阿托伐他汀代謝性相互作用的處方分析

李淑真 方上興

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院思明分院，福建 廈門361003）

阿托伐他汀代謝性相互作用的處方分析

李淑真 方上興

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院思明分院，福建 廈門361003）

目的調(diào)查醫(yī)院門診阿托伐他汀合并用藥中含有CYP3A4底物或抑制劑的處方，分析其代謝性相互作用，提出建議，促進(jìn)合理用藥。方法2013年1月～12月年間含有阿托伐他汀的西藥處方21672張，聯(lián)合用藥15170張，其中與氨氯地平、硝苯地平、厄貝沙坦、非洛地平聯(lián)用頻率較高。結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用的CYP3A4底物總共9種，CYP3A4抑制劑共5種。結(jié)論醫(yī)院仍存在不適宜問(wèn)題，阿托伐他汀正確使用率仍有待提高。

阿托伐他?。淮x性相互作用；合理用藥

阿托伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（此酶為膽固醇體內(nèi)合成途徑中的限速酶）[1]，屬于比較常見(jiàn)的調(diào)節(jié)血脂類藥物。在使用過(guò)程職工，若本品的代謝功能被破壞，則可增加患者患有肌病的概率，對(duì)患者治療產(chǎn)生明顯影響。為此，及時(shí)對(duì)阿托伐他汀的藥物代謝特征進(jìn)行了解與研究，能夠規(guī)避藥物不良反應(yīng)，并為聯(lián)合用藥的安全性及有效性提供保障。阿托伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑或底物合用時(shí)有可能導(dǎo)致肝功能發(fā)生明顯異常，同時(shí)可增加腎病、橫紋肌溶解等合并癥。本研究以代謝酶學(xué)研究為前提，通過(guò)對(duì)相關(guān)處方進(jìn)行詳細(xì)分析，對(duì)阿托伐他汀臨床用藥進(jìn)行分析。

1 資料與方法

從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中調(diào)出2013年1月～12月年間含有阿托伐他汀的門診西藥處方，記錄下與阿托伐他汀聯(lián)合用藥中含有CYP3A4底物或抑制劑的處方。CYP3A4的抑制劑和底物都以文獻(xiàn)公布為標(biāo)準(zhǔn)，均采用通用名。

2 結(jié) 果

2013年1月～12月年間含有阿托伐他汀的西藥處方處方總數(shù)為21672張，其中聯(lián)合用藥處方藥數(shù)15170張；單用阿托伐他汀6502張。在合并用藥處方中，與CYP3A4底物合用占8.4179%（1277張），與CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用占0.2373%（36張）。聯(lián)合應(yīng)用的CYP3A4底物總共9種，CYP3A4抑制劑共5種（表1）。通過(guò)調(diào)查可以看出臨床上仍有較多的阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑和底物合并使用的情況，應(yīng)引起警惕。氨氯地平、硝苯地平、厄貝沙坦、非洛地平等在本次調(diào)查中出現(xiàn)較高的頻率。雖然阿托伐他汀說(shuō)明書中藥物相互作用這一欄目中沒(méi)有提到屬于配伍禁忌，但是仍應(yīng)該意識(shí)到阿托伐他汀藥物代謝性相互作用的重要性及其聯(lián)合用藥的后果，聯(lián)合用藥的合理性需進(jìn)一步提高。

表1 阿托伐他汀和CYP3A4的底物、抑制劑聯(lián)和應(yīng)用情況

3 討 論

鈣拮抗劑是CYP3A4底物中的一大類，在此次調(diào)查中，共涉及4種與阿托伐他汀聯(lián)合的用藥方案，聯(lián)合方案處方數(shù)量達(dá)到978份。其中，阿托伐他汀與CYP3A4底物聯(lián)合用藥方案有可能導(dǎo)致肌病的發(fā)生，機(jī)制是鈣拮抗劑經(jīng)CYP3A4通路代謝，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CYP3A4，抑制阿托伐他汀的代謝，聯(lián)用易致藥物蓄積，從而引發(fā)不良反應(yīng)。在使用過(guò)程中，雖然阿托伐他汀使用說(shuō)明書上未提及兩種藥物的聯(lián)合使用禁忌，但是其與CYP3A4抑制劑或底物聯(lián)合應(yīng)用的情況仍應(yīng)引起警惕。

治療劑量中小檗堿、潑尼松、克拉霉素都是CYP3A4抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)表明，諾氟沙星對(duì)CYP3A4也有抑制作用，加之阿托伐他汀本身的代謝性，二者之間可鏟射過(guò)相互作用。另?yè)?jù)權(quán)威文獻(xiàn)研究認(rèn)為，CYP3A4抑制劑與克拉霉素聯(lián)合用藥，臨床治療效果及作用要強(qiáng)于阿奇霉素，且聯(lián)合用藥后使阿托伐他汀AUC升高＞4倍。其藥品說(shuō)明書中也明確指出：在應(yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或細(xì)胞色素P450 3A4（CYP 3A4）強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）。

通過(guò)上述分析可以看出，奧美拉唑、厄貝沙坦本身的代謝機(jī)制，部分由CYP3A4介導(dǎo)，其余均由CYP3A4進(jìn)行代謝。作用機(jī)制是發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合從而影響了阿托伐他汀的代謝。

4 合理用藥建議

針對(duì)此次調(diào)查所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，通過(guò)進(jìn)一步分析，提出以下建議，為臨床更加合理用藥提供參考：①醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真閱讀藥品說(shuō)明書，重點(diǎn)關(guān)注配伍禁忌和藥物相互作用一欄，在與其他藥物聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)充分考慮到是否與其產(chǎn)生相互作用。②如果臨床確實(shí)必須并用CYP3A4抑制劑或者底物，則必須密切監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度。告知患者若產(chǎn)生肌肉疼痛，則及時(shí)與醫(yī)師聯(lián)系。服用阿托伐他汀片之前及服藥3個(gè)月后，對(duì)ALT、AST、CK等指標(biāo)進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)，若CK＞正常上限（ULN）（一般超過(guò)10倍），要求患者及時(shí)停藥。ALT、AST指標(biāo)超過(guò)正常值3倍，則應(yīng)停藥，或根據(jù)患者實(shí)際情況及病情，適當(dāng)減少給藥劑量，條件允許的情況下，可將阿托伐他汀替換成普伐他汀。③對(duì)于長(zhǎng)期使用阿托伐他汀特別是較大劑量（每日超過(guò)40mg）使用的患者以及常與其他藥物聯(lián)合使用者應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)性肌病及肝臟損害等嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，嚴(yán)格遵守本品服用劑量要求。一般情況下服藥劑量增加1倍，低密度脂蛋白及血清總膽固醇的含量?jī)H僅降低6%，但是由服藥劑量增加所造成的不良反應(yīng)發(fā)生率則呈線性增高趨勢(shì)[2]。隨著阿托伐他汀在臨床的廣泛應(yīng)用，藥師在合理用藥方面應(yīng)充分發(fā)揮積極作用，防止產(chǎn)生藥物動(dòng)力學(xué)方面的不利作用，規(guī)范藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，進(jìn)行有效的監(jiān)測(cè)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 李犁,杜曉紅,張建瑞,等.調(diào)血脂藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與研究進(jìn)展[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2012,12(25):3360-3362.

[2] 徐鵬,張國(guó)柱.他汀類藥物相關(guān)性肌病及肝損害的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(1):150-151.

R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1671-8194（2017）27-0058-02