苑杰　高靜　肖健

[摘要] 抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感障礙疾病，抗抑郁藥物的應(yīng)用能顯著改善抑郁癥狀，是目前臨床上治療抑郁癥的最主要方式。由于在抗抑郁藥物基礎(chǔ)上合理加用其他藥物能顯著提高抑郁癥的治愈率，因此聯(lián)合用藥是目前臨床醫(yī)生常用的治療方法。本文系統(tǒng)地闡述了抗抑郁藥物聯(lián)合用藥的現(xiàn)狀，為合理選用聯(lián)合用藥方案提供了新的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 抗抑郁藥物；聯(lián)合用藥；研究進(jìn)展；綜述

[中圖分類號(hào)] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（c）-0040-04

[Abstract] Depression is a common affective disorder disease， the application of antidepressants can improve the symptoms of depression significantly， which is the main way to treat depression in clinical practice currently. A reasonable addition of other drugs on the basis of antidepressants can significantly improve the cure rate of depression， so the combination of drugs is commonly used in the treatment of clinicians. This article systematically expounds the status of antidepressant drugs in combination， for the rational use of combined drug regimen provides new basis.

[Key words] Antidepressants； Combination drugs； Research progress； Review

抑郁癥是目前臨床上比較常見(jiàn)的情感障礙疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏、樂(lè)趣喪失三個(gè)核心癥狀，并可伴有焦慮、自罪自責(zé)等心理癥狀群及睡眠、食欲紊亂等軀體癥狀群[1]。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第二大疾病[2]。在抑郁癥越來(lái)越希望獲得臨床痊愈的情況下，更多患者需要接受兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合治療[3]，因此抗抑郁藥物的聯(lián)合用藥以提高痊愈率是臨床醫(yī)生普遍采用的治療方式[4]。當(dāng)前臨床上最常用的聯(lián)合給藥大致為抗抑郁藥物與抗抑郁藥物聯(lián)用、與抗精神病藥聯(lián)用、與非甾體類抗炎藥聯(lián)用等方式，本文主要以臨床中應(yīng)用最為廣泛的二聯(lián)用藥為例，對(duì)臨床中抗抑郁藥物的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 抗抑郁藥物之間的聯(lián)用

1.1 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs）聯(lián)合米氮平

米氮平相對(duì)于一般抗抑郁藥來(lái)說(shuō)相對(duì)獨(dú)特，因?yàn)樗鼘?duì)單胺攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白沒(méi)有直接作用。一般認(rèn)為，它的抗抑郁作用是通過(guò)對(duì)腎上腺素α-2自身受體和α-2異質(zhì)受體的拮抗，同時(shí)調(diào)節(jié)去甲腎上腺素（NE）能和（5-HT）能神經(jīng)傳遞，并且阻斷突觸后5-HT2和5-HT3受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。由此推斷米氮平和SSRIs的組合可能由于補(bǔ)充對(duì)癥效應(yīng)而減輕與5-HT再攝取抑制相關(guān)的特殊副作用產(chǎn)生一些協(xié)同或疊加效應(yīng)[5]。

Carpenter等[6]對(duì)一定療程內(nèi)服用抗抑郁藥但并沒(méi)有緩解的患者進(jìn)行了雙盲試驗(yàn)，所有患者都繼續(xù)單用無(wú)效的抗抑郁藥（主要是SSRIs），隨機(jī)接受活性米氮平或安慰劑，與安慰劑組相比，米氮平組抑郁癥狀減輕的更加顯著。2009年，Blier等[7]將61例單相抑郁患者隨機(jī)分組，接受米氮平、帕羅西汀或者兩種藥物聯(lián)合治療，6周后聯(lián)合用藥組的緩解率最高，認(rèn)為這兩種抗抑郁藥的聯(lián)用不僅良好耐受，且產(chǎn)生比單一療法更大的療效。國(guó)內(nèi)有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)與僅給予帕羅西汀相比，帕羅西汀加米氮平的治療效果更具優(yōu)勢(shì)[8]。

