張?jiān)床?，尚曉東，金婧茹，李海明，汪曉芬，常華，楊萌，和渝斌

內(nèi)皮功能障礙、原發(fā)性高血壓與靶器官損害的研究進(jìn)展

張?jiān)床?，尚曉東2，金婧茹2，李海明2，汪曉芬2，常華2，楊萌1，和渝斌2

心血管疾病嚴(yán)重威脅著人民的身心健康，在心血管危險(xiǎn)因素中，原發(fā)性高血壓（EH）的患病率最高，全球25歲以上人群EH患病率達(dá)40%，其危害性及致殘性也最高[1]。青年人群一旦發(fā)病對其身心健康會(huì)造成嚴(yán)重傷害，因此及時(shí)預(yù)防EH的發(fā)生具有重要意義。

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）功能障礙是EH發(fā)生和進(jìn)展的重要病理生理機(jī)制之一，EH又加重VEC的功能障礙并使機(jī)體內(nèi)靶器官受到損害。EH患者的血流搏動(dòng)變強(qiáng)且血流的切向力增大，對VEC刺激加強(qiáng)，發(fā)生功能失調(diào)；因此本文就EH、內(nèi)皮功能障礙與靶器官損害的研究進(jìn)展作一綜述。

1 正常血管內(nèi)皮功能

VEC內(nèi)襯于機(jī)體血管內(nèi)壁上，是血管平滑肌與循環(huán)血液間的一層屏障，是一種連續(xù)的完整覆蓋在機(jī)體內(nèi)血管管腔內(nèi)表面的單層扁平細(xì)胞，可阻止白細(xì)胞、血小板粘附及有害物質(zhì)侵入。VEC還能維持血管穩(wěn)定，控制血管內(nèi)外物質(zhì)交換。VEC被公認(rèn)為是一種高度調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)血管張力的非常活躍器官[2]，可釋放內(nèi)皮源性舒張因子（EDRFs）及內(nèi)皮源性收縮因子（EDCFs）[3]。其中，EDRFs中最為重要的是一氧化氮（NO），NO是體內(nèi)最關(guān)鍵的可調(diào)節(jié)血管舒張的因子，具有促進(jìn)血管舒張、抑制炎癥產(chǎn)生及抑制血小板聚集等作用[4,5]。當(dāng)NO發(fā)生合成、釋放障礙或活性下降時(shí)，可導(dǎo)致血管收縮及血壓升高。

EDRFs還包括內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）及前列環(huán)素I2（PGI2）等，其中EDHF能將細(xì)胞膜上的K+通道打開，使細(xì)胞膜超極化，導(dǎo)致血管舒張，PGI2能與相應(yīng)受體結(jié)合，使腺苷酸環(huán)化酶激活，血管舒張。EDCFs包括血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及血栓素A2（TXA2）等，ET-1具有促進(jìn)機(jī)體內(nèi)平滑肌增殖的作用，是目前最持久、最強(qiáng)的EDCFs，可與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)前列腺素合成、抑制NO生成。AngⅡ具有促進(jìn)內(nèi)皮素生成、刺激超氧負(fù)離子生成的功能，使NO降低，達(dá)到收縮血管的作用。TXA2在環(huán)氧化酶的途徑中生成，對血管平滑肌的增殖、血小板聚集均有促進(jìn)作用。在人體處于健康狀態(tài)時(shí)，EDRFs與EDCFs對血管平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用相互拮抗，從而維持血管收縮和舒張的相對平衡。

2 NO與血壓調(diào)節(jié)

2.1 NO的生物合成NO是維持人體血管舒縮平衡的最主要因素。NO由L-精氨酸經(jīng)兩步氧化成瓜氨酸代謝而產(chǎn)生的[6]（圖1），該過程是在內(nèi)皮源性一氧化氮合酶（eNOS）及一氧化氮合酶（eNOS）活化輔助因子（如四氫生物蝶呤）的催化調(diào)節(jié)下發(fā)生的[7]。已發(fā)現(xiàn)的eNOS活化存在以下三種方式：①鈣離子/鈣調(diào)蛋白（Ca2+/CaM）敏感型活化，此方式對NO的合成最為關(guān)鍵[8,9]。Piazza等發(fā)現(xiàn)鈣離子/鈣調(diào)蛋白（Ca2+/CaM）結(jié)合蛋白具有抑制機(jī)體內(nèi)eNOS活化的作用；②通過對eNOS磷酸化修飾進(jìn)而使機(jī)體內(nèi)eNOS活化，該活化過程在絕大多數(shù)情況下可不依賴鈣離子/鈣調(diào)蛋白（Ca2+/CaM）進(jìn)行[10]；③可能存在其他的激動(dòng)劑誘導(dǎo)eNOS活化。

