王書蘭，陳家香，何紅梅

(西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038)

諾氟沙星膠囊的溶出度研究

王書蘭，陳家香，何紅梅

(西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038)

目的在不改變制劑工藝的情況下，采用幾種不同的包裝材料和包裝形式來對諾氟沙星膠囊進(jìn)行包裝，選擇留樣數(shù)據(jù)(溶出度檢查)最好的包裝材料來用于生產(chǎn)，解決該產(chǎn)品在儲存期溶出度不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問題。選取不同的包裝材料和包裝形式進(jìn)行試驗，篩選出最適用的包裝材料和工藝參數(shù)。(1)通過各個廠家的膠囊檢測情況對比，可以看出有背封袋的包裝形式溶出度數(shù)據(jù)較好。(2)選擇不同廠家的膠囊殼分裝試驗，選擇合適的膠囊殼用于生產(chǎn)。(3)選擇不同的鋁塑包裝形式進(jìn)行包裝，根據(jù)試驗數(shù)據(jù)能看出合適的包裝形式。通過膠囊殼和包裝材料的選擇可以解決諾氟沙星膠囊在儲存期溶出度不合格的問題。

諾氟沙星；包裝；溶出度

諾氟沙星膠囊(Norfloxacin)別名為氟哌酸，為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。諾氟沙星膠囊適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。

1 儀器與試劑

溶出度測定儀、快速水分測定儀、NJP-1200A全自動膠囊填充機、電子天平JD200-3、沸騰干燥制粒機、250型鋁塑包裝機。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

諾氟沙星膠囊的制備：將稱取好的原輔料移入制粒機中，攪拌高速、切刀高速混合，將粘合劑淀粉漿加入粉料中，攪拌低速，切刀低速混合，直至形成所需要的顆粒。將濕顆粒移入沸騰干燥制粒器內(nèi)，設(shè)定好進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度，干燥一定時間后放出，整粒。再與主藥和其他物料混合均勻后膠囊填充、包裝。

2.2 質(zhì)量檢查

2.2.1 含量測定

按照諾氟沙星膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2.2 溶出度

按照諾氟沙星膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，溶出度應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.3 對比結(jié)果

選取幾個廠家的膠囊作對比，購回市售幾個廠家的諾氟沙星膠囊，用于同比試驗。分別對幾個廠家的諾氟沙星膠囊的溶出度和干燥失重進(jìn)行檢測得出了對比結(jié)果數(shù)據(jù)，如表1。

表1 對比結(jié)果數(shù)據(jù)

結(jié)論：根據(jù)表1數(shù)據(jù)可以看出，干燥失重數(shù)值較小的廠家，如A廠家和C廠家的產(chǎn)品，溶出度數(shù)值最好。A廠家的產(chǎn)品外加背封袋，C廠家的產(chǎn)品未加背封袋但是生產(chǎn)日期比較新，長期留樣時間較短。其余廠家的產(chǎn)品干燥失重數(shù)值較高，在10.0以上的廠家，溶出度數(shù)值都不是很好，B廠家和D廠家的產(chǎn)品還出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象(法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為：T′30≥75%)。

從以上數(shù)據(jù)分析可以看出，水分對產(chǎn)品溶出度的有直接影響。如何在儲存期隔絕水分的進(jìn)入是目前諾氟沙星膠囊溶出度問題的關(guān)鍵因素。

2.4 方案

根據(jù)以上的數(shù)據(jù)結(jié)果，我們制定了試生產(chǎn)方案，從內(nèi)在處方的改進(jìn)和外在的包裝形式上對產(chǎn)品進(jìn)行試驗并分別留樣考察，查看試驗結(jié)果及數(shù)據(jù)的發(fā)展趨勢。

(1)按照原處方加K12后試生產(chǎn)，常規(guī)留樣1個月后，測定溶出度的數(shù)據(jù)如表2。

表2 溶出度測定數(shù)據(jù)

由于該方案對產(chǎn)品的處方有一定的改動，考慮到藥品管理法規(guī)對藥品生產(chǎn)注冊工藝的管理嚴(yán)謹(jǐn)性，所以暫時不考慮使用這種更改處方的方法作為實際批量生產(chǎn)的方案。

