宋 蕾，夏炳森，林玉珊，馮緒梅

(濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261042)

·綜述·

硼替佐米治療非霍奇金淋巴瘤研究進(jìn)展

宋 蕾，夏炳森，林玉珊，馮緒梅

(濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261042)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組有不同組織學(xué)特點(diǎn)和起病部位的淋巴瘤，早期易發(fā)生遠(yuǎn)期擴(kuò)散。通常NHL對(duì)傳統(tǒng)的化療方案敏感，但一部分NHL短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后預(yù)后不佳。硼替佐米是第一個(gè)臨床應(yīng)用于治療惡性腫瘤的蛋白酶體抑制劑，治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)療效肯定。研究表明，該藥同樣能在NHL中發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來，國(guó)外有多家醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)報(bào)道硼替佐米治療NHL，且取得一定療效，本文就硼替佐米對(duì)NHL可能作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)作一綜述。

淋巴瘤，非霍奇金；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；硼替佐米

侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)通過常規(guī)化療后部分可治愈，部分緩解后復(fù)發(fā)，預(yù)后不良[1]。而惰性亞型NHL通過目前療法治愈的可能性小[2]。都提示NHL迫切需要新的治療方法。在過去十年里，蛋白酶抑制劑(PIs)硼替佐米( Bortezomib，萬珂，Velcade)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的治療，使患者受益良多。最近臨床學(xué)者對(duì)硼替佐米在多種亞型NHL包括復(fù)發(fā)和難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、濾泡性淋巴瘤(FL)及外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的治療應(yīng)用中進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)硼替佐米治療NHL可取得顯著療效。本文就硼替佐米在NHL治療中的可能機(jī)制、臨床應(yīng)用和未來前景作一綜述。

1 硼替佐米作用機(jī)制

1.1 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)及硼替佐米結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 蛋白酶體是一種多蛋白復(fù)合物，作為UPS的一部分，負(fù)責(zé)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)。真核細(xì)胞利用此系統(tǒng)選擇性破壞折疊錯(cuò)誤或缺損的多肽，來保證細(xì)胞內(nèi)合成蛋白的質(zhì)量[3]。將泛素標(biāo)記的不符合要求的蛋白降解，對(duì)正常細(xì)胞的循環(huán)、功能十分重要，它保護(hù)細(xì)胞免受熱休克及氧化應(yīng)激的損害，避免蛋白酶體通路遭受抑制而致使細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。硼替佐米是一種小分子的水溶性雙肽基硼酸鹽類似物，是26 S蛋白酶體的可逆性抑制劑。26 S蛋白酶體由1個(gè)20 S的核心部分和2個(gè)19 S的調(diào)節(jié)部分構(gòu)成，硼替佐米能直接與20 S核心部分的活性位點(diǎn)蘇氨酸結(jié)合，干擾其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性從而影響蛋白質(zhì)降解[4]。

1.2 作用于淋巴瘤的可能機(jī)制

1.2.1 抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號(hào)通路 NF-κB是一類關(guān)鍵性因子，它與免疫細(xì)胞的活化，T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育，應(yīng)激性反應(yīng)，細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)。NF-κB在胞漿中與抑制性核因子κB(IκB)相結(jié)合，當(dāng)磷酸化或泛素化的IκB降解后，NF-κB轉(zhuǎn)移到核內(nèi)激活它的靶基因，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。而硼替佐米能明顯減少IκB的降解，IκB與NF-κB結(jié)合后能有效抑制NF-κB的活性，抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。已有研究顯示PIs通過抑制NF-κB通路，選擇性誘導(dǎo)人類瘤細(xì)胞周期停滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5]。

1.2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路 細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)主要包括caspase相關(guān)的凋亡信號(hào)，caspase能夠切斷細(xì)胞與周圍細(xì)胞的聯(lián)絡(luò)、阻斷DNA復(fù)制和修復(fù)、破壞DNA和核結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)細(xì)胞吞噬和整合為凋亡小體，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。c-Jun氨基末端激酶(JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MARK)通路家族的重要成員之一，是蛋白酶抑制細(xì)胞凋亡的信號(hào)分子，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究顯示硼替佐米可以激活JNK信號(hào)通路并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。