1.2 SSRIs聯(lián)合三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

SSRIs聯(lián)合TCAs組合的早期臨床經(jīng)驗(yàn)十分令人放心，與TCAs聯(lián)用MAOIs相比，這兩者的組合更安全和更容易[9]，雖然會(huì)產(chǎn)生藥物的相互作用，但是很容易通過(guò)藥物監(jiān)測(cè)和使用較低劑量的TCAs來(lái)抑制CYP450同工酶使問(wèn)題得以解決。此外，一些SSRIs，包括舍曲林和西酞普蘭，對(duì)CYP450同工酶如CYP 2D6的代謝活性幾乎沒(méi)有影響，因而可以與TCAs聯(lián)合使用，具有很小的相互作用風(fēng)險(xiǎn)。

葉秀紅等[10]經(jīng)過(guò)6周觀察，發(fā)現(xiàn)氟西汀聯(lián)用氯米帕明相對(duì)于單用氟西汀，療效更佳。譚明剛[11]也進(jìn)行了相關(guān)方面的研究，通過(guò)單用氟西汀與氟西汀聯(lián)用阿米替林兩組比較發(fā)現(xiàn)，氟西汀聯(lián)用小劑量阿米替林的治療方式較單一療法在改善抑郁癥狀方面有更大的優(yōu)勢(shì)。

1.3 SSRIs聯(lián)合安非他酮

安非他酮是一種NE/DA再攝取抑制劑（NDRI），20世紀(jì)90年代末安非他酮開(kāi)始取代TCAs與SSRIs聯(lián)用，是因?yàn)樗哂懈玫陌踩砸约案偷男怨δ芨弊饔肹5]。徐丹[12]將48例老年抑郁患者平均分為單用西酞普蘭組和西酞普蘭聯(lián)合安非他酮組進(jìn)行治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組的抑郁癥狀改善更明顯。但是，Bobo等[13]得出的結(jié)果卻與徐丹[12]不一致，他們認(rèn)為西酞普蘭聯(lián)合安非他酮或者西酞普蘭單一治療，其緩解率沒(méi)有顯著差異。Stewart等[14]將嚴(yán)重抑郁癥患者隨機(jī)分配，分為給予安非他酮、予西酞普蘭、西酞普蘭聯(lián)合安非他酮，結(jié)果未顯示聯(lián)合用藥的緩解率優(yōu)于任何一種單一療法。

1.4 文拉法辛聯(lián)合氯米帕明

2016年P(guān)inel-Ríos等[15]報(bào)道了1例54歲就診男性有文拉法辛加氯米帕明用藥史，加用氯米帕明后即出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)不安、異常言語(yǔ)、紊亂行為、肌陣攣等癥狀，排除其他原因，認(rèn)為是由兩種藥物相互作用引起的5-HT綜合征。因?yàn)槲睦ㄐ梁吐让着撩鞫季哂幸种?-HT和NE再攝取的作用，而且他們的代謝產(chǎn)物也具有同樣作用，因此二者聯(lián)用會(huì)過(guò)度刺激突觸后5-HT的5-HT1A和5-HT2A受體，使5-HT水平增高，引起5-HT綜合征。Koga等[16]發(fā)現(xiàn)，常規(guī)應(yīng)用氯米帕明和文拉法辛的重度抑郁患者，在文拉法辛減量后出現(xiàn)了妄想等精神病性癥狀，停用文拉法辛后這些癥狀更加嚴(yán)重，推測(cè)為戒斷綜合征，是由文拉法辛的減停引起的。endprint

1.5 文拉法辛聯(lián)合米氮平

文拉法辛和米氮平組合在臨床實(shí)踐中越來(lái)越多地用于難治性抑郁癥治療，有研究人員推斷這種抗抑郁藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用，強(qiáng)于單一用藥效果[17]。Blier等[18]選取一定數(shù)量嚴(yán)重抑郁障礙的患者隨機(jī)接受氟西汀單一給藥、氟西汀聯(lián)用米氮平、文拉法辛聯(lián)用米氮平、安非他酮聯(lián)用米氮平等方式治療，發(fā)現(xiàn)文拉法辛聯(lián)合米氮平的緩解率明顯高于其他三組。而B(niǎo)obo等[13]卻認(rèn)為文拉法辛和米氮平聯(lián)合治療相對(duì)于單一給藥并不具有顯著的緩解率。較之前觀點(diǎn)更為相反的是，Decoutere等[19]發(fā)現(xiàn)在治療重度抑郁時(shí)，文拉法辛和米氮平聯(lián)用能引起5-HT綜合征。