(2)按照原處方工藝不變，選取不同的包裝材料和包裝形式試驗。

1)試生產(chǎn)三個小批的氟哌酸膠囊，水分控制在3%以內(nèi)，密封保存。

2)選取三個不同廠家的膠囊殼，分別填充小樣。三個廠家膠囊分別為：A膠囊、B膠囊、C膠囊。

3)使用車間250型鋁塑包裝機分別采用PVC和PVDC對上述三個廠家的膠囊進(jìn)行單獨包裝。

4)選取部分已包裝好的三個廠家的膠囊(包括PVC和PVDC)，用背封袋包裝。包裝后的成品檢測氣密性后留樣。

(3)對包裝好的小樣進(jìn)行穩(wěn)定性考察，加速實驗1月，2月，3月。加速條件：T=40℃±2℃，RH=75%±5%、密封保存。同時進(jìn)行長期試驗。

(4)試驗結(jié)果的匯總

1)試驗批次膠囊填充后留樣的時間為2016年10月15日。部分樣品用作加速試驗，另外一部分樣品留樣作長期試驗。

2)到目前為止，樣品已進(jìn)行加速實驗3月的檢測，根據(jù)三個膠囊廠家的數(shù)據(jù)情況，對其數(shù)據(jù)進(jìn)行對比匯總?cè)缦拢?/p>

a 使用PVC包裝

a1加速試驗：

①A膠囊使用PVC包裝。

表3 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：11.24%。

②B膠囊使用PVC包裝。

表4 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：11.23%。

③C膠囊使用PVC包裝。

表5 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：6.79%。

a2長期試驗：

①A膠囊使用PVC包裝后再加背封袋。

表6 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.06%。

②B膠囊使用PVC包裝再加背封袋。

表7 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.58%。

③C膠囊使用PVC包裝后再加背封袋。

表8 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.62%。

④A膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表9 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.28%。

⑤B膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表10 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.30%。

⑥B膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表11 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：6.79%。

b使用PVDC包裝:

b1加速試驗：

①A膠囊使用PVDC包裝。

進(jìn)入初產(chǎn)期的柚果樹座果率低，樹體營養(yǎng)過旺，容易促發(fā)夏梢萌發(fā)。如果沒有及時抹去夏芽，會導(dǎo)致梢果爭肥，引發(fā)落果。因此，控制夏芽有利于提高四季柚座果率。

表12 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：7.6%。

②C膠囊使用PVDC包裝。

表13 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：9.1%。

③B膠囊使用PVDC包裝。

表14 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：8.50%。

b2長期試驗：

①A膠囊使用PVDC包裝。

表15 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.37%。

②C膠囊使用PVDC包裝。

表16 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.49%。

③B膠囊使用PVDC包裝，未使用背封袋。

表17 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.00%。

④B膠囊使用PVDC包裝并加背封袋。

表18 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.06%。

⑤C膠囊使用PVDC包裝并加背封袋。

表19 長期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.16%。

3 結(jié)論

(1)從以上三個廠家的膠囊溶出度數(shù)據(jù)來看，采用PVC和PVDC包裝不使用背封袋的，以A膠囊加速試驗和長期試驗的結(jié)果較好。

(2)使用背封袋裝膠囊的試驗數(shù)據(jù)中只有長期試驗3個月，無加速試驗的數(shù)據(jù) ，但是使用背封袋的膠囊溶出度數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于不使用背封袋的數(shù)據(jù)。

(3)根據(jù)以上數(shù)據(jù)分析，可以考慮使用PVC加背封袋的形式進(jìn)行試生產(chǎn)，在試生產(chǎn)過程中同步對產(chǎn)品進(jìn)行加速和長期留樣考察。

(4)生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制中間產(chǎn)品水分，減少在車間生產(chǎn)環(huán)節(jié)的暫存時間。

[1] 羅明生.高天惠.藥劑輔料大全[M].2版.成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2006.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[3] 國家藥典委員會.臨床用藥須知[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

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[5] 王 巖,李 靜.諾氟沙星膠囊制備工藝與質(zhì)量研究[J].黑龍江科技信息,2013(28):2.

[6] 陳新謙,金有豫,湯 光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

(本文文獻(xiàn)格式：王書蘭，陳家香，何紅梅.諾氟沙星膠囊的溶出度研究[J].山東化工,2017,46(11):29-32.)

2017-04-12

王書蘭(1984—)，女，重慶人，工程師，主要從事藥品質(zhì)量管理工作。

TQ460.6

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1008-021X(2017)11-0029-04