●JALIL-UR-REHMAN,鄧蘭,陳亮,BHATTI SADAF,AHMAD MEESAQ, GHULAM QADIR,唐世剛?

103例不明原因發(fā)熱回顧性分析

●JALIL-UR-REHMAN,鄧蘭,陳亮,BHATTI SADAF,AHMAD MEESAQ, GHULAM QADIR,唐世剛?

目的：關(guān)于不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin, FUO）的病因及確診方式分析，為FUO的治療提供依據(jù)。方法：回顧性分析2015年5月-2016年11月因“發(fā)熱查因”在本院感染科住院并符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的103例患者的臨床資料，分析其主要病因及診斷方法。結(jié)果：103例FUO患者住院期間經(jīng)過血細(xì)菌學(xué)、影像學(xué)、組織病理活檢等檢查后明確診斷的有93例，確診率90.3%。感染性疾病55例（53.4%），自身免疫性疾病19例（18.5%），腫瘤性疾病13例（12.6%），其他類疾病 6例（5.8%），診斷不明疾病10例（9.7%）。結(jié)論：感染性疾病是FUO的最主要病因，在非感染性疾病中，自身免疫性疾病及腫瘤性疾病為主要病因；大多數(shù)的不明原因發(fā)熱通過詳細(xì)、全面的病史采集、體查并結(jié)合相關(guān)的輔助檢查和（或）特殊檢查及診斷性治療可以明確診斷。

發(fā)熱查因；病因；回顧性研究

不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin, FUO）是內(nèi)科臨床的疑難病癥，因其病因復(fù)雜、缺乏特征性的臨床表現(xiàn)和體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，短期內(nèi)難以診斷。國內(nèi)1998年全國發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)上將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)2-3周以上，體溫≥38.5℃，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者[1]。本文回顧性分析2015年5月-2016年11月我院感染科收治的因“發(fā)熱查因”入院且符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的103名患者，對(duì)其臨床特征及確診方式分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年5月-2016年11月我院感染科因“發(fā)熱查因”收治并符合FUO診斷的103名患者，其中男62例（60%），女41例（40%），年齡14-84歲，平均年齡42.6±8.35歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)熱持續(xù)3周或以上，體溫≥38.5 ℃，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查1周后仍不能明確診斷者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)數(shù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較使用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因分布

103例FUO患者中，感染性疾病55例，占FUO 53.4%，自身免疫性疾病19例，占FUO 18.5%，腫瘤性疾病13例，占FUO 12.6%，其他類疾病6例，占FUO 5.8%，診斷不明疾病10例，占FUO 9.7%。在所占比例最大的感染性疾病中，細(xì)菌性感染為首要感染因素（37例，占67.3%），均送檢標(biāo)本行病原菌檢測(cè)，共培養(yǎng)、分離出細(xì)菌18株，病原菌檢查陽性率48.6%，其中革蘭陰性菌11株（61.1%），革蘭陽性菌7株（38.9%），其病原菌分布為：大腸埃希菌6株、肺炎克雷伯菌1株、反硝化無色桿菌1株、傷寒沙門菌1株、布魯氏菌2株、金黃色葡萄球菌3株、屎腸球菌1株、糞腸球菌1株、放線桿菌屬1株、藤黃微球菌1株（見表1、2）。

表1 感染性疾病的病因分布及診斷方法

表2 非感染性疾病的病因分布及診斷方法

2.2 確診率及確診方法

經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體查、相關(guān)檢查及診斷性治療，103例FUO患者最終確診93例，確診率90.3%。93例確診患者中，根據(jù)診斷方法分類最終分別通過血清學(xué)和（或）細(xì)菌學(xué)檢查31例（33.4%）、體液或骨髓檢查10例（10.7%）、影像學(xué)檢查13例（13.9%）、組織活檢12例（12.9%）、手術(shù)（腹腔鏡）探查2例（2.2%）、臨床過程和（或）治療反應(yīng)25例（26.9%）得到確診。24例經(jīng)侵入性檢查確診，占25.8%，包括腹膜后膿腫穿刺1例，胸腔穿刺2例，腰椎穿刺3例，骨髓穿刺5例，淋巴結(jié)活檢6例，皮膚活檢1例，肌肉活檢1例，下唇腺活檢2例，腸鏡（腸粘膜活檢）1例，手術(shù)（腹腔鏡）探查2例（見表3）。

