馮詩婷，吳月平，任少琳

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科1、內(nèi)分泌科2，海南?？?70102)

艾塞那肽與西格列汀治療2型糖尿病療效比較

馮詩婷1，吳月平2，任少琳1

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科1、內(nèi)分泌科2，海南?？?70102)

目的比較二甲雙胍分別聯(lián)合艾塞那肽或磷酸西格列汀治療二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病(T2DM)患者的近期療效和安全性。方法選取2013年12月至2015年11月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的140例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為艾塞那肽組和西格列汀組，每組70例，其中艾塞那肽組接受二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療，西格列汀組接受二甲雙胍聯(lián)合磷酸西格列汀治療，療程均2個(gè)月。比較分析兩組患者的臨床療效及安全性。結(jié)果經(jīng)治療后，兩組患者的收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、纖維蛋白原(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)均較治療前明顯下降，而艾塞那肽組患者的下降幅度明顯高于西格列汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；艾塞那肽組患者經(jīng)治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為(8.4±1.6)d，明顯短于西格列汀組的(13.2±2.8)d，血糖達(dá)標(biāo)率為100%，明顯高于西格列汀組的87.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。艾塞那肽組患者的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為8.57%，其中惡心3例、嘔吐2例和腹瀉1例；西格列汀組的主要不良反應(yīng)為咳嗽2例、腹瀉1例和鼻塞1例，發(fā)生率為5.71%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者均無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。結(jié)論二甲雙胍分別與艾塞那肽和西格列汀聯(lián)合應(yīng)用于2型糖尿病的治療均能有效控制T2DM患者血糖和降低HbA1c水平，安全性均較高，但艾塞那肽的療效更顯著。

艾塞那肽；西格列??；2型糖尿??；臨床療效；安全性

糖尿病是一組以高血糖為主要臨床特征的代謝性疾病，可分為1型和2型兩種[1]。2型糖尿病(T2DM)又名成人發(fā)病型糖尿病，主要是由于胰島素分泌相對(duì)不足或者存在胰島素抵抗所致[2]。高胰島素血癥是由胰島素抵抗引起，為T2DM患者早期代謝出現(xiàn)異常的表現(xiàn)之一[3]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷改善，T2DM的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)的發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，而我國(guó)的增長(zhǎng)率尤為明顯[4]。目前臨床上對(duì)T2DM的治療主要為應(yīng)用二甲雙胍等藥物，然而研究顯示長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物無法將血糖水平控制在滿意水平，降糖達(dá)標(biāo)率僅占總數(shù)的40%，同時(shí)增加了低血糖風(fēng)險(xiǎn)[5]。為探索二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者的合理治療方案，筆者就二甲雙胍分別聯(lián)合艾塞那肽與西格列汀的治療效果及安全性進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年12月至2015年11月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的140例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，所有患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且明確診斷為T2DM合并高胰島素血癥[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型的糖尿?。淮嬖诟腥?、發(fā)熱等應(yīng)激因素；合并心腦血管疾病和嚴(yán)重肝腎功能不全；存在神經(jīng)精神疾病。將入選的所有患者按隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為艾塞那肽組和西格列汀組，每組70例。艾塞那肽組中男性40例，女性30例；年齡45～75歲，平均(58.2±3.6)歲；病程1～8年，平均(4.5±1.4)年。西格列汀組中男性38例，女性22例；年齡43～74歲，平均(57.4.9±3.2)歲；病程1～7年，平均(4.2±0.8)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者入組后均按照相同要求進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，整個(gè)治療期間不使用影響血糖的藥物。導(dǎo)入期治療中，兩組患者首先均僅接受口服二甲雙胍(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，H11020541，0.5 g/次，3次/d)治療，進(jìn)入為期2個(gè)月的二甲雙胍導(dǎo)入期治療。二甲雙胍劑量在前1個(gè)月逐漸增至1 500～2 000 mg/d或?qū)嵲囌咦畲竽褪軇┝浚缓缶S持該劑量1個(gè)月。導(dǎo)入期結(jié)束后，艾塞那肽組患者分別于早餐和晚餐前接受皮下注射艾塞那肽(美國(guó)Eli Lilly Nederland B.V.，H20090382，5 μg/次，2次/d)，西格列汀組患者則每日晨起口服西格列汀(意大利Merck Sharp，J20120058，100 mg/次，1次/d)。兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)觀察患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPGe)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG白膽固醇(LDL-C)。安全性指標(biāo)為不良事件和低血糖事件，不能自行處理定義為嚴(yán)重低血糖，患者能夠自行處理且測(cè)量血漿葡萄糖濃度≤3.9 mmol/L的低血糖事件為輕度低血糖。

