高鴻亮，周 禾，姚 萍

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化科，新疆 烏魯木齊 830000)

·薈萃分析·

潰瘍性結(jié)腸炎患者血清γ-干擾素、白細(xì)胞介素10(IL-10)，IL-17、輔助性T細(xì)胞17表達(dá)的薈萃分析

高鴻亮，周 禾，姚 萍

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化科，新疆 烏魯木齊 830000)

目的對潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血中γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素17(IL-17)的水平和輔助性T細(xì)胞17(Th17)比例檢測指標(biāo)的意義進(jìn)行評價。方法計算機(jī)檢索PubMed(1996～2016)、CBM(1998～2016)、CNKI(1958～2016)、WangfanData(1999～2016)、VIP(1989～2016)等數(shù)據(jù)庫，對潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞比例指標(biāo)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行檢索，并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、評價質(zhì)量并提取資料后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入20個RCT，1 151例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血IFN-γ、IL-17 、Th17上升；外周血IL-10下降。結(jié)論IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞參與了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過程，有必要開展更深入的研究。

結(jié)腸炎，潰瘍性；干擾素γ；白細(xì)胞介素類

Correspondingauthor:YaoPing，Email:pingyaozh@sina.com

ABSTRACT:Objective To evaluate the association of interferon-γ(IFN-γ)，interleukin-10(IL-10)，interleukin-17(IL-17) and helper cell T-17(Th17) cells proportion with ulcerative colitis (UC).Methods Analysis of all related literatures in PubMed (1996-2016)，CBM (1998-2016)，CNKI (1958-2016)，WanfangData (1999-2016) and VIP (1989-2016) was made.Randomized controlled trials involving in serum IFN-γ，IL-10，IL-17 and Th17 cells proportion in UC patients were selected.All statistical tests were performed with RevMan5.3 software.Results A total of 20 articles and 1 151 patients were included.The results indicated that IFN-γ in UC group was significantly higher than in control group.IL-10 in UC group was significantly lower than that in control group.IL-17 in UC group was significantly higher than that in control group.Th17 cells proportion in UC group was significantly higher than that in control group.Conclusion Existing evidences suggest that IFN-γ，IL-10，IL-17 and Th17 contribute to the pathogenesisi of UC.

KEY WORDS:colitis，ulcerative；interferon-gamma；interleukins

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一類病因未明，與遺傳因素、環(huán)境因素密切相關(guān)的胃腸道慢性非特異性炎癥，目前認(rèn)為其是在一定的遺傳背景下，人體免疫系統(tǒng)對腸道微生物出現(xiàn)局部免疫高反應(yīng)所致[1-2]。在UC患者的腸道黏膜中有大量的炎性細(xì)胞堆積，炎性細(xì)胞釋放大量的炎癥因子，這些促炎因子與抑炎因子的平衡失調(diào)是引發(fā)UC的機(jī)制之一。本研究通過對UC患者外周血IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞比例進(jìn)行Meta分析，綜合評價外周血γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素17(IL-17)水平和輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞比例與UC活動的相關(guān)性，初步探討IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞比例在UC發(fā)病機(jī)制中的作用，為臨床輔助診斷UC提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型關(guān)于UC患者外周血IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞比例的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無論是否采用分配隱藏或雙盲。②參照2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會對炎癥性腸病診斷與治療的共識意見中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，根據(jù)臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查、黏膜活檢組織學(xué)檢查及其他檢查確診UC者。③種族、年齡和性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床類型為爆發(fā)型UC患者；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、腸梗阻、腸穿孔、腫瘤患者；③合并心臟、肝、腎、造血功能等嚴(yán)重疾病者；④過敏體質(zhì)或多種藥物過敏者。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed(1996～2016)、CBM(1998～2016)、CNKI(1958～2016)、WanfangData(1999～2016)、VIP(1989～2016)等數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于檢測UC患者外周血清中IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞比例指標(biāo)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，中文檢索詞為“γ干擾素”、“白細(xì)胞介素10”、“白細(xì)胞介素17”、“輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞”、“潰瘍性結(jié)腸炎”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”，英文檢索詞為“IFN-γ”、“IL-10”、“IL-17”、“Th17 cells”、“ulcerative colitis”等。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)評價 對檢索收集到的文獻(xiàn)，由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行交叉核對，若遇分歧，咨詢第3者或討論解決。采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險的評價工具對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示。計數(shù)資料采用相對危險度(OR)表示；對OR值進(jìn)行齊性檢驗(yàn)。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1、I2<50%時，表示異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%時，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲文獻(xiàn)1 283篇，通過閱讀題錄、摘要和全文，最終納入20個RCT，共1 151例患者，其中UC組656例，對照組485例，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行評價，按照以下幾個方面進(jìn)行評估：①隨機(jī)方案是否正確；②是否盲法；③分配方案是否正確；④是否失訪、退出；⑤結(jié)果是否完整；⑥其他偏倚來源。若以上條目均評估為低分險，則文獻(xiàn)評分為A；若1條或多個條目評估不清楚，則文獻(xiàn)評分為B；若1個或多個條目評估為高風(fēng)險，則文獻(xiàn)評分為C。見表1。