表3 93例確診患者的確診方法構(gòu)成比（%）

3 討論

本論文顯示，在103例FUO患者中，感染性疾病所占比例最多，占53.4%，其他依次為自身免疫性疾?。?8.5%），腫瘤性疾病（12.6%），診斷不明疾?。?.7%），其他類疾病（5.8%）。感染性疾病仍是FUO的主要病因[3]，自身免疫性疾病和腫瘤性疾病在FUO病因中占重要地位，這與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道情況相一致[4,5]。在FUO病因診斷方式上，本組病例大部分是通過血清學(xué)、細(xì)菌學(xué)、影像學(xué)及臨床診斷（臨床過程和/或治療反應(yīng)）等常見方法得以確診，少部分（25.8%）需有創(chuàng)的侵入性檢查如穿刺體液或骨髓、組織活檢、腹腔鏡探查等明確診斷，較其他文獻(xiàn)報(bào)道的侵入性檢查所占比例少[2,6]。

幾乎所有文獻(xiàn)報(bào)道，感染性疾病是FUO病例中最常見、最重要的病因[2-6,10]。本組病例中，55例（53.4%）FUO患者確診為感染性疾病，其中細(xì)菌性感染最多，占67.3%，革蘭陰性菌檢出率較革蘭陽性菌高[8]。細(xì)菌性感染最常見的主要有敗血癥、肺部感染和結(jié)核?；撔约?xì)菌感染常見的是敗血癥，葡萄球菌和腸桿菌為主要致病菌，其中以大腸埃希菌最常見，金黃色葡萄球菌次之，主要依賴病原學(xué)檢查確診，血（骨髓）培養(yǎng)陽性率高[9]。局灶性感染以肺部感染、膽道感染、腹腔（臟器）膿腫、尿路感染為主，大多數(shù)患者在入院前已接受抗生素治療，病原學(xué)檢出率低，也有合并致機(jī)體免疫功能低下的基礎(chǔ)疾病如糖尿病、粒細(xì)胞缺乏等，造成臨床表現(xiàn)不清，診斷不明，此類情況需多次送檢病原學(xué)培養(yǎng)，其診斷主要依賴影像學(xué)、穿刺引流和經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，其中經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療尤為重要，故須根據(jù)經(jīng)驗(yàn)深入分析，忌無理由頻繁更換抗生素，造成感染反復(fù)等情況。

與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[5,10]不同，本組病例顯示FUO的感染性疾病中結(jié)核所占比例稍低于其他類型感染，考慮可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展結(jié)核傳播率下降、結(jié)核診斷治療水平提高及專科醫(yī)院轉(zhuǎn)診分流等因素有關(guān)。在本組最終診斷結(jié)核的發(fā)熱病例中，肺外結(jié)核所占數(shù)過半，肺外結(jié)核主要包括結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎、腸結(jié)核、脊柱結(jié)核等，因其發(fā)病隱匿，生化檢查支持點(diǎn)少，結(jié)核菌培養(yǎng)、涂片陽性率低，影像學(xué)檢查缺少典型病灶而難以發(fā)現(xiàn)，常需通過穿刺、腸鏡、手術(shù)探查等侵入性檢查取病理活檢發(fā)現(xiàn)典型干酪樣病變，以及診斷性抗結(jié)核治療方可確診。肺外結(jié)核是FUO診斷的難點(diǎn)、重點(diǎn)，在FUO病因診斷時(shí)需注意鑒別。

本組病例中，自身免疫性疾病19例，占18.5%，居FUO的第2位，與國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道一致[2-6,9]，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡和成人Still病最為多見（占52.6%）。此類疾病有其一般的特點(diǎn)，一般以年輕女性多見（本組女性占84.2%，平均年齡34.1歲），發(fā)熱為其活動(dòng)期的一種表現(xiàn)，相對(duì)感染性疾病病程長，毒血癥狀輕，常侵犯多個(gè)器官，可有皮疹、關(guān)節(jié)癥狀、漿膜腔積液、肝脾淋巴結(jié)腫大，并可累及肺、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等。血沉水平大多升高，自身抗體可檢測(cè)到陽性指標(biāo)，如抗環(huán)瓜氨酸（CCP）抗體是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特異性自身抗體；抗Sm抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的特異性自身抗體；HLA-B27陽性多提示血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA）；抗SSA抗體/抗SSB抗體陽性要考慮干燥綜合征（SS）；抗合成酶（Jo-1）抗體陽性則多考慮多肌炎（PM）/皮肌炎（DM）。部分可通過病理活檢最終明確診斷，本組病例中行下唇腺活檢診斷干燥綜合征2例，行肌肉活檢確診多發(fā)性肌炎和皮肌炎各1例。此類疾病糖皮質(zhì)激素治療效果明顯，抗生素?zé)o效。成人Still病病因及發(fā)病機(jī)制不明，無特異性臨床表現(xiàn)，缺乏確診方法，其診斷多為排除性診斷，需排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他風(fēng)濕免疫疾病等，如有長期不規(guī)則發(fā)熱的患者且診斷不明, 診斷可參照日本Yamaguchi 標(biāo)準(zhǔn), 大部分不典型患者靠排除診斷來確診[7]。血清鐵蛋白在成人Still病中明顯升高，有研究表明其可作為成人Still病診斷和判斷病情活動(dòng)度的特異性指標(biāo)[10]。

