尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉對高血壓腦出血病人腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激、VEGF、MAP水平的影響

哈斯木江熱合曼

目的觀察尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療治療高血壓腦出血的療效及對腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激、血管生長因子(VEGF)及平均動脈壓(MAP)水平的影響。方法將140例高血壓腦出血依據(jù)納入順序單雙號隨機(jī)分為觀察組和對照組，各70例。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予尼莫地平。治療14 d，觀察兩組臨床療效及腦血流動力學(xué)參數(shù)[雙側(cè)大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)的平均流速(Vm)、收縮期峰值血流速度(Vs)]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[髓過氧化物酶(MPO)、脂質(zhì)過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)]、VEGF及MAP水平變化。結(jié)果觀察組總有效率為92.86%，對照組總有效率為80.00%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.933，P<0.05)；治療后，兩組ACA、MCA的Vm、Vs水平均較治療前明顯上升(P<0.05)，且觀察組變化幅度均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組MPO、LPO、 MDA較治療前明顯下降，而SOD明顯上升(P<0.05)，觀察組變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，觀察組VEGF水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，各時間點觀察組MAP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療高血壓腦出血臨床療效確切，作用機(jī)制應(yīng)與改善腦血流動力學(xué)、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)及平穩(wěn)降壓有關(guān)。

高血壓腦出血；尼莫地平；依達(dá)拉奉；腦血流動力學(xué)；氧化應(yīng)激；血管生長因子；平均動脈壓

研究顯示，高血壓性腦出血(ICH)已占腦卒中發(fā)病率的50%以上，而其致殘率和致死率又顯著高于其他類型的腦卒中，這也是臨床重視該領(lǐng)域研究的主要原因[1]。影響高血壓性腦出血預(yù)后的因素較多，一些會造成腦組織繼發(fā)性損傷，如：氧化應(yīng)激、腦血流異常等；另一些則屬于機(jī)體自身產(chǎn)生的保護(hù)性措施，如血管生長因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)等，干預(yù)這些因素的表達(dá)是臨床治療ICH的重要途徑[2]。此外，ICH治療期間也應(yīng)重視穩(wěn)定降血壓，力求減少再出血、腦缺血的發(fā)生。尼莫地平和依達(dá)拉奉均是臨床治療ICH的常用藥物，二者聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效確切，但聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制特點目前仍不大明了。本研究觀察尼莫地平和依達(dá)拉奉聯(lián)合治療高血壓腦出血的療效及對腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激、VEGF及平均動脈壓(MAP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月—2017年3月我院神經(jīng)外科收治的高血壓腦出血病人為研究對象，共140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《各類腦血管疾病診斷要點》中高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②有高血壓病史，經(jīng)顱腦CT或MR確診腦出血；③發(fā)病至入院時間≤24 h；④簽署知情同意書。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝、肺腎及血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，罹患惡性腫瘤者；②存在腦疝、小腦出血者，既往有腦出血、腦梗死及顱腦外傷病史者；③發(fā)病前存在認(rèn)知障礙、智力障礙、精神病以及本研究藥物應(yīng)用禁忌者；④臨床資料不全，未按醫(yī)囑用藥或中途退出者。將研究病例依據(jù)納入順序單雙號隨機(jī)分為觀察組和對照組，各70例。觀察組男43例，女27例；年齡45歲～78歲(65.41歲±5.98歲)；發(fā)病至入院時間2 h～22 h(3.64 h±1.63 h)；出血部位：腦葉33例，丘腦25例，基底節(jié)區(qū)12例；估計出血量(20.71±4.73)mL。對照組男41例，女29例；年齡46歲～79歲(66.36歲±5.74歲)；發(fā)病至入院時間2 h～24 h(3.52 h±1.71 h)；出血部位：腦葉32例，丘腦27例，基底節(jié)區(qū)11例；估計出血量(20.46±4.38)mL。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病例均給予常規(guī)治療，主要措施有吸氧、脫水、止血、控制血壓、降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等。對照組給予依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20050280)，每次30 mg，溶于100 mL 0.9%生理鹽水中靜脈輸注，每日2次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予尼莫地平(拜耳醫(yī)藥保薦有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20003010)，每次10 mg，溶于100 mL 5%葡萄糖靜脈輸注，每日1次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組治療前后各進(jìn)行1次美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。腦血流動力學(xué)指標(biāo)(CVHI)包括雙側(cè)大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)的平均流速(Vm)，收縮期峰值血流速度(Vs)，采用彩色經(jīng)顱多普勒(TC-2021)超聲診斷儀測定；氧化應(yīng)激指標(biāo)包括髓過氧化物酶(MPO)、脂質(zhì)過氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。MPO采用酶聯(lián)免疫吸附法，LPO采用螢光比色法，MDA采用硫代巴比妥酸法，SOD采用化學(xué)比色法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。VEGF采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法(ELSAI)，試劑盒購自北京晶美生物技術(shù)有限公司；MAP計算公式為：MAP=(收縮壓+舒張壓×2)/3。病人取坐位，采用電子血壓計測量靜息狀態(tài)下肱動脈血壓值，連續(xù)進(jìn)行兩次，間隔2 min，結(jié)果取平均值。安全性觀察：主要通過顱腦CT觀察治療后再出血、腦缺血的發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)擬定，治愈：治療后NIHSS評分減低91%～100%；顯效：治療后NIHSS評分減低46%～90%；有效：治療后NIHSS評分較治療前減低18%～45%；無效：治療后NIHSS評分降低不足18%或較治療前增加。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.86%，對照組總有效率為80.00%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.933，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦血流動力學(xué)參數(shù)水平比較 治療前，兩組ACA與MCA的Vm、Vs水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組ACA、MCA的Vm、Vs水平均較治療前明顯上升(P<0.05)，且觀察組變化幅度均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組MPO、LPO、MDA及SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MPO、LPO 、MDA較治療前明顯下降，而SOD較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組變化幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