1.4 檢測(cè)方法直接測(cè)量治療前后兩組患者的BMI、SBP及DBP。所有患者血糖測(cè)量均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血2 mL，離心制備血清，于2 h內(nèi)使用全自動(dòng)生化分析儀以葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG和2 hPG。目標(biāo)血糖值控制：年齡≤70歲：FPG＜6.1 mmol/L，6.0 mmol/L＜2 hPG＜8.0 mmol/L；年齡＞70歲：6.0 mmol/L＜FPG＜8.0 mmol/L，8.0 mmol/L＜2 hPG＜10.0 mmol/L。應(yīng)用EDTA-2K管常規(guī)采集患者的靜脈血，提取紅細(xì)胞后采取酶比色法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，正常范圍為3%～6%[6]。TC、TG、HDL-C和LDL-C的含量測(cè)定采用試劑盒，試劑盒購(gòu)自南京建成生物有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SAS9.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較艾塞那肽組患者經(jīng)治療后血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為(8.4±1.6)d，明顯短于西格列汀組的(13.2±2.8)d，血糖達(dá)標(biāo)率為100%，明顯高于西格列汀組的87.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.76，χ2=9.62，P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較治療后兩組患者的收縮壓、舒張壓、HbA1c、FBG、2 hPG均較治療前明顯下降，而艾塞那肽組的下降幅度明顯高于西格列汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(x-±s)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較艾塞那肽組的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為8.57%，其中惡心3例、嘔吐2例和腹瀉1例；西格列汀組的主要不良反應(yīng)為咳嗽2例、腹瀉1例和鼻塞1例，發(fā)生率為5.71%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者均無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。

3 討論

胰島素分泌相對(duì)不足和胰島素抵抗(IR)是造成2型糖尿病的主要致病原因，兩者共同導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血糖[7]。高血糖的長(zhǎng)期存在，又會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損害和凋亡，從而削弱了胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌的敏感性[8]。在高血糖環(huán)境下，患者易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如糖尿病足和糖尿病眼病、腎病等。因此，盡早對(duì)糖尿病進(jìn)行診斷，并采取相應(yīng)治療措施具有重要的臨床意義[9]。

二甲雙胍屬于雙胍類口服降血糖藥，其主要通過促進(jìn)肌肉等周圍的組織細(xì)胞，利用葡萄糖、抑制肝糖原異生、抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，起到降血糖的作用。其主要適應(yīng)于單純控制飲食達(dá)不到滿意效果的T2DM患者和磺酰脲類降糖藥治療效果較差的患者[10]。二甲雙胍的不良反應(yīng)主要包括頭痛、頭暈及消化系統(tǒng)癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等，在臨床上應(yīng)用較為廣泛。當(dāng)單用二甲雙胍無法控制血糖時(shí)，需要與其他降糖藥物聯(lián)合使用。磷酸西格列汀是首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于T2DM治療的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，其通過對(duì)腸促胰素GLP-1活性的抑制，促進(jìn)胰島素的分泌，同時(shí)該藥還能抑制胰高血糖素的分泌[11]。臨床研究表明，T2DM患者接受靜脈或皮下注射磷酸西格列汀可以明顯改善其葡萄糖耐量[12]。李玲等[13]的研究顯示，對(duì)T2DM患者的降糖效果而言，磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍比單用磷酸西格列汀要更明顯。艾塞那肽是人工合成的一種類似于高血糖素樣肽-1(GLP-1)的藥物，研究顯示該藥能促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空速度、減少食物攝入等[14]。聶芙蓉[15]研究分析了二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療T2DM患者的臨床療效，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)用能有效降低患者得血糖，同時(shí)也能降低患者的體質(zhì)量，減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究比較分析了二甲雙胍分別聯(lián)合艾塞那肽與西格列汀的療效及安全性，結(jié)果顯示，在降低收縮壓、舒張壓、BMI、HbA1c、FBG、2 hPG方面，二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽比二甲雙胍聯(lián)合西格列汀效果更顯著，這可能是由于艾塞那肽通過補(bǔ)充外源性GLP-1，增加患者體內(nèi)的GLP-1水平，進(jìn)而提升其生物學(xué)效作用。西格列汀的生物學(xué)效應(yīng)取決于患者的內(nèi)源性GLP-1水平，但往往T2DM患者體內(nèi)的GLP-1水平較低，導(dǎo)致無法充分發(fā)揮西格列汀的生物學(xué)效應(yīng)[16]。此外，GLP-1還可改善T2DM患者血壓，這可能是由于GLP-1抑制了腎臟對(duì)鈉離子的重吸，并促進(jìn)其排泄而發(fā)揮利尿作用，增強(qiáng)NO對(duì)血管擴(kuò)張的依賴而發(fā)揮降壓作用[17]，因此對(duì)于伴有高血壓的T2DM患者，選擇艾塞那肽可能更好。體質(zhì)量的降低提示肥胖的T2DM患者更合適使用艾塞那肽。兩組患者的血脂水平在治療前后無明顯改變，這可能是治療時(shí)間較短，無法觀察到明顯改變。與西格列汀組相比，艾塞那肽組患者的治療情況則更好，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯縮短，達(dá)標(biāo)率明顯升高；而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，提示兩藥具有較高的安全性。

綜上所述，二甲雙胍分別與艾塞那肽和西格列汀聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病均能有效控制T2DM患者血糖，并降低HbA1c水平，具有較高的安全性，但艾塞那肽療效更顯著，更有利于患者血壓和體質(zhì)量的控制。

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R587.1

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1003—6350（2017）18—3034—03

2017-04-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.032

吳月平。E-mail：fengshiting321@163.com