1.2.3 調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白 硼替佐米通過抑制蛋白酶體使細(xì)胞周期調(diào)控因子積累而阻斷細(xì)胞周期；并通過調(diào)節(jié)抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bcl-2蛋白家族主要通過控制線粒體釋放阻止細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)PIs可能通過抑制Bcl-2的表達(dá)，從而解除BCL-2對(duì)細(xì)胞色素C的釋放阻滯，最終啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，PIs通過抑制p53轉(zhuǎn)錄活性以及p53的泛素化，導(dǎo)致蛋白酶體降解[7]。

1.2.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白 大量研究表明硼替佐米通過上調(diào)周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKIs)的表達(dá)，選擇性抑制腫瘤組織周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，阻止腫瘤細(xì)胞的異常增殖[8]。除此之外，PIs可以抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)，在PTCL中，硼替佐米通過下調(diào)microRNA187、去磷酸化細(xì)胞信號(hào)外調(diào)節(jié)激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖[9]。

1.2.5 其他 ①活性氧的產(chǎn)生及熱休克的影響。已有研究證明硼替佐米通過利用活性氧的產(chǎn)生及熱休克反應(yīng)來誘導(dǎo)MCL瘤細(xì)胞的凋亡[10]。②未折疊蛋白(URP)反應(yīng)的中斷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的應(yīng)激。蛋白酶體活性的調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致URP反應(yīng)的中斷，增加ER應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致疾病[11]。③干擾腫瘤微環(huán)境的相互作用。④應(yīng)激反應(yīng)。PIs可以抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)多種應(yīng)激因素的反應(yīng)，包括如乳酸酸中毒、染色體不穩(wěn)定、DNA損傷，可以利用這種機(jī)制對(duì)NHL細(xì)胞造成致命損傷[12]。⑤抗血管生成因素的影響，硼替佐米通過NF-kB途徑介導(dǎo)，顯示出促進(jìn)化學(xué)耐藥性、介導(dǎo)細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和血管發(fā)生的作用[13]。

2 硼替佐米的臨床應(yīng)用

2.1 MCL MCL是少見的B細(xì)胞惡性腫瘤，占NHL的3%～10%，而硼替佐米是第一個(gè)通過美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于MCL治療的靶向藥物[14]。目前，硼替佐米常聯(lián)合化療藥用于MCL的治療。Chang等[15]進(jìn)行了兩項(xiàng)試驗(yàn)，均應(yīng)用硼替佐米、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松(VcR-CVAD)誘導(dǎo)，利妥昔單抗鞏固與維持治療。第一項(xiàng)試驗(yàn)納入30例初治患者，硼替佐米每周2次給藥，隨訪42個(gè)月后，患者獲得了較高的客觀緩解率(ORR)及完全緩解/未確定完全緩解率(CR/CRu)，3年無進(jìn)展生存期(PFS)及3年總生存期(OS)均獲益。第二項(xiàng)試驗(yàn)納入75例患者，硼替佐米僅在第1周給藥2次，獲得反應(yīng)者行利妥昔單抗維持或自體干細(xì)胞移植(ASCT)治療，中位隨訪4.5年后，較第一項(xiàng)試驗(yàn)獲得更高的ORR，3年P(guān)FS及OS增高，且耐受性好，不良反應(yīng)較少[16]，得出結(jié)論VcR-CVAD治療MCL效果顯著，且為VcR-CVAD方案中硼替佐米的應(yīng)用量提供了重要的參考價(jià)值。Furtado等[17]將46例復(fù)發(fā)難治的MCL患者隨機(jī)分為兩組，一組應(yīng)用環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍(CHOP)方案，另一組應(yīng)用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍(V-CHOP)方案治療，結(jié)果顯示V-CHOP方案組獲得了更高的ORR及CR，且PFS及OS中位時(shí)間較CHOP組明顯延長(zhǎng)。不良反應(yīng)方面，V-CHOP組中有更多的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變(BIPN)，但大部分病變較輕，兩組嚴(yán)重BIPN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明硼替佐米聯(lián)合化療方案治療MCL效果顯著且較為安全。Robk等[18]進(jìn)行的LYM-3002試驗(yàn)，納入488例初治MCL患者，將患者隨機(jī)分配到R-CHOP方案組或VR-CAP方案組中，隨訪40個(gè)月后，結(jié)果顯示VR-CAP組PFS明顯延長(zhǎng)，ORR、CR、OS較R-CHOP組更高。由此可見，硼替佐米治療初治MCL較傳統(tǒng)化療方案效果更優(yōu)，可作為一線治療。除此之外，新的化療聯(lián)合方案不斷嘗試，Morrison等[19]納入53例復(fù)發(fā)難治MCL患者，應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合來那度胺(VR)方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示這種新方案的ORR不佳，可能是由于藥物毒性或劑量不足造成，有待以后的研究改進(jìn)。相關(guān)研究結(jié)果見表1。