腫瘤性疾病居FUO病因的第3位（12.6%）。本組13例腫瘤性疾病中有近半病例為淋巴瘤患者（46.2%）。淋巴瘤可侵犯全身各組織器官，臨床癥狀多樣，但缺乏特異性，長時(shí)間的間歇性發(fā)熱、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大、漿膜腔積液、反復(fù)腹痛等難以用感染、風(fēng)濕性疾病解釋，抗感染、抗風(fēng)濕治療無效或緩解后復(fù)發(fā)的疾病，均應(yīng)考慮淋巴瘤可能[12]，往往建議多次淋巴結(jié)組織活檢以明確診斷。骨髓穿刺活檢是確診血液系統(tǒng)腫瘤的最確切方法，也為判定腫瘤惡性程度提供依據(jù)，且在排除血液病的意義大于確診意義，對(duì)于某些特殊感染的診斷也有幫助，如有必要可反復(fù)進(jìn)行穿刺[8]。需特別注意的是，某些結(jié)締組織疾病（如成人Still病等）與惡性淋巴瘤在診斷時(shí)鑒別困難，二者在發(fā)病早期均可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大等，本組病例中有1例患者在外院考慮結(jié)締組織疾病曾使用激素治療，因癥狀反復(fù)來我院就診，多次行骨髓活檢、淋巴結(jié)活檢等檢查未能確診，之后行PET/CT檢查考慮淋巴瘤可能，在停用激素1周后再多次行淋巴結(jié)活檢最終確診淋巴瘤。激素可使淋巴瘤的發(fā)熱暫時(shí)退熱、淋巴瘤結(jié)節(jié)暫時(shí)縮小，以后再取活檢因淋巴瘤組織結(jié)構(gòu)不典型或組織細(xì)胞壞死而無法作出明確診斷，給以后的診斷和治療帶來困難，故在病因診斷前應(yīng)盡量避免使用激素對(duì)癥治療。另外，18F-FDG PET/CT作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)最先進(jìn)的影像學(xué)檢查手段，對(duì)腫瘤診斷、分期、再分期、追蹤療效、指導(dǎo)組織活檢和制定放療計(jì)劃等多方面具有非常顯著的優(yōu)勢(shì)[13]。

本組病例中其他原因?qū)е碌腇UO，包括藥物超敏反應(yīng)綜合征、傳染性單核細(xì)胞增多癥、亞急性甲狀腺炎、急性頜下腺炎，其中以藥物超敏反應(yīng)綜合征和傳染性單核細(xì)胞增多癥多見，通過病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)等一般能夠得以確診。

綜上所述，在本組FUO病例中，感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病是主要病因。因感染性疾病是最常見的FUO病因，故在診斷時(shí)需重視病原學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)檢查，綜合臨床資料全面分析后再對(duì)因治療或經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。某些自身免疫性疾病和腫瘤性疾病可能有相似的臨床表現(xiàn)，在病因診斷前應(yīng)盡量避免使用退熱劑、激素，以免混淆診斷，延誤治療。

（作者單位：湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院 感染科）

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Retrospective Analysis Of 103 Cases Of Fever Of Unknown Origin

JALIL-UR-REHMAN, Deng Lan,Chen Liang, BHATTI SADAF,AHMAD MEESAQ, GHULAM QADIR, Tang Shigang?
(Department of Infectious，Hunan Provincial People’s Hospitol/the First Affiliated Hospital, Hunan Normal University, Changsha, Hunan 410006, China)

∶ Objective∶ to analyze the etiology and diagnosis of unexplained fever (fever of unknown origin, FUO), and provide the basis for the treatment of FUO.Methods∶ retrospective analysis of the clinical data of 103 cases of May 2015 -2016 year in November according to FUO criteria in the hospital infection in hospital because of fever and acute patients, analyze the main etiology and diagnostic methods.Results∶ 103 cases of FUO patients during hospitalization after blood bacteriology,imaging and pathological biopsy after diagnosis in 93 cases, the diagnosis rate of 90.3%.55 cases of infectious diseases (53.4%), autoimmune disease in 19 cases (18.5%),tumor disease in 13 cases (12.6%), other diseases in 6 cases (5.8%), the diagnosis of unknown disease in 10 cases (2).Conclusion∶ infection is the main cause of FUO, in non infectious diseases, autoimmune diseases and tumor diseases as the main cause of fever of unknown origin; most of the detailed history, physical examination and inspection of the auxiliary and (or) special examination and diagnostic treatment definite diagnosis.

∶ Fever of unknown origin;Causes; Retrospective investigation