圖1 一氧化氮（NO）合成過程和生物學(xué)功能

2.2 NO的生物學(xué)功能NO產(chǎn)生后，從機(jī)體皮層快速擴(kuò)散，激活平滑肌細(xì)胞中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使機(jī)體內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）生成增加，鈣離子濃度降低，平滑肌松弛及血管舒張[11]（圖1）。NO的生物學(xué)利用度及功能下降，對VEC產(chǎn)生功能損害。在敲除eNOS的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了高血壓及小鼠出現(xiàn)VEC功能發(fā)生紊亂的現(xiàn)象[12]。

2.3 NO在氧化應(yīng)激下的變化NO在機(jī)體內(nèi)由活性氧（ROS）及超氧負(fù)離子對其進(jìn)行清除。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，超氧負(fù)離子水平增加，對NO的清除率也增加，形成過氧亞硝酸鹽，抑制eNOS活性，使體內(nèi)NO生成減少。另外，由于機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)能夠?qū)е螺o酶Ⅱ的過度活化，使機(jī)體內(nèi)ROS水平升高[13]，四氫生物蝶呤（BH4）和eNOS的解耦合，解耦合的eNOS失去了產(chǎn)生NO的能力，機(jī)體產(chǎn)生超氧化物，導(dǎo)致NO生物利用度降低。

2.4 NO和EH在高血壓狀態(tài)，其微血管系統(tǒng)中會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的收縮壓升高現(xiàn)象，使VEC早衰及更新加快。早衰的VEC被再生的VEC代替，再生的VEC產(chǎn)生及釋放EDRFs的能力損傷，導(dǎo)致EDRFs/EDCFs失衡，使EH患者的血管過度收縮[14,15]。EH患者VEC功能發(fā)生障礙，與機(jī)體在氧化應(yīng)激狀態(tài)下NO生物利用度降低及生成減少有關(guān)。除此之外，EH還可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)ROS水平升高，使NO清除增加，NO水平降低，血管舒張功能障礙。綜上所述，EH能導(dǎo)致VEC功能障礙，引起NO水平降低，使機(jī)體內(nèi)的血管收縮加重，血壓升高。

3 內(nèi)皮功能障礙與靶器官損害

3.1 內(nèi)皮功能障礙是靶器官損害的早期表現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，約50%的患者在心腦血管事件發(fā)生前未能檢測到自身心腦血管發(fā)生病變[16]，提示對于這類人群，我們需要更早期的證據(jù)用以預(yù)測和診斷心腦血管不良事件的發(fā)生。研究熱點(diǎn)主要集中在微血管系統(tǒng)方面，尤其是VEC功能。VEC功能障礙是1990年首次被提出作為前臂血管疾病的重要發(fā)病機(jī)制[17]。之后不斷有研究表明VEC功能障礙是EH病理、生理中的早期改變，且是靶器官亞臨床損害的病因和早期表現(xiàn)。EH患者在靶器官損害被發(fā)現(xiàn)前，其機(jī)體內(nèi)就已經(jīng)存在內(nèi)皮損傷。事實(shí)上在EH家族史血壓正常的子代體內(nèi)，也已出現(xiàn)NO含量降低，VEC障礙的現(xiàn)象。提示VEC功能障礙、NO含量降低是引發(fā)EH的因素，也提示VEC功能障礙具有遺傳傾向。因此，VEC功能障礙可作為EH患者靶器官損害的早期檢測指標(biāo)，可早期診斷并干預(yù)靶器官損害，提高預(yù)后。

3.2 內(nèi)皮功能障礙可預(yù)測靶器官損害EH亞臨床型靶器官損害包括左心室肥厚、視網(wǎng)膜血管病變、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層增厚及尿白蛋白等，這些改變在靶器官損害前即可診斷。而上述亞臨床損害的早期表現(xiàn)是VEC功能障礙，因此檢測內(nèi)皮功能障礙有助于低危EH人群的早期風(fēng)險(xiǎn)評估。目前臨床上主要通過測定機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮舒張活性來評價(jià)內(nèi)皮功能，由肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）是應(yīng)用最廣泛的VEC功能是否障礙的無創(chuàng)性檢測方法。

4 結(jié)論

內(nèi)皮功能障礙是EH及其并發(fā)癥的重要發(fā)病和病理生理機(jī)制，EH及靶器官損害可加重內(nèi)皮功能障礙，三者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)?；颊甙l(fā)生內(nèi)皮功能障礙，不僅為患者及其靶器官亞臨床型損害提供早期診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)測依據(jù)，也為治療EH提供了新的靶點(diǎn)。

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本文編輯：孫竹

R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1149-02

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院急診科病房;2100700 北京,陸軍總醫(yī)院心血管病研究所

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.40