表1 硼替佐米治療MCL的相關(guān)研究

2.2 FL FL屬于NHL，是臨床常見的惰性淋巴瘤。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，普通治療已經(jīng)無法治愈，僅有少數(shù)早期患者經(jīng)過放療能夠治愈，目前臨床上較多通過硼替佐米進(jìn)行治療[20]。Evens等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入33例初治FL患者，應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗(BR)方案治療，獲得較高的ORR，PFS及OS獲益。另有研究在BR方案基礎(chǔ)上增加其他化療藥物。如Cohen等[22]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入20例初治FL患者，行硼替佐米聯(lián)合RCHOP方案，獲得了較前方案更高的ORR及CR，并且PFS明顯延長(zhǎng)，而OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BIPN發(fā)生率較前增高，但大部分病變較輕。說明硼替佐米聯(lián)合RCHOP方案治療FL較單純應(yīng)用BR方案更積極有效且較為安全，但樣本小，仍需后續(xù)試驗(yàn)的驗(yàn)證支持。在復(fù)發(fā)難治FL方面，Cohen等[22]納入48例患者，行硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松(RCVP)方案治療，獲得較高的ORR，但CR低，PFS獲益，療效佳，為臨床復(fù)治FL治療提供重要參考價(jià)值，但OS尚未報(bào)道，需進(jìn)一步研究。相關(guān)研究見表2。

表2 硼替佐米FL相關(guān)研究

2.3 WM WM是一種惰性B細(xì)胞淋巴瘤，系分泌大量單克隆IgM的漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病，常累及B細(xì)胞發(fā)生的部位包括骨髓、淋巴結(jié)和脾臟。Ghobrial等[24]研究納入37例復(fù)發(fā)難治WM患者，應(yīng)用BR方案，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)延長(zhǎng)，中位PFS獲益。由于隨訪時(shí)間短，OS尚未報(bào)道。認(rèn)為BR方案治療復(fù)發(fā)難治WM患者可取得顯著療效，不良反應(yīng)主要為較小的中樞毒性及胃腸道反應(yīng)等。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Gavriatopoulou等[25]評(píng)估了硼替佐米、利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松(BDR)方案的療效，納入59例初治患者，其中大部分患者為晚期且有不良預(yù)后因素。獲得了較高的ORR，中位隨訪6年后，中位PFS獲益，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)明顯延長(zhǎng)，且無患者出現(xiàn)繼發(fā)性骨髓增生不良。因此得出結(jié)論，BDR是非常穩(wěn)固，療效持續(xù)時(shí)間持久和長(zhǎng)期毒性較低的化療方案。相關(guān)研究見表3。

表3 硼替佐米治療華氏巨球蛋白血癥相關(guān)研究

2.4 DLBCL 在亞洲D(zhuǎn)LBCL占NHL的45%～55%，是淋巴瘤分類中最大的一個(gè)亞群。DLBCL分為生發(fā)中心(GCB)和非生發(fā)中心(non-GCB)兩種亞型，其中，non-GCB型預(yù)后較GCB型差。在一項(xiàng)硼替佐米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL研究中，納入40例DLBCL患者，硼替佐米采取遞增劑量(0.7、1.0或1.3 mg/m2，第1，4天，每21天為1個(gè)療程)，ORR達(dá)100%，其中CR/CRu達(dá)86%。由意向治療分析后，ORR為88%，75%達(dá)CR/CRu。2年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為64%和70%。認(rèn)為硼替佐米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL是有效的[26]。最新的一項(xiàng)開放隨機(jī)試驗(yàn)研究中，納入164例non-GCB患者，對(duì)比R-CHOP方案與VR-CAP方案(由硼替佐米代替長(zhǎng)春新堿)治療DLBCL的療效。結(jié)果顯示VR-CAP組和R-CHOP組具有類似的毒性特征，所有等級(jí)不良事件(AE)(99% vs 100%)和3級(jí)以上AE(88% vs 89%)發(fā)生率相似。主要結(jié)局CR(64.5% vs 66.2%)及ORR(93.4% vs 98.6%)相似。說明VR-CAP方案可獲得與RCHOP方案相似的治療效果，硼替佐米聯(lián)合化療可用于傳統(tǒng)化療方案的替代治療，但由于隨訪時(shí)間短，PFS和OS并沒有報(bào)告[27]，相關(guān)的治療試驗(yàn)仍需進(jìn)一步總結(jié)。

