2例MC，以期提高其診治水平。

近年來(lái)MC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，逐漸引起人們的重視。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MC占慢性腹瀉病因的10%～15%，西方國(guó)家CC和LC發(fā)病率分別為1.1～5.2/10萬(wàn)和3.1～5.5/10萬(wàn)。MC好發(fā)于60歲以上的人群，女性多見[1-2]，但約25%的患者確診時(shí)年齡小于45歲。本文報(bào)道的2例患者均為女性，年齡分別為42歲和41歲。MC是慢性腹瀉的重要原因，但我國(guó)對(duì)其報(bào)道較少，僅有個(gè)案報(bào)道或樣本量較小的回顧性研究，尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。原因可能在于國(guó)內(nèi)常規(guī)認(rèn)為慢性腹瀉患者如結(jié)腸鏡檢查肉眼觀察無(wú)異常發(fā)現(xiàn)則無(wú)需行活檢病理檢查，致使部分MC漏診。MC的病因和發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為可能與腸道黏膜異常免疫、感染、自身免疫性疾病、吸煙、人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因多態(tài)性、藥物[非甾體消炎藥(NSAIDs)、質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)等]、膽汁酸吸收異常等因素有關(guān)[1]。本文2例患者均無(wú)特殊用藥史和吸煙史，發(fā)病原因不明。

圖3 病例2結(jié)腸鏡檢查見小腸絨毛變薄

圖4 病例2小腸黏膜上皮下膠原層增厚(HE染色，×400)

MC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以慢性或間歇性水樣腹瀉為主，程度輕重不一，大多起病隱匿，但約40%為急性起病?；颊呙咳崭篂a4～9次，少數(shù)情況下可超過(guò)15次，或達(dá)到2 000 mL/d，可伴腹痛、里急后重、便失禁、消瘦等，腸外表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎等。30%～50%的MC患者可合并其他自身免疫性疾病，包括乳糜瀉、Ⅰ型糖尿病、橋本甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，可有貧血、ESR增快，約半數(shù)患者可有自身抗體陽(yáng)性，包括類風(fēng)濕因子(RF)、ANA、抗線粒體抗體(AMA)、ANCA、ASCA、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)抗體等。少數(shù)患者可因腸道丟失蛋白質(zhì)引起低白蛋白血癥。MC腹瀉的機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為分泌性和滲透性腹瀉同時(shí)存在[3]。本文2例患者均表現(xiàn)為水樣腹瀉，伴腹痛、腹脹，無(wú)腸外表現(xiàn)，未合并其他自身免疫性疾病，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)特異性。病例1病程長(zhǎng)，慢性起病，D-木糖吸收試驗(yàn)結(jié)果為正常臨界值，禁食后腹瀉未見改善，血漿-糞便溶質(zhì)差<50 mmol/L H2O，支持分泌性腹瀉；病例2病程較短，急性起病，糞蘇丹Ⅲ染色陽(yáng)性，D-木糖吸收試驗(yàn)檢測(cè)值降低，考慮小腸吸收不良，支持滲透性腹瀉。

MC的診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡和活檢病理檢查。內(nèi)鏡下肉眼觀察結(jié)腸黏膜正常，或僅表現(xiàn)為紅斑、水腫。多數(shù)情況下，HE染色和其他傳統(tǒng)染色如Masson染色、Van Gieson膠原纖維染色結(jié)果足以確診MC[2]。主要組織病理學(xué)特征為腸上皮下和固有層內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴黏膜結(jié)構(gòu)輕度破壞，其中CC指連續(xù)的上皮下膠原層異常增厚超過(guò)10 μm(正常值為3～7 μm)；LC指表面上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IELs)數(shù)量增加，診斷標(biāo)準(zhǔn)為>20個(gè)IELs /100個(gè)上皮細(xì)胞。本文2例患者均經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理檢查確診。

因MC病變嚴(yán)重程度由近及遠(yuǎn)逐漸減輕，故右半結(jié)腸活檢陽(yáng)性率較高。目前對(duì)活檢部位和數(shù)目尚未達(dá)成共識(shí)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指出，應(yīng)于升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸多點(diǎn)取活檢，每處取2～4塊活檢，以提高診斷率[4]。