1.6 文拉法辛聯(lián)合安非他酮

文拉法辛可以阻斷5-HT、NE的再攝取，安非他酮能夠抑制NE、DA的再攝取，兩種藥物聯(lián)用理論上可以增強(qiáng)DA、5-HT系統(tǒng)的功能，而且能雙重激活NE系統(tǒng)，這樣的協(xié)同作用可能對(duì)非典型抑郁的治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[20]。Hudson等[21]分別單用文拉法辛、單用安非他酮以及兩者同時(shí)給藥，與健康動(dòng)物相比，文拉法辛聯(lián)合安非他酮的組合導(dǎo)致NE升高最多，說(shuō)明二者聯(lián)用的抗抑郁功效在三組中最強(qiáng)。2015年，韓繼陽(yáng)等[22]對(duì)95例非典型抑郁患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與單用文拉法辛相比，文拉法辛聯(lián)合安非他酮的療效更優(yōu)。

2 抗抑郁藥物聯(lián)合抗精神病藥

喹硫平已經(jīng)在雙相抑郁癥的治療中被評(píng)估，并且又被批準(zhǔn)作為單相抑郁癥的附加療法。在此基礎(chǔ)上，Quante等[23]將入選患者隨機(jī)分為接受西酞普蘭加安慰劑組和西酞普蘭加喹硫平組，結(jié)果顯示，西酞普蘭加喹硫平組在緩解率上有更大的優(yōu)勢(shì)，兩者聯(lián)合可能導(dǎo)致5-HT/NE再攝取抑制增強(qiáng)。喹硫平是5HT-2a受體的拮抗藥，這可能與它的抗抑郁作用有關(guān)，另外它的主要活性代謝物具有高親和力，并且是去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）的有效抑制。但是Karki等[24]報(bào)道了2例利培酮和SSRIs相關(guān)的5-HT綜合征，第1例患者用藥史顯示其每天服用利培酮和帕羅西汀，患者入院第5天死亡，當(dāng)時(shí)正在用利培酮進(jìn)行治療；第2例患者則正在接受帕羅西汀和利培酮的抗抑郁治療。通過(guò)對(duì)上述2例患者的客觀因果關(guān)系評(píng)估顯示，聯(lián)用藥物的不良事件在第1例患者中是可能的，在第2例患者中是確定的。帕羅西汀是5-HT再攝取最有效的抑制劑，最有可能引起5-HT綜合征。因?yàn)槔嗤团亮_西汀被相同的酶體系代謝，對(duì)于相同的酶系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)損傷帕羅西汀代謝，因此增加了帕羅西汀濃度，帕羅西汀代謝減損使更多的5-HT可用于受體位點(diǎn)，因此會(huì)引起5-HT綜合征。