2.5 MZL 由于MZL的異質(zhì)性和總體低發(fā)病率使大多數(shù)藥物研究沒有涉及到這種疾病，其中黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤是患病最多的類型[28]。兩個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了硼替佐米在MALT中的療效[31-32]。在第一項(xiàng)研究中，16例患者(14例初治)接受劑量為1.5 mg/m2，第1、4、8、11天，每21天1個(gè)療程，ORR為80%，但毒性反應(yīng)很大。中位隨訪23個(gè)月后，4例患者復(fù)發(fā)[29]。另一項(xiàng)研究中，納入32例復(fù)發(fā)難治患者，接受硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，每21天1個(gè)療程，共6個(gè)療程，29例患者可評(píng)估，ORR達(dá)48%(CR達(dá)31%)，中位隨訪24個(gè)月后，中位DOR尚未達(dá)到[30]。表明硼替佐米單藥治療在MALT的治療中可取得一定療效。

2.6 T細(xì)胞淋巴瘤 PTCL是具有不同異質(zhì)性的侵襲性淋巴瘤，且預(yù)后不良，包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)、間變大細(xì)胞淋巴瘤(AICL)等，而結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤通常不包含在內(nèi)[31]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，硼替佐米聯(lián)合CHOP用于46例不同組織亞型的PTCL患者。結(jié)果顯示硼替佐米聯(lián)合化療方案治療T細(xì)胞淋巴瘤ORR為76%，CR為65%，3年總生存率為47%，無進(jìn)展生存率達(dá)35%。硼替佐米治療T細(xì)胞淋巴瘤有一定療效，但其中PTCL-NOS、AITL和AICL占獲得反應(yīng)的大多數(shù)，而那些結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型細(xì)胞淋巴瘤反應(yīng)不佳[32]，由于相關(guān)試驗(yàn)開展較少，硼替佐米治療T細(xì)胞淋巴瘤仍需進(jìn)一步探討。

3 不良反應(yīng)

BIPN是硼替佐米臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為疼痛；硼替佐米治療MM過程中，約有37%～44%的患者發(fā)生BIPN。治療終止后通?？赡?。硼替佐米的累計(jì)劑量是其最重要的毒性因素。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在BR方案中，硼替佐米每周1次用藥方案的BIPN發(fā)病率比每周2次用藥會(huì)要明顯降低[33]。硼替佐米皮下給藥也可減少BIPN的發(fā)生，一項(xiàng)國(guó)際性、開放性期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入222例既往無硼替佐米治療史的復(fù)發(fā)MM患者，分別接受硼替佐米皮下注射和靜脈注射治療，結(jié)果顯示，接受硼替佐米皮下給藥治療與靜脈注射治療患者的ORR相當(dāng)，但兩組在BIPN發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，皮下給藥和經(jīng)靜脈給藥治療兩組BIPN≥3級(jí)的發(fā)生率分別為6%和16%。硼替佐米皮下給藥治療的療效與經(jīng)靜脈給藥療效相當(dāng)，BIPN的發(fā)生率更低，更安全?；诖?，2012年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)皮下途徑給藥[34]。硼替佐米其他不良反應(yīng)主要包括胃腸道毒性如腹瀉、便秘，乏力，中性粒細(xì)胞減少及血小板減少[35]。

4 結(jié)論

雖然目前治療NHL方面，美國(guó)僅批準(zhǔn)硼替佐米應(yīng)用于MCL的治療，但對(duì)于多種亞型NHL，包括FL、WM、MZL、DLBCL及PTCL，硼替佐米均表現(xiàn)出明顯的治療作用。硼替佐米治療non-GCB型DLBCL已經(jīng)引起學(xué)者的關(guān)注。在WM治療中，BDR方案已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗治療惰性淋巴瘤十分有效，尤其是FL。合理的藥物組合是優(yōu)化硼替佐米治療NHL潛能的關(guān)鍵，硼替佐米將會(huì)在治療NHL方面發(fā)揮更大的作用。

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2017-03-23 編輯:王秋紅

夏炳森，Email：2270458081@qq.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.022