組別n時間MPO(mg/L)LPO(μmol/L)MDA(nmol/L)SOD(U/L)觀察組70治療前87.03±8.0236.78±5.536.46±0.6960.70±4.81治療14d 71.43±6.171)2) 26.18±4.091)2) 3.41±0.381)2) 76.11±5.361)2)對照組70治療前86.84±9.1237.02±6.156.57±0.8161.01±4.68治療14d75.14±7.421)31.89±5.431)4.12±0.531)72.23±4.53 與本組治療前比較,1)P<0.05;與對照組同時間比較,2)P<0.05。

2.4 兩組VEGF水平比較 治療前，兩組VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后3 d、7 d、14 d，觀察組VEGF水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

2.5 兩組MAP水平比較 治療前，兩組MAP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3 d、7 d、14 d，觀察組MAP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

2.6 安全性觀察 觀察組再出血發(fā)生3例，腦缺血發(fā)生4例；對照組再出血發(fā)生3例，腦缺血發(fā)生6例。兩組再出血、腦缺血發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究觀察的指標(biāo)中腦血流動力學(xué)參數(shù)、血管內(nèi)皮因子表達(dá)是需要改善的因素[4]，而氧化應(yīng)激指標(biāo)、MAP是需要控制的因素[5]。ICH發(fā)生后腦血流動力學(xué)異常，與血腫、腦水腫及顱內(nèi)壓升高引起腦血管受到機(jī)械壓迫有關(guān)[6]；與腦血管痙攣有關(guān)，高血壓本身存在腦血管痙攣，加之ICH發(fā)生后血管內(nèi)皮損傷及氧自由基、炎癥因子大量合成后刺激，導(dǎo)致進(jìn)一步痙攣[6-7]。研究顯示ICH發(fā)生后腦血流動力學(xué)參數(shù)較低低下，表明腦組織灌注不足，這并不利于挽救腦缺血半暗帶、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立以及血腫、腦水腫、各類型代謝廢物的吸收[8]。VEGF在ICH發(fā)生后高水平表達(dá)是機(jī)體對腦缺血缺氧做出的防御性反應(yīng)[9]，其促進(jìn)缺血區(qū)域血管再生加速了側(cè)支循環(huán)的形成，同時VEGF還具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能及抑制腦水腫、炎癥反應(yīng)擴(kuò)大的作用，多種途徑起到抑制繼發(fā)性腦損傷擴(kuò)大的作用，研究顯示提高其表達(dá)水平能顯著改善缺血半暗帶的損傷面積[10]。氧化應(yīng)激與ICH的關(guān)系近年來備受重視，缺血缺氧、再灌注損傷等均是氧化應(yīng)激擴(kuò)大的因素，自由基、過氧化物被大量激活后直接損傷腦組織[11]，并進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、腦水腫等加重腦組織損傷[12]。MPO、LPO、MDA屬于氧化物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，而SOD屬于抗氧化物質(zhì)，MPO、LPO、MDA在ICH發(fā)生后劇烈表達(dá)而SOD被大量消耗，導(dǎo)致氧化/抗氧化機(jī)制平衡，而調(diào)節(jié)這一機(jī)制恢復(fù)的成效被認(rèn)為關(guān)系ICH預(yù)后[13-14]。MAP可反映機(jī)體血壓波動水平，ICH發(fā)生后調(diào)節(jié)血壓平穩(wěn)下降十分重要，如：擴(kuò)張血管降壓太快會引起在出血，或低血壓導(dǎo)致腦灌注不足，而降壓不足則會使腦血管持續(xù)痙攣得不到緩解而導(dǎo)致腦缺血[15]，尼莫地平具有平穩(wěn)降壓的特點[16]。