表1 納入研究的基本特征

注:NA:數(shù)據(jù)不存在

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 外周血IFN-γ水平 5個RCT[12-16]做了外周血IFN-γ水平比較，存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=100%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示UC組外周血IFN-γ水平較對照組升高。見圖1。

圖1 外周血IFN-γ比較

2.3.2 外周血IL-10水平 5個RCT[17-21]做了外周血IL-10水平比較，存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=100%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示UC組外周血IL-10水平較對照組下降。見圖2。

圖2 外周血IL-10比較

2.3.3 外周血Th17細(xì)胞水平 7個RCT[5-8，10，22-23]做了外周血Th17細(xì)胞比例比較，存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示UC組外周血Th17細(xì)胞水平較對照組升高。見圖3。

圖3 外周血Th17細(xì)胞比例比較

2.3.4 外周血IL-17水平 6個RCT[4，6，9，11，22-23]做了外周血IL-17水平比較，存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示UC組外周血IL-17水平較對照組升高。見圖4。

圖4 外周血IL-17比較

2.4 偏倚分析 分別對各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)做漏斗圖分析，均顯示漏斗圖分布均不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖5～8。

圖5 外周血IFN-γ比較的漏斗圖

圖6 外周血IL-10比較的漏斗圖

圖7 外周血Th17細(xì)胞比例比較的漏斗圖

圖8 外周血IL-17比較的漏斗圖

3 討 論

UC的發(fā)病原因較復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，其中以免疫功能紊亂為主要原因。Th17細(xì)胞亞群是近年來才發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T細(xì)胞亞群，Th17分化機(jī)制被認(rèn)為與Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞完全不一樣[24-26]。Th17細(xì)胞的活化及其分泌的IL-17是免疫應(yīng)答及后續(xù)炎癥反應(yīng)的起始，可介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子、反應(yīng)蛋白及前列腺素的表達(dá)。本研究顯示IL-17和Th17細(xì)胞水平在UC患者腸黏膜的表達(dá)高于對照組，考慮其與UC的發(fā)生密切相關(guān)。

IFN-γ是一種二聚體糖蛋白，由Th1細(xì)胞分泌，激活各類細(xì)胞表面的抗原，提高抗原抗體的呈遞能力，促進(jìn)一氧化氮(NO)的生成，從而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[27-28]。本研究顯示IFN-γ在UC患者腸黏膜的表達(dá)明顯高于對照組，考慮其與UC的發(fā)生密切相關(guān)。

IL-10參與多種自身免疫性疾病，研究證實(shí)IL-10在結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中低表達(dá)[29-30]，這說明IL-10可能在自身免疫性疾病中有抑炎作用。IL-10通過促進(jìn)黏液產(chǎn)生、增強(qiáng)黏蛋白和杯狀細(xì)胞修復(fù)、促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞屏障的形成，起到了保護(hù)腸黏膜的作用。本meta分析中，IL-10在UC患者腸黏膜的表達(dá)低于對照組，考慮其與UC的發(fā)生密切相關(guān)，通過抑制炎性因子發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。

本研究對免疫因素與UC的關(guān)系進(jìn)行了匯總分析，系統(tǒng)地表明IFN-γ、IL-10、IL-17水平和Th17細(xì)胞參與了UC的發(fā)病過程。然而本研究存在以下局限性：①納入的研究質(zhì)量較低；②多數(shù)研究對隨機(jī)化方法、分配隱藏、盲法和失訪、退出等情況描述不全；③由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，漏斗圖分析存在偏倚。

綜上所述，UC患者外周血中IFN-γ、IL-17水平和Th17細(xì)胞生成增加，IL-10水平下降，免疫功能失調(diào)與UC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

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Expression on interferon-γ，interleukin-10(IL-10)，IL-17 and helper cell T-17 in patients with ulcerative colitis:a meta-analysis

Gao Hongliang，Zhou He，Yao Ping

DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830000，China

R574.62

A

1004-583X(2017)10-0891-05

2017-05-22 編輯:王秋紅

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014211C033)

姚萍，mail:pingyaozh@sina.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.016