MC需與引起慢性腹瀉的其他原因進(jìn)行鑒別，如腹瀉型IBS(IBS-D)、炎癥性腸病早期、乳糜瀉等。Abboud等[5]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，38%～58%的MC患者符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，故符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)不足以排除MC。本文2例患者中，病例1曾被誤診為胃腸炎和IBS，長(zhǎng)期未獲得病因針對(duì)性的治療，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。因此對(duì)于高度懷疑MC的患者(年齡>50歲，夜間腹瀉，近期開始服藥或合并自身免疫性疾病)，如經(jīng)IBS對(duì)癥治療無(wú)效，應(yīng)考慮MC并行結(jié)腸活檢。

MC治療的目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解(每日排便<3次或1次 水樣便)，提高生活質(zhì)量[4]。建議停用NSAIDs等與MC相關(guān)的藥物，提倡戒煙。已確診MC的患者首選口服布地奈德治療以誘導(dǎo)臨床緩解[4]，如布地奈德使用不便，可改用潑尼松或潑尼松龍。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究[6]顯示，MC患者對(duì)潑尼松的完全應(yīng)答率顯著低于布地奈德(52.9%對(duì)82.5%)，停藥后復(fù)發(fā)率高。對(duì)于激素耐藥的MC患者，可考慮加用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤等)，有效率約為50%。洛哌丁胺、次水楊酸鉍、考來(lái)烯胺、美沙拉嗪等屬于二線藥物，對(duì)于癥狀較輕的MC患者可優(yōu)先選用。對(duì)于腹瀉量大造成水電解質(zhì)紊亂的患者，可短期使用生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽等以控制癥狀，但應(yīng)注意需緩慢減量至停藥，以防突然停藥后腹瀉復(fù)發(fā)甚至加重。對(duì)于難治性病例，可考慮使用抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)或行回腸造口術(shù)[1]。本文2例患者使用蒙脫石散、洛哌丁胺、生長(zhǎng)抑素等止瀉無(wú)效，美沙拉嗪效果亦不佳，改用潑尼松后達(dá)到臨床緩解。病例1出現(xiàn)激素依賴，加用硫唑嘌呤治療后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，MC臨床和結(jié)腸鏡表現(xiàn)無(wú)特異性，確診依靠?jī)?nèi)鏡活檢病理結(jié)果，因其癥狀持續(xù)、易復(fù)發(fā)而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。對(duì)于難治性慢性腹瀉患者，需考慮MC可能并及時(shí)行結(jié)腸鏡檢查，活檢應(yīng)于多部位取材，強(qiáng)調(diào)全科醫(yī)師、消化科醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師合作，以利于早期診斷和治療。

1 Park T, Cave D, Marshall C. Microscopic colitis: A review of etiology, treatment and refractory disease[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (29): 8804-8810.

3 Bürgel N, Bojarski C, Mankertz J, et al. Mechanisms of diarrhea in collagenous colitis[J]. Gastroenterology, 2002, 123 (2): 433-443.

4 Nguyen GC, Smalley WE, Vege SS, et al; Clinical Guidelines Committee. American gastroenterological associ-ation institute guideline on the medical management of microscopic colitis[J]. Gastroenterology, 2016, 150 (1): 242-246.

5 Abboud R, Pardi DS, Tremaine WJ, et al. Symptomatic overlap between microscopic colitis and irritable bowel syndrome: a prospective study[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (3): 550-553.

6 Gentile NM, Abdalla AA, Khanna S, et al. Outcomes of patients with microscopic colitis treated with corti-costeroids: a population-based study[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (2): 256-259.

(2017-04-19收稿；2017-05-08修回)

Microscopic Colitis: Report of 2 Cases

LIUAiling1,ZHOUWeixun2,WANGChunyao1,LüHong1.
1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing(100730)

Lü Hong, Email: honglv2006@hotmail.com

Diarrhea; Colitis, Lymphocytic; Colitis, Collagenous; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.016

*本文通信作者，Email: honglv2006@hotmail.com