3 抗抑郁藥物聯(lián)合非甾體類抗炎藥

大量研究表明，抑郁癥與免疫炎癥有關(guān)，而阿司匹林可能是有效的用于治療耐藥性抑郁癥的增強(qiáng)劑，并且其可能部分通過(guò)抑制COX-2的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)大腦中的PGE2。在此基礎(chǔ)，Wang等[25]發(fā)現(xiàn)單用氟西汀時(shí)部分抑郁大鼠對(duì)氟西汀有抗性后，加入阿司匹林使得大鼠的抑郁行為顯著改善，說(shuō)明在治療抑郁癥時(shí)，阿司匹林可以和抗抑郁藥聯(lián)用，可作為有效的輔助劑。Muller等[26]入組40例抑郁患者，平均分為單一接受瑞波西汀組和瑞波西汀加塞來(lái)昔布組，第5周后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組抑郁癥改善更為明顯，且沒(méi)有患者發(fā)生因?yàn)槿麃?lái)昔布的給藥而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。但是，Ghanizadeh等[27]的研究卻與上述觀點(diǎn)截然相反，他們選取10例重性抑郁障礙患者同時(shí)給予阿司匹林和西酞普蘭，早期即有8例患者出現(xiàn)焦慮和耳痛，更為嚴(yán)重的是有2例患者出現(xiàn)自殺行為，表明這兩種組合或許是不安全的，存在嚴(yán)重的副作用。分析們認(rèn)為可能由于阿司匹林對(duì)抑郁癥中的促炎和抗炎細(xì)胞因子平衡產(chǎn)生負(fù)面影響，由此拮抗西酞普蘭的抗抑郁作用。

4 抗抑郁藥物聯(lián)合他汀類藥物

有研究認(rèn)為，他汀類藥物可以輔助抗抑郁藥物，例如SSRIs增加其抗抑郁的療效，可能機(jī)制為他汀藥物對(duì)吲哚胺2，3-雙加氧酶、N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷以及對(duì)多巴胺功能的影響，他們的相互作用介導(dǎo)其抗抑郁作用[28]。也有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物的抗抑郁作用可能通過(guò)其抗炎和抗氧化性質(zhì)，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)N-甲基-D-天冬氨酸調(diào)節(jié)炎癥系統(tǒng)[29]。

丹麥奧胡斯大學(xué)的研究者K？觟hler等[30]對(duì)1997～2012年丹麥所有服用SSRIs的患者進(jìn)行隨訪，與單用SSRIs組相比，SSRIs加他汀組可分別使精神病院就診及因抑郁癥到精神病院就診的風(fēng)險(xiǎn)降低25%和36%，且不增加總死亡率及自殺風(fēng)險(xiǎn)。Salagre等[31]通過(guò)文獻(xiàn)檢索獲得了相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與抗抑郁藥加安慰劑組對(duì)比，抗抑郁藥聯(lián)合他汀類藥物大大改善了抑郁癥狀。另外其他研究人員也發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以作為抗抑郁藥物安全有效地輔助治療[32-34]。

Andrade[35]認(rèn)為，一些SSRIs對(duì)CYP酶有抑制作用，從而會(huì)影響他汀類藥物的代謝，引起他汀類副作用，特別是肌?。M紋肌溶解）或者肝腎等臟器的損傷。但是他也發(fā)現(xiàn)某些藥不影響他汀類的代謝，比如西酞普蘭、帕羅西汀，同時(shí)，有些他汀類藥物的代謝并不受SSRIs藥物的影響，比如匹伐他汀、普伐他汀，即使有風(fēng)險(xiǎn)，也可以通過(guò)降低他汀類藥物的劑量避免。但是，Herbet等[36]發(fā)現(xiàn)與只接受瑞舒伐他汀或只接受抗抑郁藥的大鼠相比，使用瑞舒伐他汀和抗抑郁藥阿米替林及氟西汀聯(lián)合治療抑郁癥的大鼠肝臟和腎臟受損嚴(yán)重，并推測(cè)可能是聯(lián)合用藥引起的，因此他們認(rèn)為需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5 小結(jié)

大多數(shù)研究表明，排除那些具有相互作用并且?guī)?lái)不良后果的用藥組合，抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用改善患者抑郁癥狀相對(duì)于單一療法可能帶來(lái)更大的收益，不同的藥物聯(lián)用其抗抑郁作用可能會(huì)累加或者互補(bǔ)，因此，現(xiàn)有的證據(jù)可以解釋有必要使用兩種藥物聯(lián)用，使其功效最大化[5]。但是可能由于個(gè)別試驗(yàn)沒(méi)有排除性別、職業(yè)等差異或者樣本量較小，因此進(jìn)行更規(guī)范、更大樣本量的試驗(yàn)是十分有必要的。

[參考文獻(xiàn)]endprint

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（收稿日期：2017-06-20 本文編輯：程 銘）endprint