本研究觀察尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉在ICH中的應(yīng)用效果。尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，其對ICH的治療作用可通過以下機(jī)制實現(xiàn)：①抑制鈣離子內(nèi)流，由此可減輕腦細(xì)胞內(nèi)鈣超載、減少腦細(xì)胞凋亡，并提高腦組織對缺血缺氧的耐受性[16]；②擴(kuò)張腦血管作用，該藥主要擴(kuò)張微小血管和痙攣血管，可恢復(fù)腦灌注而減輕缺血缺氧損傷[17]。其具有穩(wěn)定降壓的特點，有研究顯示尼莫地平大劑量應(yīng)用于ICH時仍保持較好的安全性，不增加低血壓、再出血的風(fēng)險[15]；③抗炎作用，通過抑制鈣離子內(nèi)流，可阻滯細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號傳導(dǎo)通路，使炎性介質(zhì)被激活及釋放的途徑受到一定程度的抑制[18]；④通過改善紅細(xì)胞變形能力，增加腦組織供血、供氧；⑤抗腦水腫，通過抑制腦細(xì)胞鈣超載及改善微循環(huán)兩個方面發(fā)揮抗腦水腫作用[19]；⑥促進(jìn)血腫吸收。依達(dá)拉奉是一種高效自由基清除劑及抗氧化劑，研究顯示：其能有效降低MPO、LPO、MDA的表達(dá)而調(diào)高SOD水平，有力促進(jìn)氧化/抗氧化機(jī)制恢復(fù)平衡[20]；存在抗腦水腫、保護(hù)血管內(nèi)皮損傷的作用[21]；促進(jìn)多巴胺合成的作用，由此發(fā)揮腦保護(hù)作用[22]。分析可見，尼莫地平、依達(dá)拉奉在ICH中的作用機(jī)制明顯不同，聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。目前已有研究表明尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ICH的療效優(yōu)于單用依達(dá)拉奉，且認(rèn)為與加速腦血腫、腦水腫的吸收有關(guān)[23-24]，本研究觀察尼莫地平、依達(dá)拉奉聯(lián)合治療對腦血流動力學(xué)、VEGF及氧化應(yīng)激、MAP的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為92.86%，顯著高于對照組的80.00%，與文獻(xiàn)報道類似。治療后，觀察組ACA與MCA的Vm、Vs水平高于對照組，提示聯(lián)合用藥能更好地改善腦血流動力學(xué)；觀察組MPO、LPO、MDA低于對照組，而SOD高于對照組，提示聯(lián)合用藥能更大程度調(diào)節(jié)氧化/抗氧化機(jī)制恢復(fù)平衡，抑制氧化應(yīng)激；觀察組VEGF水平在治療3 d、7 d、14 d時均高于對照組，提示聯(lián)合用藥可促進(jìn)VEGF的表達(dá)；而觀察組MAP在各時間段均低于對照組，且治療后腦缺血、再出血并無明顯上升，提示聯(lián)合用藥可發(fā)揮平穩(wěn)降壓的作用，也有較好的安全性。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉治療高血壓腦出血臨床療效確切，作用機(jī)制應(yīng)與改善腦血流動力學(xué)、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)及平穩(wěn)降壓有關(guān)。

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(本文編輯郭懷印)

新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院(新疆阿克蘇 843000)，E-mail：zhouting2378@163.com

信息：哈斯木江熱合曼.尼莫地平聯(lián)合依達(dá)拉奉對高血壓腦出血病人腦血流動力學(xué)、氧化應(yīng)激、VEGF、MAP水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(16)：2062-2065.

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2017-01-18)